一種泮託拉唑鈉藥物組合物、含有該組合物的微丸及其製備方法
2023-05-26 03:48:41
一種泮託拉唑鈉藥物組合物、含有該組合物的微丸及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種穩定的泮託拉唑鈉藥物組合物，以重量份計，包括如下組分：泮託拉唑鈉10份、鹼性胺基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調節劑1.2-8.0份。本發明還提供含有所述藥物組合物的製劑，含有該藥物組合物的微丸，含有該微丸的製劑以及該微丸的製備方法。本發明的藥物組合物在製劑過程中和儲存過程中泮託拉唑鈉的穩定性顯著提高。
【專利說明】一種泮託拉唑鈉藥物組合物、含有該組合物的微丸及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種穩定的泮託拉唑鈉藥物組合物、還有該組合物的微丸及其製備方法。
【背景技術】
[0002]泮託拉唑鈉，化學名為5-二氟甲氧基_2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基-1H-苯駢咪唑鈉鹽，是一種新型的抗潰瘍藥，其直接作用於胃黏膜壁細胞，從而抑制胃酸分泌，適用於治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，臨床主要用於閉塞症候群、血栓性靜脈炎、毛細血管出血等。
[0003]泮託拉唑鈉具有亞磺醯基苯並咪唑的化學結構，易受高溫、光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響而不穩定。尤其在酸性條件時，泮託拉唑鈉的化學結構可發生破壞性變化，外觀上將出現變色和聚合現象。
[0004]由於泮託拉唑鈉的化學結構不穩定，在 製備製劑時通常需採取各種措施，比如加入抗氧劑、絡合劑等，以提高其在製備和儲存過程中的穩定性。
[0005]採用常規製備工藝配製泮託拉唑鈉注射液時，由於配製注射用水和藥液的溫度較高，配製過程與藥液輸送過程未充氮保護，可致使泮託拉唑鈉的含量下降8-10%。通過控制配製溫度低於10°C，配製過程充氮和先加穩定劑等手段，能夠使藥物含量下降控制在1_2%。製劑最終需通過冷凍乾燥製成供注射用的粉末，以提高其儲存穩定性。
[0006]對於泮託拉唑鈉的口服固體製劑，如片劑，需要通過乾粉直接壓片的方法進行製備；或者採用無水乙醇配製粘合劑溶液，製備藥物的溼顆粒，經過低溫乾燥除去溶劑，製成幹顆粒後壓片。
[0007]另外，提高pH值或加入鹼性調節劑也在一定程度上有助於提高泮託拉唑鈉的製劑穩定性。在注射用泮託拉唑鈉的製備中，常將藥液的PH調節至9-10，在固體口服製劑製備中常加入碳酸氫鈉以提高其穩定性。
[0008]從現有製劑來看，為了保證泮託拉唑鈉製劑的穩定性，主要採用的手段是低溫製備、加穩定劑、避免接觸水分和調節PH等方法。這些方法雖然能夠在一定程度上解決製劑的穩定性問題，但製備條件比較苛刻，且對於一些必須經過熱處理過程的製劑不適合，採用無水乙醇作為溶劑在生產中也存在安全性問題。
[0009]因此，需要一種使泮託拉唑鈉穩定的藥物組合物配方，以使泮託拉唑鈉能夠耐受製劑過程中的熱處理操作並在長期儲存過程中保持結構穩定。
[0010]微丸是目前在口服固體製劑中應用非常廣泛的一種製劑形式，是將藥物和輔料製成直徑0.5~2.5mm的丸狀。藥物製成微丸的形式後，進一步壓製成片劑或灌裝膠囊。與傳統的片劑、膠囊劑相比，微丸具有藥物質量一致性高、體內吸收差異小、不易受胃腸道因素影響等優勢，是目前口服固體製劑的發展趨勢之一，對於一些包衣製劑，如薄膜衣、腸溶衣等更為適合。[0011]目前在製備泮託拉唑鈉微丸時，雖然加入了常用穩定劑和輔料，但在製劑過程和儲存過程中泮託拉唑鈉仍不穩定，微丸容易出現變色、藥物含量下降和有關物質超標等現象。另外，在製劑過程中，為減少受熱過程，一般會避免採用擠出-滾圓等具有成熟製劑工藝的方法，而通常採用藥物粉末直接在空白丸芯表面上藥的方式，這種製備工藝較難控制，製得丸芯表面比較粗糙，不利於後續的包衣加工。
