雙環四氫吡咯化合物的製備方法

2023-05-26 18:15:06

專利名稱：：雙環四氫吡咯化合物的製備方法
技術領域：
：本發明涉及根據Pauson-Khand反應製備取代的雙環四氫吡咯化合物的方法，尤其是那些對cr受體具有藥理活性的化合物的製備方法。
背景技術：
：阿爾茨海默氏病(AD)是一種進行性、不可逆的腦功能障礙，其沒有已知的病因或治療方法。該疾病的症狀包括記憶喪失、意識錯亂、判斷力損傷、人格改變、定向障礙以及語言技能喪失。阿爾茨海默氏病通常是致命的，是不可逆痴呆最通常的形式。依據美國健康援助基金會(AHAF),超過450萬的美國人認為患有阿爾茨海默氏病並且到2050年，數量可增加到1320萬。在每一個國家，預期壽命在增加，阿爾茨海默氏病的發病率也在增加。阿爾茨海默氏病正悲慘地變為普遍疾病。有人估計目前全世界有1800萬人患有阿爾茨海默氏病。預計到2025年這個數字將幾乎加倍達到3400萬人。考慮到目前對這種不治之症沒有有效治療的事實，急需找到治療AD的新辦法。CT受體具有至少兩個亞型，它們可以通過這些藥學活性藥物的立體選擇性異構體進行甄別。SKF10047對a-l位點具有納摩爾的親和力，並且對a-2位點具有微摩爾的親和力。氟哌啶醇對兩種亞型具有相似的親和力。雖然已有研究表明孕酮是內源性a配體之一，但內源性a配體仍是未知的。可能的CT位點介導的藥物效應包括穀氨酸鹽受體功能、神經遞質響應、神經保護、行為和認知的調節(Quirion，R等人，TrendsPharmacol.Sd.,1992，13:85-86)。大多數研究已顯示cr結合位點(受體)是信號轉導級聯的質膜組件。已經將已報導的選擇性CT-配體藥物評1介為抗神經病藥(Hanner,M等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,1996，93:8072-8077)。在CNS、免疫和內分泌系統中cr受體的存在表明其可能作為這三個系統的連接物。因此，與CT受體結合併適合調節這些受體的化合物用於預防和/或治療與o受體關聯的疾病。最近已經發現a-l受體可能涉及阿爾茨海默氏病的發病機理(Uchida等人，AmJGeriatrPsychiatry2005;13:1062-1066)。因此，本發明的目的是提供化合物，尤其是雙環四氳吡咯，通過基於Pauson-Khand反應的製備方法得到巧妙的合成這些可藥用(drugable)化合物的方法，尤其是得到那些對o受體具有藥理活性的化合物的方法。然後這些化合物可在製劑中用作活性成分並且特別地，這些活性成分將適合調節cr受體，更特別的是cr-l受體。通過提供一種根據Pauson-Khand反應製備下面給出的通式(I)的取代雙環四氫吡咯化合物、其立體異構體、其相應的鹽及相應的溶劑化物的方法達到所述目的。因此，本發明的一個方面涉及一種製備通式(I)的取代雙環四氬吡咯化合物的方法-利用Pauson-Khand反應。(I)其中W代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；任選至少單-取代的二苯曱基基團；(OO)-112基團；(OO)-0^基團；(S02)-R4基團；(OO)-NR5R5a基團；Z代表C-R6、C-CHR7R7a、C-(C=0)-118基團、C-CH2(S02)-R9基團、C-CH2(S02)^111[)111^基團或0(C-O).NR"R^基團；R2、R3、114和R"代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；RS和RSa相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單_取代的烷基_芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R^和Rh相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；Rg和W代表氮原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任逸至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R^和R^相同或不同，代表氬原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；任選以一個立體異構體的形式，優選以對映異構體或非對映異構體，外消旋物的形式，或者以任何混合比率的至少兩個立體異構體(優選對映異構體和/或非對映異構體)，或其相應的鹽，或其相應的溶劑化物的混合物的形式；其中通式(II)的一個取代的吡咯啉化合物在反應中任何時間利用Pauson-Khand添加劑與通式(III)的乙炔化合物反應，得到通式(I)化合物。formulaseeoriginaldocumentpage14其中R'具有上文給出的含義,其中z具有上文給出的含義，其中R和Z具有上文給出的含義。在本發明的一個優選實施方案中，下述條件適用於通式(I)化合物如果Z代表CH，則W不可代表節基基團。Pauson-Khand反應是本領域任何技術人員從課本上得知的眾所周知的化學反應。參考文獻包括下述文獻，其通過引用全部包含在本說明書中CoordinationChemistryReviews,188(1999)，297-341;Tetrahedron,56(2000),3263-3283;Synlett1999,6，768-770;Chem.Eur.J.2001,7(8)，1589-1595;'JournalofOrganometallieChemistry,354(1988)233-242;Synlett1999，6,771-773;Org.Biomol.Chem.,2005，3，2396-2398。然而，Pauson-Khand反應從未用於上述合成並且令人吃驚地產生合成通式I(新)化合物的巧妙方法。除非另外說明，本發明合成的化合物還旨在包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，除了氬被氘或氮替換，或碳被"C-或"C-富集的碳或"N-富集的氮替換以外，具有本結構的化合物在本發明的範圍內。術語"鹽"應理解為表示本發明使用的活性化合物的任何形式，其中假定是離子形式或是帶電荷的以及與平衡離子(陽離子或陰離子)配對或在溶液中。在這裡，也理解為活性化合物與其它分子和離子的複合物，特別是通過離子相互作用複合的複合物。術語"生理學可接受的鹽"在本發明上下文中表示任何鹽，該鹽如果適用於治療尤其是如果用在或應用於人類和/或哺乳動物時，是生理可耐受的(多數時間表示是無毒的-尤其不是由平衡離子引起的毒性)。這些生理學可接受的鹽可以與陽離子或鹼形成，並且在本發明上下文中，被理解為表示至少一個本發明所使用的化合物-通常是(去質子化)酸-作為陰離子與至少一個，優選生理耐受的無機陽離子的鹽-尤其是用於人類和/或哺乳動物上。鹼金屬和鹼土金屬鹽是特別優選的，並且還優選是NH4鹽，更特別是(單)-或(二)鈉、(單)-或(二)鉀、鎂或鈣鹽。這些生理學可接受的鹽還可以與陰離子或酸形成，並且在本發明上下文中被理解為表示至少一個本發明使用的化合物-通常質子化，例如在氮上-作為陽離子與至少一個生理耐受的陰離子的鹽-尤其是用於人類和/或哺乳動物上。在這裡，在本發明上下文中特別地理解為，與生理耐受的酸形成的鹽，就是說特別活性化合物與生理耐受的無機或有機酸的鹽-尤其是用於人類和/或哺乳動物上。生理耐受的特殊酸的鹽的實例是下述酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、曱磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。本發明的化合物可以是晶體形式或作為游離的化合物或作為溶劑化物，並且旨在將那些形式包括在本發明的範圍內。溶劑化的方法通常是本領域中公知的。合適的溶劑化物為藥學可接受的溶劑化物。本發明的術語"溶劑化物"應被理解為表示本發明活性化合物的任何形式，其中該化合物通過非共價鍵與結合的另一個分子(最可能是極性溶劑)相連，尤其包括氫氧化物和醇化物例如甲醇化物。本發明的術語"縮合''表示環或環體系與另一個環或環體系連接，因而術語"有環的(annulated)"或"成環的(annelated)"也^皮本領域:f支術人員用來指定此類連接。本發明的術語"環體系"是指包含飽和、不飽和或芳香碳環環體系的環體系，該芳香碳環環體系含有任選至少一個雜原子作為環原子並且其任選至少單-取代。所述環體系可被其它碳環環體系如芳基基團、萘基基團、雜芳基基團、環烷基基團等縮合。"任選至少一個雜原子作為環原子"定義為沒有雜原子作為環原子、一個雜原子作為環原子或多個雜原子作為環原子。"任選至少單-取代"定義為在所述基中沒有氫被另一個基例如Cl、F等所取代，或在所述基中一個氬被另一個基例如C1、F等所取代，或在所述基中多個氫被另一個基例如C1、F等所取代(多取代)。"任選單-或多取代"定義為在所述基中沒有氫被另一個基例如Cl、F等所取代，或在所述基中一個氫被另一個基例如C、F等所取代，或在所述基中多個氫被另一個基例如C1、F等所取代(多取代)。"任選取代"定義為在所述基中沒有氫被另一個基例如Cl、F等所取代，或在所述基中一個氫被另一個基例如C1、F等所取代，或在所述基中多個氫被另一個基例如C1、F等所取代(多取代)。如本發明所定義，環基基團/基包含任何飽和、不飽和或芳香碳環環體系，該環體系含有任選至少一個雜原子作為環原子並且其任選至少單-取代。環基基團優選包含芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和/或螺環體系。如本發明所定義，雜環基基團/基包含任何飽和、不飽和或芳香碳環環體系，該體系任選至少單-取代並且其含有至少一個雜原子作為環原子。這些雜環基優選的雜原子為N、S或O。如本發明所提及，脂肪族基/基團任選單-或多取代，並且可以是支鏈或直鏈、飽和或不飽和的。如本發明所定義，不飽和脂肪族基團包括烯基和炔基。如本發明所定義，飽和脂肪族基團包括烷基。