一種欖香烯微乳的製作方法

2023-05-26 02:04:26 1

專利名稱：一種欖香烯微乳的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及抗腫瘤藥物欖香烯的微乳製劑。
(二)
背景技術：
欖香烯(Elemene)是從中藥提取分離的抗癌藥物，已上市10多年，療效確切，毒副 作用輕微，是全球化學名獨家藥品，是國家"七五"、"八五"、"九五"、"十五"攻關項目、國家 基本藥物、國家醫保藥物、國家藥典藥品、國內首個經循證醫學(EBM)系統評價證實安全有 效、分子量最小的靶向抗腫瘤植物藥。它是傳統中藥"浙八味"之一溫鬱金提取的有效抗癌 活性成份，由碳、氫兩種元素組成的倍半萜烯類化合物，主要成分為e-欖香烯。欖香烯是 一種療效確切的非細胞毒性抗腫瘤藥物，具有良好的抗癌活性。與具有細胞毒性的化療藥 物相比，欖香烯毒副作用輕微，沒有明顯的心、肝、腎功能損害，不發生骨髓抑制。但有一定 剌激性和副作用，主要表現為(l)靜脈炎；(2)發熱；(3)剌激性胸腹痛。該藥來源於中藥 溫鬱金和莪朮。欖香烯現有劑型有欖香烯注射液、口服液兩種。這些製劑主要通過靜脈滴 注或口服給藥，為傳統劑型和經典給藥途徑。欖香烯是脂溶性藥物，難溶於水。欖香烯現有 口服製劑首過效應明顯，生物利用度較低。以上問題給患者和醫護人員帶來相應痛苦和不 便，使該藥在臨床使用上受到限制。克服欖香烯水溶性缺點提高生物利用度的同時減少其 毒副作用是目前亟待解決的問題。 微乳(micro emulsion,ME)是水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當的比例混 合，自發形成的各向同性、透明、熱力學穩定的分散體系。由於除了具有乳劑的一股特徵外， 還具有粒徑小，透明，穩定等特殊優點，在藥物製劑及臨床方面的應用也日益廣泛，目前，微 乳是一新型理想的藥物釋放載體。具有透明、穩定、生物利用度高、耙向釋藥等特點，並提高 了藥物療效，降低毒副作用。臨床應用價值日益提高，具有很大的發展前景。 一股普通的乳 劑液滴在0. 1 10 ii m之間，形成不透明的乳白色液體。若液滴粒徑在0. 1 1. 5 ii m時成 為亞微乳，靜脈注射乳劑即為亞微乳；若液滴粒徑在0. 01 0. 1 ii m時成為微乳或膠束乳， 這時的乳劑粒徑在膠體分散系範圍，形成透明或半透明的液體。 將欖香烯製成微乳劑型是解決其臨床口服生物利用度低，水不溶性的缺點的一種 途徑，使血藥濃度更平穩，降低毒副作用，提高患者依從性。
(三)

發明內容
本發明目的是提供一種欖香烯微乳，以提高欖香烯的生物利用度並減少毒副作 用。 為實現上述發明目的，本發明採用如下技術方案 —種欖香烯微乳，由各原料組分按一定配比投料製成，所述的原料組分包括欖香 烯、表面活性齊U、助表面活性劑以及水或pH範圍在5 8的緩衝液；所述的表面活性劑選自 下列一種或任意幾種任意比例的混合吐溫類表面活性劑、聚氧乙烯蓖麻油類、聚乙二醇硬
脂酸酯類表面活性劑；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合乙醇、l，3-丙二醇、甘油；所述的緩衝液選自下列之一 磷酸鹽緩衝液、乙醇-醋酸緩衝液、三 羥甲基氨基甲烷緩衝液、鄰苯二甲酸鹽緩衝液、枸櫞酸鹽緩衝液、枸櫞酸_磷酸氫二鈉緩衝 液、氨-氯化銨緩衝液、醋酸鹽緩衝液、醋酸-醋酸納緩衝液、醋酸-醋酸銨緩衝液、磷酸-三 乙胺緩衝液；所述欖香烯微乳的pH範圍在5 8;所述的欖香烯微乳中欖香烯的濃度為1
5g/mi，其中欖香烯表面活性劑助表面活性劑的投料比為i 5質量份i 40質量 份i 40體積份。優選的，所述欖香烯表面活性劑助表面活性劑的投料比為i 5
質量份5 40質量份5 40體積份。本發明所述的質量份/體積份的單位為g/ml。
本發明所述的欖香烯微乳，在水以及pH範圍在5 8的緩衝液的選擇時，一股當 欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑等物質混合後PH範圍在5 8，則可選擇加入水，若pH 範圍不在5 8，則需選擇加入pH範圍5 8的緩衝液進行調節。 本發明所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合吐溫類表 面活性劑、聚氧乙烯蓖麻油類、聚乙二醇硬脂酸酯類表面活性劑，所述的吐溫類表面活性劑 包括吐溫80、吐溫20 ;所述的聚氧乙烯蓖麻油類表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油及其衍 生物；所述的聚乙二醇硬脂酸酯類包括聚乙二醇硬脂酸酯及其衍生物。本發明優選所述 的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙 二醇-12-羥基硬脂酸酯，更優選下列兩種以上的混合吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二 醇-12-羥基硬脂酸酯。 本發明所述的原料組分還可以包括抗氧化劑，所述的抗氧化劑與欖香烯的投料質 量比為0 0.05 : 1 5，所述的下限"0"表示無限趨近於零，但不為零；所述的抗氧化劑
