一種含酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物的製作方法

2023-05-26 19:38:51

專利名稱：一種含酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷的藥物組合物，屬於藥物技術領域。具體而言，該發明涉及一種能將酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋製劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，能平穩緩慢釋放藥物，並能增加藥物的敏感性背景技術：
化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。參見(中國專利申請號200510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X；美國專利US5651986，RE37410)。
然而，現有的上述及其它藥物製劑所用的緩釋輔料在釋藥時或多或少地造成藥物的突釋或不均衡釋放。有的釋放藥物過慢，不足以在局部獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；有的釋放過快，常造成突釋，容易像常規注射一樣引起全身毒性反應。
對於具有抗癌活性的成分而言，並非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內於一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)1069-1072；WenbinDang等，Journal of Controlled Release(1996)，4283-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39383-389；Lawrence K.Fung等，CancerResearch(1998)，58672-684)。
除此之外，抗癌藥物單獨應用已受到耐藥性的限制。
因此，研究開發能將不同藥物在特定的時間以穩定或恆定的量和速率釋放便成為目前亟待解決的問題。

發明內容本發明針對現有技術的不足，解決了現有緩釋製劑的突釋和過快釋放的不足，能夠緩慢釋藥50-100天以上。以上發現構成本發明的主要特徵。
本發明提供一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷的緩釋注射劑或緩釋植入劑。能將酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋製劑，能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，並能增加藥物的敏感性。
經過大量實驗發現，不同藥物與不同的輔料所作成的緩釋劑釋藥特性不同。特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，並非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
另外，紫杉烷抗癌藥物的單獨應用(中國專利申請號200410075841.5)常因耐受性的產生受到限制。當與酪氨酸激酶抑制劑聯合時效果明顯增強。
本發明酪氨酸激酶抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷；緩釋輔料粘度範圍IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4為優選，以0.1～1.4為最優選。本發明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一種或其組合。
上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)為優選。
本發明所用的緩釋輔料還選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物，或與上述磷酸酯的組合。
本發明所用的緩釋輔料還選自聚苯丙生與聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合。
本發明所用的緩釋輔料還選自有機矽或其與上述輔料的組合，有機矽可作為微球的球心或作為微球的載體。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
抗癌有效成分中的酪氨酸激酶抑制劑選自下列之一或組合帕尼單抗(Vectibix，Panitumumab)、阿瓦斯汀(Avastin，Bevacimab，貝伐單抗)、愛必妥(Erbitux，Cetuximab，西妥昔單抗)、赫賽汀(Herceptin，Trastuzumab，曲妥珠單抗)、坎帕斯(Campath，Alemtuzumab，阿侖單抗)、美羅華(Rituxan，Rituximab，利妥昔單抗)、澤娃靈(Zevalin，Ibritumomab)、百可沙(Bexxar，Tositumomab)、易瑞沙(Gefitinib，吉非替尼)、特羅凱(Erlotinib，Tarceva，厄羅替尼，埃羅替尼)、舒尼替尼(sunitinib，sutent)、格列衛(Ematinib，伊馬替尼)、達沙替尼(sprycel，dasatinib)、麥羅塔(Mylotarg，Gemtuzumab ozogamicin)、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素、TNP-470。
以上酪氨酸激酶抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
酪氨酸激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
紫杉烷選自下列之一紫杉烷(Taxanes)類抗癌藥物主要選自紫杉醇、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)、2』-羥基紫杉醇(paclitaxel-2』-hydroxy)、10-去乙醯紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3』-(2-甲基丙基)紫杉醇。
上述紫杉烷在組合物中的重量百分比可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
紫杉烷將使腫瘤細胞停止在細胞周期的不同環節。紫杉烷在組合物中所佔的重量百分比也因具體情況而定，可為0.01％-80％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。
紫杉烷在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
藥物在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優選。
酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷的包裝及應用取決於臨床需要。酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷可單獨或組合包裝。組合包裝主要用於局部增效，而單獨包裝則主要用於對不同途徑給藥的增效或對其它療法的增效。如，單獨局部放置(或注射)酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷則可分別與靜脈應用的紫杉烷和酪氨酸激酶抑制劑聯合；局部放置(或注射)的酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷也可用於對放射治療的增效。
因此，本發明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優選如下(1)1-40％的帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素或TNP-470；(2)1-40％的紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表-紫杉醇、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇；(3)1-30％的帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素或TNP-470與1-30％的紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表-紫杉醇、3』-(2甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇的組合。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的製備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶於生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為「0」的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為「0」的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥和乳化法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