優選的本發明脂肪族基包括但不限於甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙基、正丙基、異丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、曱基乙基、丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、l,卜二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、l-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本發明優選的脂肪族基的取代基是Cw烷基基團、直鏈或支鏈C,-6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3.CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(OO)R'、SR'、SOR'、S02R"、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈d-6-烷基基團。如本發明所提及，烷基是飽和的脂肪族基。它們可以是直鏈或支鏈並且任選被取代。在這些基團中，C，.2-烷基代表Cl-或C2-烷基，C卜3-烷基代表Cl-、C2-或C3-烷基，Ci《烷基代表Cl-、C2-、C3-或C4-烷基，Cw烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基,C卜6-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，Cw-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C卜s-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，Cwo-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基並且Cw8-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7誦、C8畫、C9-、C10-、Cll-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。所述烷基優選是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二曱基丙基、己基、l-曱基戊基、如果取代還優選CHF2、CF3或CH2OH等。術語(CH2)3-6應被理解為表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2XH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;(CH2)M應被理解為表示-CH2-、-CH2-CH2-、-012-(^2-0^2-和-0"12-0^2-012-(^2-;(CH2)4-5應被理解為表示-CH2-CHrCH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2等。如本發明所提及，環烷基被理解為表示飽和和不飽和(但不是芳香的)環烴，其可以任選被取代，單或多取代。在這些基團中，例如(33_4-環烷基代表C3-或CV環烷基、Cw-環烷基代表C3-、Cr或Cs-環烷基等。關於環烷基，術語還包括飽和環烷基，其中至少一個碳原子可被任選雜原子優選S、N、P或O取代。然而，只要環烷基不是芳香體系，環中沒有雜原子的單或多不飽和，優選單不飽和環烷基也特別地歸入術語環烷基。此外，C3-4-環烷基代表Cr或Cr環烷基，C3.r環烷基代表C3-、Cr或CV環烷基，Q-6-環烷基代表C3-、C4-、Cs-或CV環烷基，。3.7-環烷基代表(V、C4-、C5-、(V或C7-環烷基，C3-s-環烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C"或CV環烷基，Q-r環烷基代表Cr或CV環烷基，(34.6-環烷基代表C4-、CV或CV環烷基，(34.7-環烷基代表C4-、C5-、CV或C7-環烷基，C5-6-環烷基代表C5-或CV環烷基且C5-7-環烷基代表C5-、Q-或cv環烷基。環烷基的實例優選包括但不限於環丙基、2-甲基環丙基、環丙基曱基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基、乙醯基、^又丁基、金剛烷基、p比咯啉、吡咯烷酮、p比哇啉、吡哇淋酮、氧訐氣p比哇啉酮、氮丙啶、乙酸乙酯、四氫吡咯、環氧乙烷、環氧丙烷、二環氧丙烷、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二氧戊烷、氧^f克雜環戊烷、喝唑烷、硫雜丙環、硫雜環丁烷、四氫硫雜茂(thiolane)、thiane、噻唑烷、咪啶、哌口秦或嗎啉。如本發明所定義，環烷基任選被獨立地選自下列的取代基單-或多取代Ch4烷基基團、直鏈或支鏈d—6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈Cw-烷基基團。如本發明中所提出，芳基被理解為表示具有含有至少一個芳香環而即使在僅有的一個環中不含雜原子的環體系這些芳基可任選被獨立地選自下列的取代基單-或多取代CM烷基基團、直鏈或支鏈Cw烷氧基基團、任選至少單-取代的苯基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、N(C=0)-OR'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈C^-烷基基團。如果沒有另外定義，優選的芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、苯並苊基(fluoranthenyl)、芴基、四氫萘基(tetralinyl)或茚滿基或蒽基，上述基團可任選被單-或多取代。如本發明所定義，烷基-芳基包含直鏈或支鏈，任選至少單-取代烷基鏈，其結合到如上述所定義的芳基基團。優選的烷基-芳基是節基基團，其中烷基鏈任選是支鏈或被取代。本發明的烷基-芳基的優選取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、羧基、氨基、氰基、氨甲醯基、硝基、苯基、千基、-S02NH2、Q-6烷基和/或Cw烷氧基。雜芳基被理解為表示雜環體系，其具有至少一個芳香環，並且可任選包含一個或多個選自氮、氧和/或石充的雜原子，並且可任選被獨立地選自下列的取代基單-或多取代d，4烷基基團、直鏈或支鏈d-6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈d.6烷基基團。優選的雜芳基的實例包括但不限於呋喃、苯並呋喃、噻吩、苯並噻喻、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡口秦、喹啉、異喹啉、酞喚、笨並-l,2,5-噻二唑、笨並漆唑、卩引咮、苯並三唑、笨並二氧戊烷、苯並二氧雜環己烷、苯並咪唑、^唑和唾唑啉。如本發明中所定義，烷基-雜芳基(或烷基-雜環基)基包含直鏈或支鏈，任選至少單-取代烷基鏈，其結合到如上述所定義的雜芳基(雜環基)基團。中間體(l-取代的-3-吡咯啉)到通式(I)化合物的反應的一般方案-通過Pauson-Khand反應-在下面的方案(I)中給出方案(I)(川)formulaseeoriginaldocumentpage20有機溶刑通式(II)的l-取代-3-吡咯啉的合成是本領域技術人員眾所周知的，並且描述於例如JP2001278857、JP2001270862、SyntheticCommunications1990，20(2)，227-230、SyntheticCommunications2004,34(23),4421或JP2005120067中。通式(Ib)化合物可以通過通式(I)化合物進行1，4-加成反應獲得，其中R"和Z具有如上所迷含義，得到通式(lb)化合物,其中R"和Z具有如上所述含義，並且Y代表CH2基團、C-R"R^基團、formulaseeoriginaldocumentpage20CH-(C=0)-R16、CH陽(S02)'R"基團、CH-(S02)-討111811188基團或CH-(C=0)-討1118111811基團；R"和R"相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；-(S02)-1113-基團或^11141115-基團；R13、R14、R15、R"和R^代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R"和R"a相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；任選以一個立體異構體的形式，優選對映異構體或非對映異構體，外消旋體的形式，或者以任何混合比率的至少兩個立體異構體(優選對映異構體和/或非對映異構體)，或其相應的鹽，或其相應的溶劑化物的混合物的形式；所述1,4-加成反應的操作是本領域技術人員眾所周知的並且優選在催化劑如碘化銅和非極性基質如例如Et20存在下進行。在該1,4-加成中的試劑可以是金屬的或非金屬的。優選地，該試劑是金屬的。優選的金屬試劑的實例為Y-Li和Y-Mgx,其中Y代表CH2基團、C-R"R^基團、CH-(C=0)-R16、CH-(S02)-R"基團、CH-(S02)-NR18R18a基團或CH-(OO)-忖111811183基團；並且取決於配基Y,x是指Mg的原子價。包含Y和Z形成的飽和鍵(Y-Z)的通式(Ib)化合物的一般方案在下述方案(II)中給出方案(II)在上述方法中，敏感基團或試劑的保護是必需的和/或想要的。常規進行r、、、'、p、、'-'、-、、如果通式(n化合物本身以立體異構體混合物的形式獲得，尤其是以對映異構體或非對映異構體的形式，所述混合物可以通過本領域技術人員已知的標準操作分離，例如色語法或用手性試劑分段結晶。如果存在手性中心，化合物可以外消旋形式製備，或者通過對映專一性合成或拆分來製備單一的對映異構體。