可選自下列一種或任意幾種的混合物亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、沒 食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、維生素E、維生素 C、半胱氨酸、蛋氨酸、枸櫞酸、蘋果酸、山梨醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙醇胺、磷脂。抗氧化劑 的加入對於微乳的形成影響不大。 本發明所述的原料組分還可以包括防腐劑，所述的防腐劑與欖香烯的投料質量比 為0 0.05 : 1 5，所述的下限"0"表示無限趨近於零，但不為零；所述的防腐劑可選自
下列之一 尼泊金酯類、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽。優選防腐劑為尼泊金酯類，
如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等，更優選為尼泊金乙酯。防腐劑的形成對於微乳的形成影響不 大。 本發明的優選方案l如下 所述的欖香烯微乳由欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑以及水製成，所述各原料
組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如下 欖香烯 1 5g/100ml 表面活性劑 5 40g/100ml 助表面活性劑 5 40ml/100ml 餘量為水 所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合吐溫80、聚氧乙烯 蓖麻油、聚乙二醇_12-羥基硬脂酸酯；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意 比例的混合乙醇、l，3-丙二醇、甘油。
本發明的優選方案2:
5
所述的欖香烯微乳由欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑、防腐劑以及水製成，所
述各原料組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如下 欖香烯 l 5g/100ml 表面活性劑 5 40g/100ml 助表面活性劑 5 40ml/100ml 防腐劑 0. 01 0. 05g/100ml 餘量為水； 所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合吐溫80、聚氧乙烯
蓖麻油、聚乙二醇_12-羥基硬脂酸酯；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意
比例的混合乙醇、l，3-丙二醇、甘油；所述的防腐劑選自下列之一 尼泊金酯類、山梨酸、
山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽。 本發明的優選方案3如下 所述的欖香烯微乳由欖香烯、表面活性齊U、助表面活性齊IJ、抗氧化齊IJ、防腐劑以及 水或pH範圍5 8的緩衝液製成，所述各原料組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如 下 欖香烯 1 5g/100ml 表面活性劑 5 10g/100ml 助表面活性劑 5 25ml/100ml
抗氧化劑 0. 005 0. 03g/100ml 防腐劑 0. 01 0. 05g/100ml 餘量為水或pH範圍在5 8的緩衝液； 所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合吐溫80、聚氧乙烯 蓖麻油、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任 意比例的組合乙醇、l，3-丙二醇、甘油；所述的抗氧化劑選自下列一種或任意幾種的混合 物亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔 丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、維生素E、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、枸櫞酸、蘋果 酸、山梨醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙醇胺、磷脂；所述的防腐劑選自下列之一 尼泊金酯、山 梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽。