其中，聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限於，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選，乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25為最佳(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述原始輔料外，還可選用其他物質見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限於，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。
緩釋劑的給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。
本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。其中，愛必妥、易瑞沙和特羅凱主要用於晚期非小細胞肺癌的治療；舒尼替尼對腎癌的作用較顯著；赫賽汀對乳腺癌的效果較好；格列衛、達沙替尼、麥羅塔和坎帕斯對白血病的效果較明顯；美羅華、百可沙和澤娃靈較常用於淋巴癌的治療；阿瓦斯汀和帕尼單抗對結直腸癌選擇性較好。
上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。
緩釋植入劑的應用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯合。其中局部應用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨或聯合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。載藥過程包括，但不限於，稱量、溶解、混合、乾燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如將藥物與不同的輔料混合製成含不同藥物的緩釋微球，此緩釋微球可單獨包裝儲存，在應用時同時或先後注射於體內；此緩釋微球也可通過多種方法進一步成形，製成各種形狀的緩釋植入劑。
緩釋植入劑中的藥物及其重量比可參照抗癌緩釋注射劑，有效成分的臨床應用劑量取決於病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.1到800mg/kg為優選，1到500mg/kg為最優選。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
本發明發現，酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷單獨應用對多種腫瘤均有明顯的抑制作用，二者合用時效果明顯增強。通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用愛必妥後的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至1釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg。
測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，厄洛替尼經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用易瑞沙後的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至0.5釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，易瑞沙經不同方式應用後的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小試驗3、含酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，酪氨酸激酶抑制劑(特羅凱)及所用紫杉烷(紫杉醇、多西他賽、表紫杉醇、去乙醯紫杉醇)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗4、酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷 (緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將酪氨酸激酶抑制劑(易瑞沙)和紫杉烷按10μg/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(易瑞沙)及紫杉烷(多西他賽、表紫杉醇、去乙醯紫杉醇)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、酪氨酸激酶抑制劑及紫杉烷(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。紫杉烷劑量均為5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為15mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(雷帕黴素)及紫杉烷(紫杉醇、多西他賽、表紫杉醇、去乙醯紫杉醇)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗6、酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或紫杉烷)和聯合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷)。藥物經瘤內注射。紫杉烷劑量均為5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為25mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(培立替尼)及紫杉烷(去乙醯紫杉醇、紫杉醇、表紫杉醇、多西他賽)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗7、酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。紫杉烷劑量均為2.5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為20mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(達沙替尼)及紫杉烷(多西他賽、紫杉醇、表紫杉醇、去乙醯紫杉醇)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗8、酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。紫杉烷劑量均為25mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為5mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(替匹法尼)及紫杉烷(去乙醯紫杉醇、紫杉醇、表紫杉醇、多西他賽)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗9、酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定酪氨酸激酶抑制劑及紫杉烷(緩釋植入劑)的抑瘤作。
結果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼)及紫杉烷(去乙醯紫杉醇、多西他賽、紫杉醇、表紫杉醇)在該濃度單獨應用時對直腸腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗10、酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗4所述方法測定酪氨酸激酶抑制劑及紫杉烷(緩釋植入劑)的抑瘤作用。結果發現，25％的舒尼替尼顯著增強20％的紫杉醇、多西他賽、表紫杉醇、去乙醯紫杉醇對腦腫瘤細胞生長的作用效果(P＜0.05)。
總之，所用酪氨酸激酶抑制劑及各種紫杉烷單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，各種紫杉烷單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時也可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或任意一種或數種紫杉烷的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將90、90和80mg p(BHET-EOP/TC)，BHET-EOP∶TC為80∶20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別加入10mg舒尼替尼、10mg紫杉醇、10mg舒尼替尼和10mg紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％舒尼替尼、10％紫杉醇及10％舒尼替尼和10％紫杉醇的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為65-80天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例2.