通式u)化合物、其相應的立體異構體，或其相應的鹽的溶劑化物，優選氫氧化物，也可以通過本領域技術人員已知的標準操作獲得。如果需要，本發明的通式(I)化合物、其相應的立體異構體、或鹽、或溶劑化物或任何中間體可以通過本領域技術人員已知的常規方法，例如色語法或重結晶進行純化和分離。優選的是本發明的方法，其中所述反應在有機溶劑中進行和/或所述反應溫度為20°C~120°C,優選60°C~100'C，更優選75°C95'C和/或所述反應時間為lh~48h,優選12h24h和/或Co2(CO)8在所述反應中任何時間加入。更優選的是本發明的方法，其中前面的步驟A)中，在4°C~ioo'c溫度下，通式(m)化合物和Co2(CO)8在有機溶劑中溶解/混懸並攪拌0.5h~4h,然後在步驟B)中，在20°C~IO(TC下通式II化合物與Pauson-Khand添加劑一起加入並攪拌lh~48h。(其中Z具有上述含義)，N-R(II)(其中R1具有上述的含義)更優選的是本發明的方法，其中所述通式II化合物和/或Pauson-Khand添加劑溶解在有才幾溶劑中，然後在步驟B)加入到所述通式III化合物。更優選的是本發明的方法，其中所述有機溶劑為卣代的和/或脂肪族的，優選為囟代的和脂肪族的，最優選為1,2-二氯乙烷。更優選的是本發明的方法，其中在步驟A)中.所述反應溫度為l(TC~40°C，優選20。C3(TC，最優選室溫和/或所述反應時間為0.75h~12h,優選lh4h,最優選1.5h~2.5h。更優選的是本發明的方法，其中在步驟B)中.所述反應溫度為50。C~120。C,優選60。C~90。C，最優選75。C~85'C或室溫和/或.所述反應時間為6h~48h，優選12h-36h，最優選18h24h。更優選的是本發明的方法，其中所述通式III化合物和所述通式II化合物以等摩爾量±20%反應。更優選的是本發明的方法，其中所述通式III的化合物、所述通式II的化合物和Co2(CO)8以等摩爾量±200/0反應。更優選的是本發明的方法，其中所述Pauson-Khand添加劑選自胺N-氣化物類(R3NO)4-曱基嗎啉N-氧化物.三曱胺N-氧化物胺類環己胺.節胺.a-曱基千胺環辛胺.磷化氫-氧化物類(R3PO)三丁基氧膦亞碸類(R-SO-R).二甲基亞碸.(_)-曱基-對-曱苯基亞碸二烷基硫醚類(R-S-R)正-丁基曱基硫醚曱基苯基疏醚叔-丁基曱基硫醚十二烷基甲基硫醚.4-曱基嗎啉N-氧化物.曱基苯基硫醚環己胺.二甲基亞碸氧化三辛基膦環戊胺反式-l，2-二氨基環己烷2-氨基丁醇；優選自4-甲基嗎啉N-氧化物'三曱胺N-氧化物環己胺.千胺■ot-甲基千胺.環辛胺三丁基氧膦'二曱基亞碸.(_)-甲基-對-甲苯基亞碸正-丁基甲基硫醚甲基苯基硫醚叔-丁基甲基疏醚十二烷基甲基硫醚4-曱基嗎啉N-氧化物甲基苯基疏醚環己胺.二曱基亞碸.氧化三辛基膦環戊胺；更優選自.4-甲基嗎啉N-氧化物曱基苯基硫醚環己胺.二甲基亞碸氧化三辛基膦環戊胺；最優選環己胺.二曱基亞碸氧化三辛基膦環戊胺Pauson-Khand反應中的添力口劑如文獻中所述，下列添加劑已經在Pauson-Khand反應中用作啟動子。(在此課題中的綜述，參見例如CoordinationChemistryReviews,188(1999),297-341.Tetrahedron,56(2000)，3263-3283)胺N-氧化物類(R3NO)實例4-曱基嗎啉N-氧化物三甲胺N-氧化物胺類實例環己胺千胺a-曱基千胺環辛胺和其它...(參見例如Synlett1999，6，768-770.Chem.Eur.J.2001,7(8),1589-1595.)磷化氫-氧化物類(R3PO)三丁基氧膦(在超聲輻射條件中)(參考文獻JournalofOrganometallicChemistry,354(1988)233-242.亞碸類(R-SO-R)二曱基亞碸(_)-曱基-對-曱笨基亞碸二烷基石危醚類(R-S-R)實例正-丁基曱基硫醚甲基苯基硫醚叔-丁基甲基硫醚十二烷基曱基硫醚和其它...(參見Synlett1999,6,771-773.Org.Biomol.Chem,,2005,3，2396-2398.)更優選的是本發明的方法，其中製備所述通式I化合物其中W代表烷基-芳基基團，其中烷基基團和/或芳基基團任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代CM烷基基團、直鏈或支鏈Cw烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈CL6烷基基團並且其中芳基基團可以與另一個任選至少單-取代的單-或多環環體系縮合；二苯甲基基團，其任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代d-4烷基基團、直鏈或支鏈d-6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH或SH;Z代表C-R6;和/或R6代表氫；直鏈或支鏈d-6烷基基團，其任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、,;芳基基團，其任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代CM烷基基團、任選至少單-取代的苯基基團、直鏈或支鏈d-6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、N(C=0)-OR'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈C卜6烷基基團；烷基-芳基基團，其中烷基基團和/或芳基基團任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代CM烷基基團、直鏈或支鏈Cw烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈d-6烷基基團；或三甲基矽烷基。最優選的是如上所述的通式(I)化合物的合成，所述化合物選自[1]2-苄基-5-苯基-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氪環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮，5-苯基-2-((S)-1苯乙基)-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮,吡咯-4(6aH)-酮,2-苄基-5國(4-氟笨基)-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮,2-苄基-5-(4-乙基苯基)-(3a,6a-順)-l,2,3，3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮,2-爺基-5-(2-氯笨基)-(3a，6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮，2-苄基-5-(4-氯苯基)(3a,6a-順)-1,2,3，33-四氫環戊二烯並[0〗吡咯-4(6aH)-6同，2-爺基-5-(3-氯苯基)-(3a,6a-順)-1,2,3，3&-四氫環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮，吡咯-4(6aH)-酮，2-千基-5-(聯苯-4-基)-(3a,6a-順)-l,2，3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮,2-苄基-5-(4-叔丁基氨基甲酸酯苯基)-(3a,6a-順)-1,2,3,3a-四氫環戊二烯並[cp比咯-4(6aH)-酮，2-苄基-5-丁基-(3a,6a-順)-1，2，3，3&-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮，2-二笨曱基-5-笨基-(3a，6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮，2，5-二T基-(3a,6a-順)-l，2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，2-(4-氟千基)-5-苯基-(3a,6a-順)-l,2，3，3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮,2-千基-5-(三甲基矽烷基)-(3a,6a-順)-l，2,3,3a-四氬環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，2-節基-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮，或2-節基-5-叔丁基-(3a,6a-順)-1，2，3,33-四氫環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮，任選以一個立體異構體的形式，優選對映異構體或非對映異構體，外消旋物的形式，或者以任何混合比率的至少兩個立體異構體(優選對映異構體和/或非對映異構體)，或其相應的鹽，或其相應的溶劑化物的混合物的形式；許多通式(I)化合物以及下面給出的，其立體異構體、相應的鹽以及相應的溶劑化物對a受體具有高親合力，即它們是選擇性cr受體的配體並且在這些受體上作為調節劑，例如拮抗劑、反向激動劑或激動劑。下面給出的這些通式(I)化合物、其立體異構體、其相應的鹽以及相應的溶劑化物是毒理學上可接受的並且因此適合作為藥物有效成分用於製備製劑。一種優選的藥物可接受的形式為晶體形式，包括在藥物組合物中的這種形式。對於鹽和溶劑化物，添加的離子和溶劑部分也必須是無毒的。本發明的化合物可存在不同的多晶形式，本發明旨在包括所有這些形式。在本發明的一個實施方案中，製劑用於預防和/或治療阿爾茨海默氏病。