阿立哌唑的製備新方法

2023-05-26 19:40:41

專利名稱：阿立哌唑的製備新方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(阿立哌唑)的化學合成新方法。
背景技術：
阿立哌唑是一種用於治療恐慌、強迫症、睡眠障礙、性功能障礙、抑鬱、焦慮或躁狂等精神分裂症的精神病藥物(US 4 734 416和US5 006 528)，目前已在多個國家批准上市。阿立哌唑是喹諾酮衍生物，它的化學結構如下 參照EP267141A2，US4234585及相關專利CN1028104C現有的合成路線如下製備路線1
製備路線2 製備路線3 製備路線4 7-[4-[N，N-二(2-滷代乙基)氨基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮中的基團Y為滷素Cl或Br。
製備路線5
N，N-二(2-滷代乙基)-2，3-二氯苯胺中的基團Y為滷素Cl或Br。
上述所有合成方法，均以1，4-二溴丁烷為取代試劑，但由於該試劑反應活性不夠強，因此上述反應需要回流，反應時間較長，收率為25～30％。

發明內容
本發明提供一種新的製備阿立哌唑的方法，將取代試劑由1，4-二溴丁烷改為1，4-二溴-2-丁烯，因為1，4-二溴-2-丁烯的兩個溴原子均為烯丙基型溴，比1，4-二溴丁烷中的兩個溴原子反應活性高，因此由其參與的取代反應比1，4-二溴丁烷參與的取代反應容易進行，收率也高。
本發明用1，4-二溴-2-丁烯作為取代試劑製備阿立哌唑的合成路線與背景技術中所列路線基本相似。
製備路線1 具體步驟是第一步反應用式(2)的喹諾酮化合物和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯以1∶2的比例在鹼作用下，反應3小時得式(4)的喹諾酮化合物。所用的鹼為無機鹼或有機鹼，無機鹼選自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH等，有機鹼選自三乙胺、吡啶等。所用溶劑為水或有機溶劑，有機溶劑選自丙酮、乙腈、甲苯等。溫度為-20℃～120℃。第二步反應式(4)化合物與式(5)的哌嗪化合物或者其鹽以1∶1比例投料，在60℃油浴下反應2小時得式(6)化合物，其中式(5)為2，3-二氯苯基哌嗪的游離鹼或其鹽酸鹽或硝酸鹽或硫酸鹽，X表示鹽酸或硝酸或硫酸，反應時可用KI或NaI促進反應，反應溶劑為水或有機溶劑，有機溶劑選自丙酮、乙腈、甲苯等。第三步反應式(6)化合物在氫化裝置中經催化劑作用還原得式(1)化合物，所用的催化劑為PtO2或Pd-C或Ni，反應溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、水中的一種或幾種的混合溶劑，氫化壓力為3～10公斤/cm2。
製備路線2 具體步驟是第一步反應用式(5)的哌嗪化合物或者其鹽和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯在60℃油浴下攪拌反應2小時得式(7)化合物；第二部反應式(7)化合物與式(2)的喹諾酮化合物在鹼作用下，反應3小時得式(6)化合物；第三步反應式(6)化合物在氫化裝置中經催化劑作用還原得式(1)化合物，所用的催化劑為PtO2或Pd-C或Ni，其中相關反應條件以及X、鹼、催化劑、溶劑同製備路線1。
製備路線3 其中用式(8)化合物2，3-二氯溴苯與式(9)化合物7-[4-(1-哌嗪)-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮反應時，使用溶劑選自甲苯、吡啶、DMF、DMSO等較好，使用的催化劑和其他溶劑與製備路線1基本相似。
製備路線4
其中式(11)化合物中的基團Y為Cl或Br，所涉及的鹼、催化劑、溶劑同上。
製備路線5 其中式(12)化合物中的基團Y為Cl或Br，所涉及的鹼、催化劑、溶劑同上。
具體實施例方式
現結合實施例對本發明作詳細描述。
實施例1用製備路線1合成阿立哌唑，1、式(4)化合物7-(4-溴代丁烯氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮的製備把式(2)化合物7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹諾酮10g和式(3)化合物1，4-二溴-2-丁烯30g加到含有9g K2CO3的100ml水溶液中，攪拌反應3小時，薄層色譜檢視，反應基本完成，用二氯甲烷萃取，無水Na2SO4乾燥，過濾，蒸去溶劑，乙醇重結晶，得式(4)化合物7-(4-溴代丁烯氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮17g。收率91％，mp96～98℃。
2、式(6)化合物7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮的製備將式(4)化合物17g和式(5)化合物4-(2，3-二氯苯基)哌嗪14g加入200ml丙酮中，加入8.4g K2CO3和少許KI用油浴加熱，機械攪拌，反應2小時，過濾，濾液旋轉蒸發儀回收丙酮，用無水乙醇重結晶，得式(6)化合物7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮24g，收率92％，mp158～161℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ2.34～2.39(m，2H)，2.65～2.69(m，2H)，1.92(s，4H)，3.13(s，4H)，3.38(s，2H)，4.36～4.37(d，J＝3.6Hz，2H)，5.89～5.91(d，J＝6.0Hz，2H)，6.29～6.30(m，2H)，6.81～6.83(m，2H)，7.00～7.23(m，2H)，9.16(s，1H).