[0012]因此，製備具有較高穩定性的泮託拉唑鈉微丸，對泮託拉唑鈉口服製劑的開發、生產和保證用藥安全性都具有重要意義。
【發明內容】
[0013]本發明的目的之一是提供一種穩定的泮託拉唑鈉藥物組合物，該組合物在製劑和長期儲存過程中泮託拉唑鈉的化學結構比較穩定。
[0014]本發明的目的之二是提供一種含有上述泮託拉唑鈉藥物組合物的製劑。
[0015]本發明的目的之三是提供一種穩定的泮託拉唑鈉微丸。
[0016]本發明的目的之四是提供含有所述泮託拉唑鈉微丸的製劑。
[0017]本發明的目的之五是提供所述泮託拉唑鈉微丸的製備方法。
[0018]本發明的上述目的是通過如下技術方案實現的:
[0019]一種穩定的泮託拉唑鈉藥物組合物，以重量份計，包括如下組分:
[0020]泮託拉唑鈉10份、鹼性胺基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調節劑1.2-8.0份。
[0021 ] 優選地，所述泮託拉唑鈉藥物組合物包括如下組分:
[0022]泮託拉唑鈉10份、鹼性胺基酸0.1-0.3份、抗氧劑0.8-1.6份、螯合劑0.1-0.2份和pH調節劑1.9-6.0份。
[0023]更優選地，所述泮託拉唑鈉藥物組合物包括如下組分:
[0024]泮託拉唑鈉10份、鹼性胺基酸0.1-0.2份、抗氧劑0.8-0.9份、螯合劑0.1份和pH調節劑1.9-3.4份。
[0025]所述鹼性胺基酸選自賴氨酸、組氨酸或精氨酸中的一種或幾種，更優選為賴氨酸或組氨酸。
[0026]發明人在研究中驚奇地發現，一些易氧化變色的藥物在與胺基酸混合後，其穩定性會增強，氧化變色現象減少，這種情況在泮託拉唑鈉這一藥物上體現得更加明顯，即加入胺基酸後泮託拉唑鈉的穩定性會明顯增強，在同時存在抗氧劑、螯合劑、PH調節劑等組分的協同作用下，可非常有效地避免泮託拉唑鈉在製劑過程和儲存過程中發生化學結構的改變。
[0027]由於鹼性環境對 於泮託拉唑鈉微丸的穩定性更有利，本發明優選採用鹼性胺基酸。
[0028]所述抗氧劑可選用藥學領域用於鹼性條件下的抗氧劑，例如亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，更優選為亞硫酸鈉。
[0029]所述螯合劑的作用是用於絡合微量的金屬離子，提高藥物穩定性，具有這一作用的藥學上常用的螯合劑均可使用，例如可選自依地酸二鈉、羥乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸，優選為依地酸二鈉或氨基三乙酸，更優選為依地酸二鈉。[0030]所述pH調節劑的作用是使組合物呈鹼性環境，增強泮託拉唑鈉的穩定性。優選地，所述pH調節劑可選自氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優選為碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優選為碳酸鈉。
[0031]根據製備不同劑型的需要，上述泮託拉唑鈉藥用組合物還可以包含其他藥用輔料，例如可選擇性添加適量的填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑等中的一種或幾種，以製成質量合格的各種劑型。這些物質由於呈化學惰性，不會對該組合物中泮託拉唑鈉成分的穩定性產生影響。
[0032]所述藥物組合物可用於製成多種口服固體劑型，因此，本發明還提供一種製劑，所述製劑含有上述泮託拉唑鈉藥物組合物，所述製劑可以為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑等。
[0033]由於微丸具有藥物質量一致性高、體內吸收差異小、不易受胃腸道因素影響等優勢，因此，本發明還提供一種穩定的泮託拉唑鈉微丸，所述微丸中含有上述泮託拉唑鈉藥物組合物。
[0034]在本發明的一種實施方式中，所述微丸含有上述泮託拉唑鈉藥物組合物，還進一步含有填充劑18-60份和崩解劑0-7份。