在本發明的一個實施方案中，製劑用於預防和/或治療一種或多種選自下列的病症腹瀉，脂蛋白症，偏頭痛，肥胖症，關節炎，高血壓，心律失常，潰瘍，學習、記憶和注意力缺陷，認知病症，神經變性疾病，脫髓鞘性病，對包括古柯鹼、苯丙胺、酒精和尼古丁在內的藥物和化學物質成癮；遲發性運動障礙，缺血性中風，癲癇，中風，應激，癌症或精神病症狀，尤其是抑鬱、焦慮或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。在本發明的一個實施方案中，製劑用於預防和/或治療一種或多種選自下列的病症甘油三酯水平增高、乳糜微粒血症、血(3脂蛋白異常、高脂蛋白血症、高脂血症、混和性高脂血症、高膽固醇血症、脂蛋白症、高甘油三酸酯血症、散發性高甘油三酸酯血症、遺傳性高甘油三酸酯血症和/或血(3脂蛋白異常。在本發明的另一個實施方案中，製劑用於預防和/或治療一種或多種選自下列的病症疼痛，優選神經性疼痛、炎性疼痛或其他涉及異常性疼痛和/或痛覺增敏的疼痛病症。所述製劑還可以包含一個或多個上文給出的通式(I)化合物、其立體異構體、其生理學上可接受的鹽或其生理學上可接受的溶劑化物的任何組合。本發明的另一方面是以下物質用於製備調節CT受體的製劑，優選用於預防和/或治療阿爾茨海默氏病的應用至少一個作為適當的有效成分的上文給出的通式(I)化合物，任選以一個立體異構體的形式，優選對映異構體或非對映異構體，外消旋物的形式，或者以任何混合比率的至少兩個立體異構體(優選對映異構體和/或非對映異構體)，或其相應的鹽，或其相應的溶劑化物的混合物的形式，並且任選一個或多個可藥用的輔料。本發明的製劑可以是適於應用於人類和/或哺乳動物的任何形式，優選地人類包括嬰兒、兒童和成人，並且可以通過本領域技術人員已知的標準操作製備。製劑的組合物根據給藥途徑可以改變。本發明的製劑可以例如與常規可注射的液體載體，如水或適當的醇類組合非胃腸給藥。此類可注射的組合物可以包含常規的注射用藥用輔料，如穩定劑、增溶劑和緩衝劑。這些製劑可以例如肌內、腹膜內或靜脈注射。固體口服組合物(與其液體口服組合物相比其是優選的)可通過混和、充填或壓片的常規方法製備。重複混和操作可用於將活性劑分布在那些使用大量填充劑的整個組合物中。這類操作在本領域中是常規的。片劑可例如由溼法或幹法制粒製備，並根據在通常藥物實踐中公知的方法任選包衣，尤其是使用腸溶衣進行包衣。採用諸如西班牙和美國藥典及類似參考文件中所描述或指出的標準方法製備所提及的製劑。本發明的製劑也可以製備成可口服給予的固體或液體形式的組合物，其包含一個或多個生理學相容的的載體或輔料。這些組合物可包含常規組分例如粘合劑、填充劑、潤滑劑和可接受的潤溼劑。為了立即或延遲釋放，組合物可以採取任何方便的形式，例如，片劑、丸劑、膠嚢、錠劑、水或油溶液、混懸液、乳劑或使用前適於用水或其它適當的液體介質重製的乾粉形式。口服給藥的液體形式還可以包含一定的添加劑，例如增甜劑、芳香劑、防腐劑以及乳化劑。還可以製備口服給藥的非水液體組合物，該組合物包含可食用油。此類液體組合物可以方便地以單元劑量包於例如，明膠膠嚢中。本發明的組合物也可以局部或經由栓劑給予。人類和哺乳動物的日劑量可以改變，其取決於各自物種的基礎因素或其它因素，如年齡、性別、體重或疾病程度等。人的日劑量可優選在每天一次或多次攝取期間給予1~2000，優選1~1500,更優選1~1000毫克有效成分。本發明的另一方面涉及一種預防和/或治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包含給予受試者至少一個如上所述的通式(I)化合物，並且給予受試者任選至少一個另外的活性物質和/或任選至少一個輔助物質。本發明的另一方面涉及一種預防和/或治療以下病症的方法腹瀉，脂蛋白症，偏頭痛，肥胖症，甘油三酯水平增高，乳糜微粒血症，血p脂蛋白異常，高脂蛋白血症，高脂血症，混和性高脂血症，高膽固醇血症，脂蛋白症，高甘油三酸酯血症，散發性高甘油三酸酯血症，遺傳性高甘油三酸酯血症和血P脂蛋白異常，關節炎，高血壓，心律失常，潰瘍，學習、記憶和注意力缺陷，認知病症，神經變性疾病，脫髓鞘性病，對包括古柯鹼、苯丙胺、酒精和尼古丁在內的藥物和化學物質成癮；遲發性運動障礙，缺血性中風，癲癇，中風，應激，癌症或精神病症狀，尤其是抑鬱、焦慮或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。所述方法包括給予所述受試者至少一個如上所述的通式(I)化合物以及給予所述受試者任選至少一個另外的有效成分和/或任選至少一個輔助物質。本發明的一個優選實施方案涉及一種預防和/或治療以下疾病的方法甘油三酯水平增高、乳糜微粒血症、血(3脂蛋白異常、高脂蛋白血症、高脂血症、混合高脂血症、高膽固醇血症、脂蛋白病症、高甘油三酸酯血症、散發性高甘油三酸酯血症、遺傳性高甘油三酸酯血症和/或血(3脂蛋白異常。本發明優選的其它方面涉及利用Pauson-Khand反應的製備方法，其特徵在於，在Pauson-Khand反應中使用的添加劑為氧化三辛基膦或環戊胺，優選氧化三辛基膦。這些添加劑從未4皮用作Pauson-Khand反應的添加劑但卻產生了令人吃驚地好的結果。如上所述的Pauson-Khand反應是本領域任何技術人員眾所周知的從課本上得知的化學反應。參考文獻包括下述文獻，其通過引用全部包含在本說明書中CoordinationChemistryReviews,188(1999),297-341;Tetrahedron,56(2000)，3263-3283;Synlett1999,6,768-770;Chem.Eur.J.2001，7(8),1589-1595;JournalofOrganometallicChemistry,354(1988)233-242;Synlett1999,6,771-773;Org.Biomol.Chem.,2005,3,2396-2398.對於本發明笫一方面(通式I化合物的製備方法)，上文所迷的Pauson-Khand反應的所有反應條件也適用於該反應(如果需要修改)。該反應條件尤其涵蓋.所述反應在有機溶劑中進行和/或所述反應溫度為20°C~120°C,優選60°C~10(TC,最優選75'C95'C和/或所述反應時間為lh~48h,優選12h24h和/或Co2(CO)8在所述反應中任何時間加入和/或所述有機溶劑為卣代的和/或脂肪族的，優選為卣代的和脂肪族的，最優選為1，2-二氯乙烷和/或.所述反應溫度為50°C~120°C,優選60。C~90°C,最優選75。C~85'C或室溫和/或所述反應時間為6h~48h,優選12h36h,最優選18h24h。以下實施例幫助舉例說明本發明。這些例子通過實施例單獨提出並且不限制本發明的一般精神。實施例Pauson-Khand加成物合成的一般操作。向乙炔(l.l當量)(通式III(見上文))的1,2-二氯乙烷溶液中加入Co2(CO)8(1.1當量)並且在室溫下攪拌混合物2小時。加入吡咯啉(1當量)(通式II(見上文和下文不同的實施例0))的1,2-二氯乙烷溶液和添加劑(二甲基亞碸或環己胺)(3.5當量)，並且在83。C將混合物加熱20小時。反應混合物通過硅藻土過濾並用CH2C12洗滌。濃縮濾液並且粗品通過快速色語法純化。成功試驗了另外的添加劑氧化三辛基膦和■環戊胺。中間體(根據通式II)的合成實施例0:l-千基-3-吡咯啉根據下列公開的方法進行細微的修改合成l-節基-3-p比咯啉a)EP0985664,b)SyntheticCommunications13(13)，1117-1123(1983)。向順-l,4-二氯-2-丁烯(0.76g,5.77mmo1)的於5'C冷卻的無水二氯甲烷(4ml)溶液中，逐滴加入千胺(3.75g,34.66mol)。混合物在5。C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌24小時。將白色固體過濾並用二氯甲烷洗滌。在0。C冷卻濾出物，並加入HC137%(0.6ml)。過濾得到的白色固體並用二氯曱烷洗滌。濃縮濾液得到桔色油狀物，其通過快速色語法純化矽膠，己烷乙酸乙酯(1:1)，得到產物(0.76g,82%),為黃色油狀物。,HNMR(400MHz,CDCI3):6(ppm)7.38-7.21(m5H>,5.78(s,2H),3.80《s,3H),3,81《s,2H),3,46(s,4H)."C隨R(75MHz,CDCI3)S(ppm》139.67>128.69,128,34,127.78,126鄰，60.40,59,70.實施例O-A:-(4-甲氧基節基)-3-吡咯啉向1,4-二甲基疏醯基-2-丁烯(2.15g，11.64mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中逐滴加入4-甲氧基千胺(6ml，44.24mmo1)，並且在室溫下攪拌溶液20小時。過濾固體並將濾液用水(2x30ml)洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮。粗品通過快速色譜法純化矽膠，梯度從己烷乙酸乙酯3:1至1:1，得到產物U.4g，63%)，為黃色油狀物。1HNMR{400MHz，CDCI3):8(ppm)7,29(d,J-8,5Hz,2H),6.87(d,J-8.5Hz,2H),5.79($,2H)'3.的(s,3H),3.76(s,2H)'3.48(s,4H)."CN狄R(75MHz,CDCI3)8(ppm)158.83,131,85,129,幼,128.03,114,31,59.69,59.56,55.23.實施例O-B:1-((S)-ot-甲基千基)-3-吡咯啉根據下列公開的方法進行細微的修改合成1-((S)-a-甲基千基)-3-外匕咯啉a)EP0985664,b)SyntheticCommunications34(23)，4421-4430(2004)。向1，4-二甲基硫醯基-2-丁烯(0.52g，2.86mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中加入(S)-a-甲基節胺(1.31g,10.87mmo1)並且在室溫下攪拌溶液20小時。將得到的固體過濾，並將濾液用水(2x30ml)洗塗，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮。粗品通過快速色語法純化矽膠，梯度從己烷至己烷:乙酸乙酯1:1，得到產物(0.45g，90%),為黃色油狀物。'