將80、80和60mg p(BHET-EOP/TC)(BHET-EOP∶TC為50∶50)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然後每個中加100毫升乙醇，溶解混勻後，分別加入20mg愛必妥、20mg多西他賽、20mg愛必妥和20mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％愛必妥、20％多西他賽及20％愛必妥和20％多西他賽的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例3.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別向三個容器中加入30mg易瑞沙、30mg去乙醯紫杉醇、15mg易瑞沙和15mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30％易瑞沙、30％去乙醯紫杉醇、15％易瑞沙和15％去乙醯紫杉醇的注射用微球。將乾燥後的微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)15％的表紫杉醇或特羅凱；或(2)15％表紫杉醇和15％特羅凱的組合。
實施例5.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20毫克達沙替尼和10毫克表紫杉醇，搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％達沙替尼和10％表紫杉醇的微球。然後將微球懸浮於含15％山梨醇的注射液中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)15％的格列衛或多西他賽(2)15％的格列衛和15％的多西他賽的組合。
實施例7.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升無水乙醇，溶解混勻後，加入20mg替匹法尼和10mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％替匹法尼與10％多西他賽的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為50天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP∶TC位50∶50，所含抗癌有效成分為(1)10％的麥羅塔或去乙醯紫杉醇；或(2)10％的麥羅塔和10％的去乙醯紫杉醇的組合。
實施例9.
將30mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升乙醇，溶解混勻後，分別加入30mg坎帕斯、30mg多西他賽、15mg坎帕斯和15mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30％坎帕斯、30％的多西他賽、15％坎帕斯和15％多西他賽注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對羧苯基丙烷∶癸二酸為50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)20％的美羅華或去乙醯紫杉醇；或(2)20％的美羅華和20％的去乙醯紫杉醇的組合。
實施例11將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升無水乙醇，溶解混勻後，加入10mg澤娃靈和20mg紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％澤娃靈和20％紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000的p(LAEG-EOP)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10％的百可沙或多西他賽；或(2)10％的百可沙和10％的多西他賽的組合。
實施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg阿瓦斯汀和20mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％阿瓦斯汀和20％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例14將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，75∶25)和30mg分子量峰值為30000-55000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升無水乙醇，溶解混勻後，加入10mg帕尼單抗和20mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％帕尼單抗和20％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例15將40mg分子量峰值為15000-35000的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]和30mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg凡德他尼和20mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％凡德他尼和20％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例16將30mg分子量峰值為15000-35000的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]和50mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg凡德他尼和5mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％凡德他尼和5％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例17將40mg分子量峰值為20000-45000的聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入5mg西羅莫司和15mg紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含5％西羅莫司和15％紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例18將40mg分子量峰值為20000-45000的聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg拉帕替尼和10mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％拉帕替尼和10％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例19將40mg軟骨素和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg特奧斯塔和10mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％特奧斯塔和10％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例19將20mg殼聚糖和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg索拉非尼和20mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％索拉非尼和20％多西他賽的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例20將30mg聚苯丙生(cPP∶SA，20∶80)和50mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg伏他拉尼和10mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％伏他拉尼和10％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例21將30mg聚苯丙生(cPP∶SA，50∶50)和50mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg培立替尼和5mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％培立替尼和5％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例22將50mg有機矽和20mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，無水乙醇溶解混勻後，加入15mg帕尼託馬和15mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％帕尼託馬和15％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天左右。