[0035]所述填充劑的作用僅在於提供足夠的體積使製劑能夠成形，具有這一作用的藥用輔料均可用作所述填充劑。優選地，所述填充劑選自製備微丸常用的填充劑，如微晶纖維素、甘露醇、澱粉或蔗糖，更優選為微晶纖維素和甘露醇。
[0036]所述崩解劑可選用常 規的藥用崩解劑，例如羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等，更優選為羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，更優選為交聯聚乙烯吡咯烷酮。
[0037]需要說明的是，丸芯無論包衣與否都可稱為微丸，即丸芯包衣後稱為微丸，未包衣的丸芯本身也可稱為微丸。
[0038]為了防止微丸中的藥物受外界光、水分和氧的影響，所述微丸可包有包衣。優選地，所述微丸包有羥丙甲纖維素薄膜衣，包衣增重8-24wt%，以丸芯的重量為100%計算。
[0039]所述微丸還可以進一步被灌裝成膠囊劑或壓成片劑。因此，本發明還提供一種制齊?，所述製劑包含上述泮託拉唑鈉微丸，所述製劑為片劑或膠囊劑。
[0040]由於所述微丸的組成本身使其中的泮託拉唑鈉成分比較穩定，因此可應用本領域常規的製備方法製備微丸，例如擠出-滾圓法、空白丸芯上藥法、離心造粒法、流化床造粒法等。
[0041]由於擠出-滾圓法在製備工藝方面具有產量大、生產速度快、重現性好等優點，因此本發明還提供一種泮託拉唑鈉微丸的製備方法，所述方法為擠出-滾圓法。
[0042]優選地，所述泮託拉唑鈉微丸的製備方法包括如下步驟:
[0043]取處方量的各組分，混合均勻，加入適量水製備軟材，以擠出滾圓法製備丸芯，必要時對所述丸芯包羥丙甲纖維素薄膜衣，即得。
[0044]如果必要，所述微丸還可在羥丙甲纖維素薄膜衣外包有腸溶衣。
[0045]羥丙甲纖維素薄膜衣的包衣液組成可以是常規的，本領域技術人員可根據實際製劑需要靈活調節。例如在一種實施方式中，所述包衣液的組成可以為:羥丙甲纖維素3~6wt%、碳酸鈉0.2~1.0wt%、二氧化鈦0.5~1.5wt%、滑石粉0.2~1.0wt%,餘量為蒸懼水。[0046]更優選地，所述羥丙甲纖維素薄膜衣的包衣液組成為:羥丙甲纖維素4.0wt%、碳酸鈉0.4wt%、二氧化鈦0.7wt%、滑石粉0.4wt%，餘量為蒸餾水。
[0047]具體的包衣方法可採用本領域的常規方法，例如流化床包衣法。因此，在一種優選的實施方式中，採用流化床包衣機對丸芯進行包衣，包衣過程中的技術參數可根據實際需要靈活調節，例如，床溫為35~45°C，物料溫度30~40°C，噴氣壓力控制在0.1~0.2MPa，鼓風頻率為25~35Hz，由慢至快調節恆流泵轉速。
[0048]更優選地，床溫為40°C，物料溫度35°C，噴氣壓力控制在0.1~0.12MPa，鼓風頻率為30Hz，由慢至快調節恆流泵轉速。
[0049]與現有技術相比，本發明具有如下優點:
[0050]I)本發明藥物組合物中特別添加了鹼性胺基酸，並通過與抗氧劑、螯合劑及pH調節劑的協同作用，使組合物中的泮託拉唑鈉成分的穩定性大大改善。其中，鹼性胺基酸可有效提高泮託拉唑鈉的結構穩定性，並減少變色現象發生；抗氧劑用於減少藥物氧化反應的發生，螯合劑通過螯合製劑中微量的金屬離子，防止金屬離子對氧化反應的催化作用；PH調節劑則保證組合物的PH環境呈鹼性狀態，這是由於泮託拉唑鈉在酸中不穩定而在鹼性環境中相對穩定，上述組分協同作用，可顯著改善泮託拉唑鈉製劑外觀變色、藥物含量下降和有關物質增加的情況。
[0051]2)本發明的泮託拉唑鈉組合物中藥物穩定性大大增強，因而可採用常規方法進行製劑，無需特殊條件或處理。例如泮託拉唑鈉微丸可採用流化床乾燥等具有加熱過程的工藝除去溶劑和對微丸進行包衣，這樣的製備過程對藥物的外觀、含量和有關物質均無顯著影響，且所得微丸製劑具有較好的儲存穩定性，通過加速穩定性試驗，藥物的外觀未發生明顯變化，藥物含量和有關物質也均符合標準。
【專利附圖】
【附圖說明】
`[0052]圖1為泮託拉唑鈉腸溶微丸的藥物釋放曲線。
【具體實施方式】
[0053]以下通過具體實施例對本發明技術方案及其效果做進一步說明。應當理解，本發明實施例僅用於說明本發明的內容，並不用於限制本發明的保護範圍。應用本發明的構思對本發明進行的簡單改進都在本發明要求保護的範圍內。