HHM共80(s,2H),3.53(q,J-6.5Hz,1H),3.44(m,2H),3.36(m.2H).1.44(d,風5Hz,3H)."C,R7Hz,2H),5.81(s,2H),4.62(s'1H>,3,43(s,4H)."CNMR(7SMHz,C0C13)S(ppm)144,12,128,56,127.62,127,50，127.00,76,00,59,37.實施例O-D:1-(4-氟千基)-3-吡咯啉向順-l,4-二氯-2-丁烯(0.50g，3.8mmo1)的於O'C冷卻的無水二氯曱烷(4ml)溶液中，逐滴加入4-氟節基胺(2.94g，22.8mol)。在0。C下攪拌混合物10分鐘，然後在室溫下攪拌24小時。過濾白色固體並用二氯甲烷洗滌。濾出物在O'C下冷卻並加入HC110。/。至pH值為微酸。過濾得到的白色固體並用二氯曱烷洗滌。濃縮濾液並且通過快速色譜法純化殘餘物矽膠，己烷乙酸乙酯(l:l)，得到產物(353mg,52%),為黃色油狀物。，HNMR《400MH之，CDC裂3):S(ppm)7.31《m,2H)'6,99《mf2H〉，5.78(s,2H),3,77(s,2H)>3.鄰<s,4H)."CNMR<75MHz,CDC，3)S(ppm》161,91(d,Jc產243Hz),135,41,13(X14(d.JCF-8Hz),127.78,115.05<<J,JGr^21Hz),59.59.59.52.WS(￡S+)m&:178.1(M+H*》實施例1:2-千基-5-苯基-(3a,6a-順)-1,2,3，3&-四氫環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮。由苯乙炔(5.0g,48.3mmo1)、Co2(CO)8(16.5g,48.3mmo1)、l一爺基-3-p比咯啉(7.0g,43.9mmo1)、二甲基亞碸(12.0g,153.8mmo1)和1,2-二氯乙^(200ml)。純化矽膠，梯度從二氯甲烷至二氯甲烷曱醇1%，得到產物(5.9g，46%)，為黃色油狀物。1HMMR(400MHz,CDCI3》57,72{m，2H),7.郎(d,J4Hz,1H》>7.407,1&《m,8H〉，3、49'3.63(AB體系'2H),3,36(m.1H),3,19《d,J9Hz.1H》，麼糾《m,1H),2.83(cl,J豕SHa:,1H)，2.43(t,J豕9H;^1H),2、37《f,J的Hz,1H),t3C,R《75MHz,CDCb)fi(ppm)208,64,159.74，143.79,138.30,131、47，128,4S,128、加，128,34,128,18,站力1，56.73,55.89，5d.24,MS《El"m/s:289,14(WT).實施例2:5-苯基-2-((S)-l-苯乙基)-(3a,6a-順)-l，2,3，3a-四氪環戊二烯並[c]p比咯-4(6aH)-酮。由苯乙炔(37mg,0.35mmol)、Co2(CO)8(121mg，0.35mmo1)、l-(S)-a-曱基-節基-3-p比咯啉(56mg,0.32mmo1)、二曱基亞碸(72pl，l.Olmmol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。純化矽膠，梯度從二氯曱烷至二氯曱烷:曱醇1%，得到產物(70mg,71%)，為黃色油狀物，為兩個非對映體的混合物(1:1)。1HNMR(400MHz,CDCI3>:&(ppm)7.76-7.71(m，4H)，7.70(J,J-3Hz'1H),7.59(d，J-3Hz,1H)，7.44-7.16(m,16H),3.41(d，J-9Hz)，3.38(m,1H),3.28(m,1H)，3.21(q,J-6,5Hz,1H)，3.18(q,J-6.5Hz'1H)，3.01(d，J-9Hz，1H)，2.96(m，1H),2.94(d,J-9Hz，1H)，2.88(m，1H),2.63(d,J=9Hz，1H)，2.42(m，2H),2.31(t，J-9Hz,1H),2.21(t，J=9Hz，1H)，1.30(d'J-6.5Hz，3H),1.29(d,J-6.5Hz,3H),13CNMR(75MHz，CDCI3)&(ppm)209.33,208.88,160.05，159.82,143.72，143.60，131.51,128.89,128.50,128.37,128.31，128.27,127.93，127.92,127.16,127.14，126.90,126.88,126,84，126.20,64.31,64.13,55.53，55.28，55.16，54.44,50.11,50.03'42.39，42.27，41.74,23.07,22.65.MS(EI+>m/z:304.15(M+H".實施例3:2-(4-曱氧基節基)-5-苯基-(3a,6a-順)-1,2,3>四氬環戊二烯並[c]p比咯-4(6aH)畫酮。由苯乙炔(930mg，8.93mmol)、Co2(CO)8(3.0g,8.93mmo1)、1-(4-曱氧基)-苄基-3-吡咯啉(1.3g,6.86mmo1)、二甲基亞碸(2.1g,27.47mmo1)和1,2-二氯乙烷(30ml)。反應時間48小時。純化矽膠，梯度從二氯曱烷至二氯曱烷甲醇1%，得到產物(985mg，45%),為黃色油狀物。M站R(400MHz,CDCb):8(ppm>7.76^7J1《m,2H),7.郎(d,J4H2>1H),7,42-7'31《m,3H),7,12《<3,J-87Hz,2H),,J9H2,1H),2.9S(m,1H》，2.82《d,J9HJ,1H〉，2.42(1,J:9H之,1H》,2.36(t,J-9Hz,tH),"CNMR(75MHz,CDCi3》S(ppm》209.07,1幼.8,158.$3.143,70,13識130,42,129,66,12線127,14,113,53,5S,25,55，77,55、1S,50*22,42,鄰，MS《El"m/2:319.15《W),實施例4:2-千基-5-(4-氟苯基)-(3a,6a-順)-l,2,3,3a-四氪環戊二烯並[cp比咯-4(6aH)-酮。formulaseeoriginaldocumentpage37由l-乙炔基-4-氟苯(151mg，1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、l-節基-3-吡咯啉(200mg，1.25mmo1)、環己胺(436mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(l:l),得到產物(126mg,33%),為黃色油狀物。，HNMR(400MHz,CD03):S(衝m)7'75^7.71《m,2H),7,63(d,J豕3H2.1H》，7'29-7,24(m,3H》>7-21(m.2H)，7,07(m,2H),3唇3-幼(A8體系'2H),,,2,37(〖,J-9Hz,1H),"C柳共(75,,CDCI3)5(ppm)幼8、貌，1歸《1幼.37'W2,72,138、28,128,99,128,31,128,45,128,24,128.19,126.94,115,41,115.19'58,31,鄰,的，55、87,50.化,7,297、17{m,7H),3,64-3,49(AB體系，2H),3,36(m,1H),3,19,2,83(d,J-9Hz,1H),2-儲(Cj(J-8.5H^2H),2,44(I,J-9Hz,1H》，2.37仏J-9H2:,1H),1-24(t.J8,5Hz,3H》"CNWR(75MHz,COCb)S《ppm)209,17,f59,0A144鄉，143,73,138,49,128,45,128,19,127,90,127,16,126,89,幼.郎，郎,衫9,郞.03,50,27,42.59，28,70,15.54.H柳S(ES"nn/z:計算值C投HwNO(險H》3化，8;實測值318,化54.實施例6:2-千基-5-(2-氯苯基)-(3a,6a-順)-l,2，3,3a-四氬環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮。由l-氯-2-乙炔基苯(171mg，1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg，1.38mmo1)、1-卡基-3-<"比咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亞碸(343mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(l:l),得到產物(128mg，32%),為黃色油狀物。*HN柳《400歐COC鄰各(,)7,郎(d,^3Hz，1H).7.4^7.18(m<9H》,3,68-3,44(A8體系,2H),3.46(m,1H),3,20(d,J,z,稀2,94(m,1H),2,86《d,J忠9Hz,1H),2,460,J的H之，1H),2,38(t^9Hz1H),WCN站R《75MHz,CDCb)8(ppm》208.26,163.70,143,22,138,63,133,05,130,80,129*80,129,25,128,29,1幼.18'126.49,58,73,56.95,5$.郎*49,17,43.37、HR稱S保S+)m/z:計算值C扣hUNOCI324,11幼;實測值324.1140'實施例7:2-卡基-5-(4-氯苯基)-(3a,6a-順)-l,2,3，3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮。由l-氯-4-乙炔基笨(171mg,1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、l-千基-3-吡咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亞碸(343mg,4.39mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(l:l),得到產物(148mg，36%),為黃色油狀物。