實施例23將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(LAEG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，溶解混勻後分別加入15mg易瑞沙、15mg紫杉醇、15mg易瑞沙和15mg紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％易瑞沙、15％紫杉醇及15％易瑞沙和15％紫杉醇的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例24將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(LAEG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻後分別加入15mg特羅凱、15mg多西他賽、15mg特羅凱和15mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％特羅凱、15％多西他賽及15％特羅凱和15％多西他賽的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％山梨醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為65-77天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例25將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻後分別加入15mg舒尼替尼、15mg多西他賽、15mg舒尼替尼和15mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％舒尼替尼、15％多西他賽及15％舒尼替尼和15％多西他賽的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％山梨醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為65-77天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例26將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻後分別加入15mg達沙替尼、15mg多西他賽、15mg達沙替尼和15mg多西他賽，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％達沙替尼、15％多西他賽及15％達沙替尼和15％多西他賽的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％山梨醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例27將85、85和70mg分子量峰值為35000-55000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻後分別加入15mg西羅莫司、15mg去乙醯紫杉醇、15mg西羅莫司和15mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％西羅莫司、15％去乙醯紫杉醇及15％西羅莫司和15％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％山梨醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例28將90、90和80mg分子量峰值為35000-55000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻後分別加入15mg索拉非尼、15mg去乙醯紫杉醇、15mg索拉非尼和15mg去乙醯紫杉醇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％索拉非尼、15％去乙醯紫杉醇及15％索拉非尼和15％去乙醯紫杉醇的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％山梨醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天以上。
實施例29 比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵 (表7)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20％為突釋。
表7
表中數據表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為8-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕後者所引起的突釋，但其平穩緩慢的釋藥特性並沒受到太大影響。
實施例30 比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵 (表8)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20％為突釋。
表8
表中數據表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為10-13天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕後者所引起的突釋，但其平穩緩慢的釋藥特性並沒受到太大影響。此意想不到的發現構成本發明的又一主要技術特徵。由於聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這將有利於降低緩釋製劑的成本，並提高其釋藥特性。
以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種含酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物為緩釋注射劑和緩釋植入劑，其中，緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或紫杉烷。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於酪氨酸激酶抑制劑主要選自愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他或煙麴黴素之一或其組合。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於紫杉烷選自紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表紫杉醇、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇之一。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於酪氨酸激酶抑制劑和紫杉烷的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)1-40％的帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素或TNP-470；(2)1-40％的紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表-紫杉醇、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇；(3)1-30％的帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素或TNP-470與1-30％的紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表-紫杉醇、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇的組合。以上均為重量百分比；緩釋輔料為下列之一聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯；聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、聚乳酸、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋膠或有機矽的組合。
6.根據權利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；或f)甘油、二甲矽油、丙二醇或卡波姆。
7.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據權利要求1所述之緩釋植入劑，其特徵在於抗癌有效成分為(1)1-40％的帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素或TNP-470；(2)1-40％的紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表-紫杉醇、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇；(3)1-30％的帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、格列衛、達沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素或TNP-470與1-30％的紫杉醇、多西他賽、2』-羥基紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、7-表-紫杉醇、3』-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇或3』-(2-甲基丙基)紫杉醇的組合。
9.根據權利要求8所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特徵在於緩釋輔料選自下列之一a)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；b)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或e)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))和有機矽的組合。
10.根據權利要求1所述之藥物組合物，其特徵在於藥物組合物中的有效成分用於製備治療起源於人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物製劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。
全文摘要
一種含酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物為緩釋注射劑和緩釋植入劑；抗癌有效成分為愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、達沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他或煙麴黴素等酪氨酸激酶抑制劑和/或選自多西他賽、去乙醯紫杉醇、紫杉醇、去乙醯紫杉醇等紫杉烷的組合；緩釋輔料選自p(LAEG－EOP)、p(DAPG－EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)或聚(富馬酸－癸二酸)的共聚或共混物；藥物組合物瘤內或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達50天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應，並選擇性地增強化療及放療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K45/00GK101081207SQ20071020095
公開日2007年12月5日 申請日期2007年6月29日 優先權日2007年6月29日
發明者孫娟, 張婕, 鄒會鳳 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司