本發明所述的"水"為蒸餾水或純化水或注射用水。 進一步，本發明優選所述的欖香烯微乳由欖香烯、乙醇、甘油、l，3-丙二醇、吐溫 80、尼泊金乙酯和純化水製成，所述各原料組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如 下乳欖香烯lg/100ml，乙醇5ml/100ml，甘油15ml/100ml， 1， 3-丙二醇15ml/100ml，吐溫 805g/100ml，尼泊金乙酯50mg/100ml，餘量為純化水。 本發明所述的欖香烯微乳可採用下列方法中的一種或兩種以上結合使用進行制 備攪拌法、超聲法、高壓均質法、高速乳勻法。優選採用超聲法、高壓均質法，超聲法、高壓 均質法有助於微乳的形成與減少輔料用量。 本發明具體推薦所述的欖香烯微乳通過如下方法製備按照一定配比取樣，將部 分水或pH範圍在5 8的緩衝液與其他原料組分混勻，室溫下超聲0. 1 2h，置冷至室溫， 用O. 22iim微孔濾膜過濾，加入剩餘部分的水或pH範圍在5 8的緩衝液即得欖香烯微乳。
欖香烯微乳可用於惡性胸腹腔積液、腦癌、呼吸道、消化道腫瘤、婦科腫瘤、乳腺 癌、皮膚癌、骨轉移癌、淋巴癌、白血病等多種惡性腫瘤。 本發明的優點有解決了欖香烯水不溶性缺點，提高了生物利用度，使血藥濃度更 平穩，與現有製劑相比降低了毒副作用，同時間接提高了化療藥物欖香烯的療效，增強了其 抗腫瘤作用；而且口服方便，劑量準確，有利於提高患者依從性；直接以欖香烯揮髮油作為 油相，節省原料與成本，簡化工藝，製備簡單，易於產業化；各種配方成分均為生理相容性物 質，安全且易購，通過調整處方中原料的量，可製得欖香烯微乳，並可控制粒徑大小，以適應 各種給藥途徑及用藥要求。
(四)


圖1是實施例6所得欖香烯微乳與乳劑血漿藥時曲線。
(五)
具體實施例方式
以下結合具體實施例對本發明作進一步說明，此處的具體實施方案僅是舉例說
明，而不是以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1 處方欖香烯lg，乙醇5ml，甘油15ml，丙二醇15ml，吐溫(80)5g，尼泊金乙酯 50mg，純化水至100ml。 製備工藝將處方量欖香烯、吐溫80、尼泊金乙酯、乙醇、甘油、丙二醇混勻，加入 60ml水中，混合均勻，室溫下超聲lh，置冷至室溫，用0. 22 ii m微孔濾膜過濾，加純化水調整 容量至100ml，分裝即得欖香烯微乳。所製得的微乳pH為5. 4，粘度6mPa s，表面張力為 32. lmN/m，用雷射粒度儀測定欖香烯微乳平均粒徑，為67nm。
實施例2 處方欖香烯lg，乙醇5ml，甘油10mL，吐溫(80) 5g，聚氧乙烯蓖麻油(EL) 1. 25g， 尼泊金乙酯50mg，純化水至100ml。 製備工藝將處方量欖香烯、吐溫(80)、聚氧乙烯蓖麻油(EL)、尼泊金乙酯溶解於 乙醇、甘油中，再加入純化水50ml攪拌混合均勻，室溫下超聲lh，置冷至室溫，用0. 22 ii m微 孔濾膜過濾，加水調整容量至100ml，分裝即得欖香烯微乳。所制的的微乳pH為5. 26，粘 度4mPa s，表面張力為34. 7mN/m，粒徑為54nm。
實施例3 處方欖香烯lg，乙醇5ml，甘油10mL，丙二醇5mL，吐溫(80)2. 5g，聚氧乙烯蓖麻 油(EL)3. 75g，維生素C 25mg，尼泊金乙酯50mg，0. 1M磷酸鹽緩衝液(pH7. 0)至100ml。
製備工藝將處方量欖香烯、吐溫(80)、聚氧乙烯蓖麻油(EL)、尼泊金乙酯溶於乙 醇、甘油、丙二醇混合均勻，維生素C溶解於PBS緩衝液50ml中，油相加入水相攪拌混合均 勻，室溫下超聲lh，置冷至室溫，用0. 22 ii m微孔濾膜過濾，加緩衝液調整容量至100ml，分 裝即得欖香烯微乳。所製得的微乳PH為6. 84，粘度5mPa s，表面張力為35. 6mN/m，粒徑 為60nm。 實施例4 處方欖香烯5g，乙醇40ml，吐溫(80) 30g，聚乙二醇_12_羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)3g，純水至100ml 。 製備工藝將處方量欖香烯、吐溫(80) 、 Solutol HS15溶於乙醇混合均勻，加水 至80mL攪拌混合均勻，室溫下超聲lh，置冷至室溫，用0. 22 ii m微孔濾膜過濾，加水調整容 量至100ml，分裝即得欖香烯微乳。所製得的微乳pH為6. 35，粘度64mPa s，表面張力為 30. 0mN/m，粒徑為72nm。