1HMMR(400MHz,CDCb):S74(m,1H》>7,訴《d,J3Hz,1H>,7,83(m，1H),7'32-7.19載1H)S(ppm〉208.53,160,63,142.63.138.30,134.36,133.21,12袋.幼，128.48,128,26,127.24,127,00，125,33,56,87,55,84,50,27，42、69,HRMS(右S寺》m/z:計算值C2oH,sNOCI,7.26-7,18(m,5H)，3,643,加(AB體系，2H),3.37(m,1H》，3,19(d,J菜9H^1H),2、94(m,1H),2,85(cJ'>9Hz,1H〉,2,44(t,J豕9l"k,1H),2.38(i,J=9Hz,1H),"CWMR(75CDOj)5《ppm)208,78,15&$3,142,67,138,31,134.36,129,89,128,幼，128,47,128.22,126,97，58,92,55.86,50,24.42,64.H柳S,S"m/z:計算值C加H化NOCI(M+hO:324,1155:實測值324.1150、實施例9:2-千基-5-(4-甲氧基苯基)-(3a,6a-順)-1,2,3>四氬環戊二烯並[c]p比咯-4(6aH)-酮。由l-乙炔基-4-甲氧基笨(166mg，1.25mmo1)、C。2(CO)"472mg,1.38mmo1)、l-千基-3-p比咯啉(200mg，1.25mmo1)、二甲基亞碸(343mg,4.39mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(l:l),得到產物(166mg,41%),為黃色油狀物。1HNMR8*5Hz,2H),7,幼(d,>3Hz,1H),7,29-7,19(m,5H〉,,(18(d,J-9Hz,1H),2.94《"、,1H),2,83(d,J-載1H》>2.42(t,1H),2.3S(t,J-9Hz,1H》."CNM共(75MHz,COCt3)S(ppm》2的,3S,1效,^，157,98，143,09,1幼,43，128、4,128.43,126.90,124.12,"3.81,59.00,58,84,S6,08'55>幼，60、26,42.49.HRMSm/2:i十算值C^H^NOa(M+H，):320,1651;實測植320.1649.實施例10:2-爺基-5-(聯苯-4-基)-(3a，6a-順)-1,2,3,3&-四氬環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮。由4-乙炔基-l,l'-聯苯(246mg，1.38mmol)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、1-千基-3-敗咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亞碸(343mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(2:1)，得到產物(163mg,35%)，為黃色油狀物。,H,ft(柳,CO卿:S(,)7,82(m,2H),7,71{d,J3Hz,1H),7,64*7,59(m,4H),7,477,20《m,8H》,3:65-3.50(A8體系,2H),雄(m,1H),3,21沐>9H2,1H),2,97(m,1H),2,85《d,J-飽2,1H),2.45(t,J-9Hz,1H),2,39(t,J:靴1H),"CN站共(75MHz,CDCI3〉S(ppm>209、10,1幼.6S,143,40,141,21,136,43,131.80,130,46,128,78,128.46,128.22,127.58,127,41,127.10'127,05,126,94,58、幼,56,91,50.32,42.70.HRM$m/z:計算後'C^H^MO(M+H"》3胡18幼;實測後實施例11:2-千基-5-(4-叔丁基氨基曱酸酯苯基)-(3a,6a-順)-l，2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)國酮。由4-乙炔基-Boc-笨胺(202mg,0.93mmo1)、Co2(CO)8(319mg,0.93mmo1)、l-爺基-3-p比咯啉(135mg,0.84mmo1)、二曱基亞碸(232mg,2.96mmol)和1，2-二氯乙烷(14ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(10:1),得到產物(50mg，15%),為黃色油狀物。，HNMR(400MHz,CDOj):s(衝m)7,62(m,2H),t幼(d,扭3H2'1H),7,32'7J0(m,7H》,(AB體系，2H),3,27(m,1H),譜(d,>9Hz,1H),2.肪(m,1H),2,76(ci,>9H2,1H〉，(t,s^9H《1H)'2,29《t，1H)，1,45(s,9H),"CN站R(75MHz,COCb)8《ppm)215.15,，58.64,15260,，43.05,138.63,t幼,4t128.S5,127,86,126,95,126.64,126,21,118.14,$1,20,59,08,鄰>81,然,03,50,34,42,36*28,38、MS《ES+》m/之:405.21(M+H*》，實施例12:2-爺基-5-丁基-(3a，6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮。formulaseeoriginaldocumentpage42由1-己炔(26mg,0.31mmo1)、Co2(CO)8(U8mg,0.34mmo1)、l-千基-3』比咯啉(50mg,0.31mmo1)、二甲基亞碸(86mg，l.lmmol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(1:1)，得到產物(45mg,53%)，為黃色油狀物。，HNM共(400MHz,CDCb):3《ppm)7,30.7,1$(m23池,3H>."C,R(75,,C)s(，)211,29,158.46,1鄰,將,138.$2,128,38,128.13,126,84、$8,91,$6,67,55,98,49,19,43.03,29.83，24,42，22,28,13,83,MS(ES+>270、2(M+H、實施例13:2-二苯曱基-5-苯基-(3a,6a-順)-1，2，3,3&-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮。formulaseeoriginaldocumentpage42由苯乙炔(22mg，0.21mmol)、Co2(CO)8(90mg,0.26mmol)、l-卡基-3-p比咯啉(50mg，0.31mmo1)、二曱基亞碸(58mg，l.lmmol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(10:1)，得到產物(16mg,21%),為黃色油狀物。，HNMR<400MHz,CDCb):S(ppm)〃7(m,2H).7.67,7.32-7."(m,9H>,4,17(s,1H>,3.34(rp,1H).3.16(d,J-9He,1H),(m,1H),2.80(d,J。9H二1H),2,318{ppm)208.91,159-72,144,01,143.35,142.99,131.63,128.51,128.48,127、30,127-23.127,02,126.9S.74.38,56.0&'55,46,50.10,42,35.MS《ES+》m/2:386.2(M+H*).實施例14:2,5-二節基-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮。formulaseeoriginaldocumentpage43由3-苯基-l-丙炔(37mg，0.31mmoI)、Co2(CO)8(107mg,0.31mmo1)、l-千基-3-p比咯啉(50mg,0.31mmo1)、二曱基亞碸(86mg，l.lmmol)和l,2-二氯乙烷(2ml)。純化矽膠，己烷乙酸乙酯(10:1)，得到產物(44mg,46%),為黃色油狀物。，HNMR《400CDCI3》8(ppm)7,33《15《m,10H),7*01(dJ-3Hz,1H),3,55(A8sy$tem,2H》,3'49(AB體系,2H),3,23(m,1H》,3J0(cJ,J9Hz,1H),2.7$《m,1H》,2,70(d,J,z,稀2,36(t,JWHz,1H),2,25化J9Hz,1H》.t3CN柳(75MHz,CDCI3)S(衝f")210,51,160,12,148.32,138-59,1幼J0'128、43,128,犯，mil126.幼，126、18,58.84,56.71,55.77,49,21,43,13,31,13>MS《ES+)m/2:304.2(,,),實施例15:2-(4-氟千基)-5-苯基-(3a,6a-順)-1,2，3，3&-四氫環戊二烯並[c]p比咯-4(6aH)-酮。formulaseeoriginaldocumentpage43由苯乙丈夾(29mg，0.28mmol)、Co2(CO)8(107mg，0.31mmo1)、1-(4-氟)千基-3-p比咯啉(50mg,0.28mmo1)、二甲基亞碸(77mg,Ummol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。純化矽膠，己烷:乙酸乙酯(5:1),得到產物(41mg,47%),為黃色油狀物。1H,R(鄰0歐CDC!3):S《,)7,72(d,J-7H之,2H》,7朋(d,J-3Hz,1H),7,41-7,31(m,3H》,7.15(m,2H),6>93仏風5Hz,2H>,3,58*3.4$9H2,1H),麼40《t,J-9Hz,1H),2.3S{〖,J-9Hz,1H》,"CN站R(75MHz,CDC,"S(ppm》208,95,1$&5$,143.74,134.22,131.50,129,郞，159.8S,128,50,128、35,127.21,66.02,50.05,42>48,MS《ES*)m/z:308、2(M+H、實施例16:2-千基-5-(三甲基矽烷基)-(3a,6a-順)-l，2，3,3a-四氫環戊二烯並[c]p比咯-4(6aH)-酮。