3、式(1)化合物7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮的製備取式(6)化合物24g溶於200ml乙醇和10ml乙酸的混合溶液，置氫化裝置中，加入PtO21g，抽去空氣並通氫氣，反覆抽氣並通氫氣共三次，加熱至60℃，振搖反應4小時。放冷、濾除不溶物(PtO2回收再用)，活性炭脫色，放冷後析出白色固體，母液濃縮又析出部分白色固體，合併，乙醇重結晶得式(1)化合物的白色晶體22.9g，收率95％，mp139～140℃。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.56～162(m，2H)，1.69～1.76(m，2H)，2.34～2.41(m，4H)，2.50～2.53(m，4H)，2.78(m，，2H)，2.97(t，J＝4.6，4H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.48(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11～7.17(m，1H)，7.28～7.32(m，2H)，9.89(s，1H)。
製備路線2至5與製備路線1基本類同，不另舉例。
本發明製備阿立哌唑的方法採用1，4-二溴-2-丁烯作為取代試劑，使反應條件溫和，反應時間縮短，且提高了得率，因而降低了成本。
權利要求
1.阿立哌唑的合成方法，包括原料與取代試劑反應，原料選自喹諾酮類化合物與2，3-二氯苯基哌嗪或其鹽，或2，3-二氯溴苯與哌嗪、喹諾酮類化合物，或2，3-二氯苯胺與2，2′-二滷代乙基胺氫溴酸鹽、喹諾酮類化合物，或N，N-二(2-滷代乙基)-2，3-二氯苯胺與氨、喹諾酮類化合物，其特徵在於所用取代試劑為1，4-二溴-2-丁烯，其製備路線分別如下製備路線1 具體步驟是第一步反應用式(2)的喹諾酮化合物和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯在鹼作用下反應，得式(4)的喹諾酮化合物，所用的鹼為無機鹼或有機鹼，無機鹼選自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH，有機鹼選自三乙胺、吡啶，所用溶劑為水或有機溶劑，有機溶劑選自丙酮、乙腈、甲苯，溫度為-20℃～120℃；第二步反應式(4)化合物與式(5)的哌嗪化合物或者其鹽在60℃油浴下反應得式(6)化合物，其中式(5)為2，3-二氯苯基哌嗪的游離鹼或其鹽酸鹽或硝酸鹽或硫酸鹽，X表示鹽酸或硝酸或硫酸，用KI或NaI促進反應，反應溶劑為水或有機溶劑，有機溶劑選自丙酮、乙腈、甲苯；第三步反應式(6)化合物在氫化裝置中經催化劑作用還原得式(1)化合物，所用的催化劑為PtO2或Pd-C或Ni，反應溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、水中的一種或幾種的混合溶劑，氫化壓力為3～10公斤/cm2；製備路線2 具體步驟是第一步反應用式(5)的哌嗪化合物或者其鹽和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯在60℃油浴下攪拌反應得式(7)化合物；第二步反應式(7)化合物與式(2)的喹諾酮化合物在鹼作用下，反應得式(6)化合物；第三步反應式(6)化合物在氫化裝置中經催化劑作用還原得式(1)化合物，所用的催化劑為PtO2或Pd-C或Ni，其中相關反應條件以及X、鹼、催化劑、溶劑同製備路線1；製備路線3 其中式(8)化合物2，3-二氯溴苯與式(9)化合物7-[4-(1-哌嗪)-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮反應時，使用溶劑選自甲苯、吡啶、DMF、DMSO，使用的鹼、催化劑和其他溶劑與製備路線1相同；製備路線4 其中式(11)化合物中的基團Y為Cl或Br，所涉及的鹼、催化劑、溶劑同上；製備路線5 其中式(12)化合物中的基團Y為Cl或Br，所涉及的鹼、催化劑、溶劑同上。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]丁氧基]－3，4－二氫－2(1H)－喹諾酮(Aripiprazole，阿立哌唑)的製備新方法。本發明將現有製備方法中的取代試劑1，4－二溴丁烷改為1，4－二溴－2－丁烯，其在與原料喹諾酮類化合物和2，3－二氯苯基哌嗪或其鹽，或2，3－二氯溴苯和哌嗪、喹諾酮類化合物，或2，3－二氯苯胺和2′，2－二滷代乙基胺氫溴酸鹽、喹諾酮類化合物，或N，N－二(2－滷代乙基)－2，3－二氯苯胺和氨、喹諾酮類化合物製備阿立哌唑時，由於1，4－二溴－2－丁烯反應活性比1，4－二溴丁烷好，因此反應條件更溫和，反應時間縮短，且提高了阿立哌唑收率。
文檔編號A61P25/20GK1562973SQ200410017548
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月8日 優先權日2004年4月8日
發明者吳秋業, 瞿發林, 葉光明, 廖洪利, 徐建明 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學