實施例5 處方欖香烯lg，乙醇20ml， Solutol (HS15)5g，純水至100ml。
製備工藝將處方量欖香烯、Solutol HS15溶於乙醇混合均勻，加水至80mL攪拌 混合均勻，室溫下超聲lh，置冷至室溫，用0. 22 ii m微孔濾膜過濾，加水調整容量至100ml， 分裝即得欖香烯微乳。所製得的微乳PH為5. 43，粘度4mPa s，表面張力為32. 8mN/m，粒 徑為64nm。 實施例6欖香烯微乳的相對生物利用度試驗
1. 1動物給藥與血樣處理 取90隻SD大鼠，體重140-200g，雌雄不限，隨機分為欖香烯乳劑(大連華立金港
藥業有限公司欖香烯口服乳，規格O. 2g/20mL，批號0904231)組與欖香烯微乳(實施例1，
批號09111901)組，按100mg/kg 口服給藥，分別於給藥後0，0. 5，1，1. 5，2，2. 5，3，4，6，8，
10， 12， 14， 18， 24h取血3 5mL，離心2000 X g， 4°C ， 10min，取血槳，4。C保存備用。取血槳
0. 5mL，加入乙月青lmL，振蕩5min，靜置5min，離心14000 X g， 25°C ， 30min，取上清，用0. 22 ii m
一次性過濾器過濾，進樣檢測。 1. 2血漿藥時曲線與相對生物利用度 繪製欖香烯乳劑與微乳的血漿藥時曲線，見圖1。 採用0riginPro 8. 0軟體按積分計算AUC值，由於乳劑與微乳兩組血藥濃度在 24h後濃度為0，所以AUC。—她=AUC。—①，則AUC乳劑=2. 054 y g h mL—1 ;AUC微乳= 3. 423ii g *h *mL—、相對生物利用度F = AUC微乳XD乳劑/AUC乳劑XD微乳二 166. 7%，D乳劑為 欖香烯乳劑給藥劑量，D微乳為欖香烯微乳給藥劑量。Cmax微乳二 1. 820 y g mL—、 Cmax乳劑 =1.395i!g*mL—、結果發現，與欖香烯乳劑相比，欖香烯微乳的相對生物利用度有較大提 高，達166.7%，峰濃度提高了 1.4倍。
8
權利要求
一種欖香烯微乳，由各原料組分按一定配比投料製成，其特徵在於所述的原料組分包括欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑以及水或pH範圍在5～8的緩衝液；所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合吐溫類表面活性劑、聚氧乙烯蓖麻油類表面活性劑、聚乙二醇硬脂酸酯類表面活性劑；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合乙醇、1，3-丙二醇、甘油；所述的緩衝液選自下列之一磷酸鹽緩衝液、乙醇-醋酸緩衝液、三羥甲基氨基甲烷緩衝液、鄰苯二甲酸鹽緩衝液、枸櫞酸鹽緩衝液、枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩衝液、氨-氯化銨緩衝液、醋酸鹽緩衝液、醋酸-醋酸納緩衝液、醋酸-醋酸銨緩衝液、磷酸-三乙胺緩衝液；所述欖香烯微乳的pH範圍在5～8；所述的欖香烯微乳中欖香烯的濃度為1～5g/100ml，其中欖香烯∶表面活性劑∶助表面活性劑的投料比為1～5質量份∶1～40質量份∶1～40體積份，其中質量份/體積份的單位為g/ml。
2. 如權利要求1所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的表面活性劑選自下列一種或幾 種任意比例的混合吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯。
3. 如權利要求1或2所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的原料組分還包括抗氧化劑， 所述的抗氧化劑與欖香烯的投料質量比為0 0.05 : 1 5;所述的抗氧化劑選自下列一 種或任意幾種的混合物亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、沒食子酸丙酯、 抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、維生素E、維生素C、半胱氨酸、 蛋氨酸、枸櫞酸、蘋果酸、山梨醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙醇胺、磷脂。