由三曱基矽烷基乙炔(283mg,2.82mmo1)、Co2(CO)8(96mg，2.82mmo1)、l-千基-3-p比咯啉(300mg,1.88mmo1)、二甲基亞碸(588mg,7.53mmo1)和1,2-二氯乙烷U5ml)。純化矽膠，梯度從二氯甲烷至甲醇8%，得到產物(150mg，28%)，為棕色油狀物。,HMMR(400MHz,CDC!3):S(ppm)7*62(d,J-麼6Hz,1H>,7.26《rtt,$H),3、W(A8體系，2H),3.35《m,1H),3.11《d,1H),2J9(<!,J-9H;^1H),2.74(m,1H》.2<37《m,2H),0.24(s,9H)."C柳R(75MHz^C)S《ppm)215.10,12,2'147.88,138,的，128,29,128,22,t26.秘，66.84'55.90,49<80,站,肪，-1.76.HRMS計算值M+H+:2挑.1627,現粥後2擲.1619、實施例17:2-千基-(3a,6a-順)-1，2,3，3&-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮。向2-千基-5-(三曱基矽烷基)-1，2,3,33-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮(50mg,0.17mmo1)的甲醇(3ml)溶液中加入K2C03(25mg,0.17mml),並在室溫下將混合物攪拌18小時。加入水並用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，Na2S04千燥，過濾並濃縮。通過快速色鐠法純化矽膠，梯度從二氯曱烷至甲醇1%,得到產物(18mg，48%),為黃色油狀物。，H,R(400麵,CDC，3):S《pprti》7,66《<k{,山4驗,J產5,6H2,1H),,站《飢SH》,6,24(dd,J，；1,7Hz,J^5.6Hz,1H》,3,55(A8體系，洲,3,3$(m,1H),3,10J-敗,1H),"9(d,J-9Hz,1H),2J3(m,1H》'2、35《m,2H),"CN站共《7SCDCI3)S(p拜》21168(d,d-9Hz,1H》，2>35({,J9Hz,1H》，2,30(t,J-9Hz,1H),1>20{s,9H)19,126.肪，58^9,紹>78,S0'23,42<00,31,72,28.33,.MS(日"m/2:269.17生物活性測試了本發明某些代表性化合物作為CT(CT-1和CT-2)抑制劑的活性。使用下列試驗方案CT-1使用具有某些修改的(DeHaven-Hudkins等人，1992)所述的方法進行al-受體的腦膜製備和結合測定。簡而言之，在10體積(w/v)的Tris-HCl50mM0.32M蔗糖、pH7.4的溶液中，使用KinematicaPolytronPT3000,在15000r.p.m.下將豚鼠的腦勻漿30秒。在4。C下，以lOOOg將勻漿物離心10分鐘，收集上清液並在4。C下，以48000g再次離心15分鐘。在10體積的Tris-HCl緩衝液(50mM,pH7.4)中重懸沉澱物，在37。C下孵育30分鐘，在4'C下以48000g離心20分鐘。此後，在新鮮的Tris-HCI緩沖液(50mM，pH7.4)中重懸沉澱物並在冰上儲存直至使用。每一測定試管含有10pL的卩H](+)-戊唑辛(終濃度為OJnM)、900pL的組織混懸液，使最終測定體積為lmL並且最終組織濃度為約30mg組織淨重/mL。通過加入終濃度為lpM的氟哌啶醇確定非特異性結合。在使用Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維濾紙[先在0.5%,聚乙烯亞胺溶液中浸漬至少1小時]快速過濾來終止反應前，將全部試管在37。C下孵育150分鐘。然後使用4mL冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌濾紙4次。在加入閃爍雞尾酒(scintillationcocktail)後，使樣品平衡過夜。使用WallacWinspectral1414液體閃爍計數器，通過液閃光語、;去(liquidscintillationspectrometry)確定》文射4生結合量。通過Lowry等人(1951)的方法確定蛋白濃度。ct-2使用具有某些修改的如(Radesca等人，1991)所述的方法進行CT2-受體的結合研究。簡而言之，在體積為10ml/g組織淨重的冰冷的含有320mM蔗糖、pH7.4的lOmMTris-HCl(Tris-蔗糖緩沖液)中，使用Potter-Elvehjem勻漿器(500r.p.m.，10次)將I型ct受體(cr-l)敲除的小鼠的腦勻漿。然後，在4。C下，以1000g將勻漿物離心IO分鐘，收集上清液。通過渦旋在2mL/g水冷的Tris-蔗糖緩沖液中重懸沉澱物並以1000g再次離心10分鐘。在4。C下，以31000g將合併的1000g上清液離心15分鐘。通過渦旋將沉澱物在3mL/g10mMTris-HCl中重懸，並將混懸液在25。C下保持15分鐘。在以31000g離心15分鐘後，通過溫和Potter-Elvehjem勻漿化，將沉澱物重懸於容積1.53ml/g10mM、pH7.4的Tris-HCl中。測定試管含有10pL的卩H]-DTG(終濃度為3nM)、400jaL的組織混懸液(5.3mL/g，50mMTris-HCl,pH8.0),使其最終分析體積為0.5mL。通過加入終濃度為ljaM的氟哌咬醇確定非特異性結合。在使用Schleicher&SchudlGF3362玻璃纖維濾紙[先在0.5%聚乙烯亞胺溶液中浸漬至少1小時]快速過濾來終止反應前，將全部試管在25。C下孵育120分鐘。使用5mL體積的冷Tris-HCl緩衝液(10mM,pH8.0)洗滌濾紙3次。在加入閃爍雞尾酒(scintillationcocktail)後，使樣品平衡過夜。使用WallacWinspectral1414液體閃爍計數器，通過液閃光鐠法(liquidscintillationspectrometry)確定放射性的結合量。通過Lowry等人(1951)的方法確定蛋白濃度。參者文獻DeHavervHudkins,D，L'L,C,Flei柳織.andF,Y.Ford-Rice,1992,"CharacterizationofthebindingoffHj《+)pertazocirwtoarecognftkms沐esinguineapigbra&f,Eur,丄Pharmacol.227,371-378.Radesca,L.W.D.Bow機andLDiPaoto,8凡deCosta,1991，SynthesisandReceptor8indingofEnan勤omericN,SubstrtutedcisN2*(3,4-Dichlorophenyl)ettiylh2"(1-pyrrolidinyl》cyctohexyla幽esasHigh-AffinityaReceptorUganda丄Med,Ctiem.34,3065-3074.Langa,F.,CodonyX.,TovarV.,UvadoA,,Gim^nez￡.，CozarP.,CanteroM.,Dor"!A,,HernandezP6fezR，Mo陽yX,,ZamanHkD,'Gu船rtX,,Montoliu2003,GenerationandphenotypjcanalysisofSigmareceptort薩(Sigma1)knockoutmice,EuropeanJournalofNeurosci的ce,Vol，18,2188-2196.Uwfy,O.H.,N,丄Rosebrough'A上.Farr,andR.丄Randall,1951,ProteinmeasurementwiththeFo督inphenolfeagent,丄級oLChem,193,265,得到的一些結果顯示於表(I)中表(I)tableseeoriginaldocumentpage48權利要求1.一種利用Pauson-Khand反應製備通式(I)的取代雙環四氫吡咯化合物的方法其中R1代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；任選至少單-取代的二苯甲基基團；(C＝O)-R2基團；(C＝O)-OR3基團；(SO2)-R4基團；(C＝O)-NR5R5a基團；Z代表C-R6、C-CHR7R7a、C-(C＝O)-R8基團、C-CH2(SO2)-R9基團、C-CH2(SO2)-NR10R10a基團或C-(C＝O)-NR10R10a基團；R2、R3、R4和R6代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R5和R5a相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R7和R7a相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R8和R9代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；R10和R10a相同或不同，代表氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的脂肪族基團；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷氧基；飽和或不飽和、任選至少單-取代、任選至少含有一個雜原子作為環原子的環基基團，其可與一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈烷基-環烷基基團，其中烷基基團和/或環烷基基團任選至少單-取代；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-芳基基團，其中芳基基團可與另一個任選至少單-取代的單-或多環體系縮合；支鏈或直鏈、飽和或不飽和、任選至少單-取代的烷基-雜環基基團，其中雜環基基團任選與另一個至少單-取代的單-或多環體系縮合；任選以一種立體異構體的形式存在，優選以對映異構體或非對映異構體，外消旋物的形式存在；或者以任何混合比率的至少兩種立體異構體(優選對映異構體和/或非對映異構體)的混合物形式存在；或者以其相應的鹽，或其相應的溶劑化物的形式存在；其中通式(II)的取代吡咯啉化合物在反應中任何時間利用Pauson-Khand添加劑與通式(III)的乙炔化合物反應，得到通式(I)化合物，其中R1具有上文給出的含義，其中Z具有上文給出的含義，其中R1和Z具有上文給出的含義。