[0054]實施例1泮託拉唑鈉微丸的製備
[0055]按表1中的處方量稱取原料，混合均勻，加入適量水製備軟材，加入擠出滾圓機中製備丸芯，擠出轉速50rpm，滾圓轉速30rpm並持續4~5min，置於40°C烘乾2h，過20~24目篩，得含藥丸芯；所得含藥丸芯用羥丙甲纖維素包薄膜衣，通過包衣材料的用量控制包衣增重，得到泮託拉唑鈉微丸。
[0056]表1泮託拉唑鈉微丸處方
[0057]
【權利要求】
1.一種穩定的泮託拉唑鈉藥物組合物，以重量份計，包括如下組分: 泮託拉唑鈉10份、鹼性胺基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調節劑1.2-8.0份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，以重量份計，包括如下組分: 泮託拉唑鈉10份、鹼性胺基酸0.1-0.3份、抗氧劑0.8-1.6份、螯合劑0.1-0.2份和pH調節劑1.9-6.0份。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述鹼性胺基酸選自賴氨酸、組氨酸或精氨酸，更優選為賴氨酸或組氨酸。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，更優選為亞硫酸鈉。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述螯合劑選自依地酸二鈉、羥乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸，優選為依地酸二鈉或氨基三乙酸，更優選為依地酸二鈉。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優選為碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優選為碳酸鈉。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還包括藥用輔料，所述藥用輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑中的一種或幾種。
8.一種製劑，所述製劑含有根據權利要求1-7任一項所述的藥物組合物，所述製劑選自片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑。
9.一種穩定的泮託拉唑鈉微丸，所述微丸包含權利要求1-6任一項所述的藥物組合物。
10.根據權利要求9所述的微丸，其特徵在於，所述微丸還包含填充劑18-60份，崩解劑0-7份，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、澱粉、蔗糖，優選為微晶纖維素或甘露醇；所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等，優選為羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，更優選為交聯聚乙烯吡咯烷酮。
11.根據權利要求9或10所述的微丸，其特徵在於，所述微丸包有薄膜衣，包衣增重8-24wt%，以丸芯的重量為100%計算。
12.—種製劑，所述製劑含有根據權利要求9-11任一項所述的微丸，所述製劑為片劑或膠囊劑。
13.一種製備權利要求9-11任一項所述泮託拉唑鈉微丸的方法，包括:取處方量的各組分，混合均勻，加入適量水製備軟材，以擠出滾圓法製備丸芯，必要時對所述丸芯包羥丙甲纖維素薄膜衣，即得。
【文檔編號】A61P7/02GK103800326SQ201410039676
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月27日 優先權日:2014年1月27日
【發明者】胡富強, 吳暉, 袁弘, 陳眉眉, 姚忠立, 李海傑, 杜永忠, 遊劍, 趙川平 申請人:浙江大學, 杭州中美華東製藥有限公司