2.權利要求1的方法，其中■所述反應在有機溶劑中進行和/或■所述反應溫度為20°C~120°C,優選60'C~IOO'C,最優選75'C-95'C和/或■所述反應時間為lh48h,優選12h24h和/或■Co2(CO)8在所述反應中任何時間加入。3.權利要求1的方法，其中在前面的步驟A)中，在4°C~ioo'c溫度下，通式(m)化合物和Co2(CO)8在有機溶劑中溶解/混懸並攪拌0.5h~4h,然後在步驟B)中，在20°C~100。C下通式II化合物與Pauson-Khand添加劑一起加入並攪拌lh-48h;(其中Z具有權利要求1的含義)，(其中R1具有權利要求1的含義)。4.權利要求3的方法，其中所述通式II化合物和/或所述Pauson-Khand添加劑溶解在有機溶劑中然後在步驟B)加入到所述通式III化合物中。5.權利要求2，3或4任一項的方法，其中所述有機溶劑為滷代的和/或脂肪族的，優選為面代的和脂肪族的，最優選為1,2-二氯乙烷。6.權利要求3，4或5任一項的方法，其中在步驟A)中■所述反應溫度為10°C~40°C，優選20。C3(TC,最優選為室溫和/或■所述反應時間為0.75h~12h,優選lh~4h,最優選1.5h~2.5h。7.權利要求3-6任一項的方法，其中在步驟B)中■所述反應溫度為50°C~120°C,優選60°C-90°C，最優選75°C~85。C或室溫和/或■所述反應時間為6h~48h,優選12h36h,最優選18h-24h。8.權利要求l-7任一項的方法，其中所述通式III的化合物和所述通式II的化合物以等摩爾量±20%反應。9.權利要求2-7任一項的方法，其中所述通式III的化合物、所述通式II的化合物和Co2(CO)8以等摩爾量±20%反應。10.權利要求l-7任一項的方法，其中所述Pauson-Khand添加劑選白■胺N-氧化物類(R3NO)4-曱基嗎啉N-氧化物■三曱胺N-氧化物胺類環己胺■爺胺■ot-甲基苄胺環辛胺■磷化氫-氧化物類(R3PO)■三丁基氧膦亞碸類(R-SO-R),二甲基亞碸(-)-甲基-對-甲苯基亞碸二烷基硫醚類(R-S-R)正-丁基甲基石危醚曱基苯基硫醚叔-丁基甲基硫醚■十二烷基甲基硫醚■4-甲基嗎啉N-氧化物甲基笨基硫醚環己胺■二甲基亞碸氧化三辛基膦■環戊胺■反式-l,2-二氨基環己烷2-氨基丁醇；優選選自■4-曱基嗎啉N-氧化物三甲胺N-氧化物環己胺千胺■oc-甲基苄胺■環辛胺三丁基氧膦■二曱基亞碸■(-)-曱基-對-甲苯基亞碸■正-丁基甲基硫醚甲基苯基硫醚叔-丁基曱基硫醚■十二烷基曱基硫醚4-甲基嗎啉N-氧化物■甲基苯基疏醚環己胺,二甲基亞碸■氧化三辛基膦環戊胺；更優選選自■4-曱基嗎啉N-氧化物曱基苯基硫醚環己胺二甲基亞石風■氧化三辛基膦環戊胺；最優選選自環己胺,二甲基亞碸■氧化三辛基膦■環戊胺11.權利要求1-10任一項的方法，其中所述Pauson-Khand添加劑以等於所述通式III化合物的摩爾量的1.5~5倍，優選3~4倍的摩爾量加入。12.權利要求1-11的一項或多項的方法，其中對於所述製備的通式(I)化合物烷基-芳基基團，其中烷基基團和/或芳基基團任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代Cm坑基基困、直鏈或支鏈d-6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(OO)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈d-6烷基基團並且其中芳基基團可以被另一個任選至少單-取代的單-或多環環體系縮合；二苯甲基基團，其任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代d-4烷基基團、直鏈或支鏈Cb6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH或SH;Z代表C-R6！和/或R6代表氫；直鏈或支鏈CM烷基基團，其任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2;芳基基團，其任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代C卜4烷基基團、任選至少單-取代的苯基基團、直鏈或支鏈C,-6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(CK))R'、SR'、SOR'、S02R'、N(C-O)-OR'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈Cw烷基基團；烷基-芳基基團，其中烷基基團和/或芳基基團任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代d-4烷基基團、直鏈或支鏈CL6烷氧基基團、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(OO)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任選R"獨立地代表直鏈或支鏈d，6烷基基團；或三甲基矽烷基。13.權利要求1-12的一項或多項的方法，其中所述製備的化合物選白[1]2-苄基-5-苯基-(3a,6a-順)-l,2，3，3a-四氫環戊二烯並[c]p比咯-4(6aH)-酮，[2]5-苯基-2-((S)-1苯乙基)-(3a，6a-順)-1,2，3,33-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)攀酮,[3]2-(4-甲氧千基)-5-苯基-(3a,6a-順)-l,2，3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[4]2-苄基-5-(4-氟苯基)-(3a,6a-順)-1，2,3,3&-四氫環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮，[5]2-苄基-5-(4-乙基苯基)-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[6]2-千基-5-(2-氯苯基)-(3a,6a-順)-l,2，3,3a-四氫環戊二烯並[c〗p比咯-4(6aH)-酮，[7]2-苄基-5-(4-氯苯基)-(3a,6a-順)-l,2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[8]2-苄基-5-(3-氯笨基)-(3a,6a-順)-l,2，3,3a-四氫環戊二烯並[c〗吡咯-4(6aH)陽酮，[9]2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)誦(3a,6a-順).1，2，3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮,[10]2-苄基-5-(聯苯-4-基)-(3a,6a-順)-l,2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮,[11〗2-苄基-5-(4-叔丁基氨基甲酸酯苯基)-(3a,6a-順)-1,2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[12]2-苄基-5-丁基-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氬環戊二烯並[(:]吡咯-4(6aH)-酮，[13]2-二苯甲基-5-苯基-(3a,6a-順)-1,2,3,3&-四氬環戊二烯並吡咯-4(6aH)-酮，[14]2,5-二千基-(3a，6a-順)-l,2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[15]2-(4-氟節基)-5-苯基-(3a，6a-順)-l，2，3，3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[16]2-千基-5-(三曱基矽烷基)畫(3a,6a陽順)-l,2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，[17]2-千基-(3a,6a-順)-l,2,3,3a-四氫環戊二烯並[c]吡咯-4(6aH)-酮，或[18]2-千基-5-叔丁基-(3a,6a-順)-1，2,3，3&-四氫環戊二烯並[(;]吡咯-4(6aH)-酮，任選以一種立體異構體的形式存在，優選以對映異構體或非對映異構體，外消旋物的形式存在；或者以任何混合比率的至少兩種立體異構體(優選對映異構體和/或非對映異構體)的混合物形式存在；或者以其相應的鹽，或其相應的溶劑化物的形式存在。14.利用Pauson-Khand反應的製備方法，其特徵在於在Pauson-Khand反應中的添力。劑為■氧化三辛基膦或■環戊胺，優選氧化三辛基膦。全文摘要本發明涉及應用Pauson-Khand反應製備通式(I)的取代雙環四氫吡咯化合物的方法。文檔編號C07D209/52GK101432266SQ200780015158公開日2009年5月13日申請日期2007年4月30日優先權日2006年4月28日發明者A·託倫斯-約弗,C·加西亞格蘭達,F·庫瓦斯科多貝斯,M·A·佩裡卡斯-布朗多,S·耶尼斯-明古茨申請人:埃斯特韋實驗室有限公司