4. 如權利要求1或2所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的原料組分還包括防腐劑，所 述的防腐劑與欖香烯的投料質量比為0 0.05 : 1 5;所述的防腐劑選自下列之一尼 泊金酯類、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽。
5. 如權利要求1所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的欖香烯微乳由欖香烯、表面活 性劑、助表面活性劑以及水製成，所述各原料組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如下欖香烯 1 5g/100ml表面活性劑 5 40g/100ml助表面活性劑 5 40ml/100ml餘量為水所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合吐溫80、聚氧乙烯蓖麻 油、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合乙醇、l，3-丙二醇、甘油。
6. 如權利要求1所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的欖香烯微乳由欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑、防腐劑以及水製成，所述各原料組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如下欖香烯 1 5g/100ml表面活性劑 5 40g/100ml助表面活性劑 5 40ml/100ml防腐劑 0. 01 0. 05g/100ml餘量為水；所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例 的混合乙醇、l，3-丙二醇、甘油；所述的防腐劑選自下列之一尼泊金酯類、山梨酸、山梨 酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽。
7. 如權利要求1所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的欖香烯微乳由欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑以及水或pH範圍在5 8的緩衝液製成，所述各原料組分的投料量以欖香烯微乳的體積計表示如下欖香烯 1 5g/100ml表面活性劑 5 10g/100ml助表面活性劑 5 25ml/100ml抗氧化劑 0. 005 0. 03g/100ml防腐劑 0. 01 0. 05g/100ml餘量為水或pH範圍在5 8的緩衝液；所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合吐溫80、聚氧乙烯蓖麻 油、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種任意比例的組合乙醇、l，3-丙二醇、甘油；所述的抗氧化劑選自下列一種或任意幾種的混合物亞 硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、維生素E、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、枸櫞酸、蘋果酸、山 梨醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙醇胺、磷脂；所述的防腐劑選自下列之一 尼泊金酯、山梨酸、 山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽。
8. 如權利要求1所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的欖香烯微乳由欖香烯、乙醇、 甘油、l，3-丙二醇、吐溫80、尼泊金乙酯和純化水製成，所述各原料組分的投料量以欖香烯 微乳的體積計表示如下欖香烯lg/100ml，乙醇5ml/100ml，甘油15ml/100ml， 1， 3-丙二醇 15ml/100ml，吐溫80 5g/100ml，尼泊金乙酯50mg/100ml，餘量為純化水。
9. 如權利要求1所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的欖香烯微乳採用下列方法中的 一種或兩種結合使用進行製備超聲法、高壓均質法。
10. 如權利要求9所述的欖香烯微乳，其特徵在於所述的欖香烯微乳通過如下方法制 備按照一定配比取原料組分，將部分水或PH範圍在5 8的緩衝液與其他原料組分混勻， 室溫下超聲0. 1 2h，置冷至室溫，用0. 22 y m微孔濾膜過濾，加入剩餘部分的水或pH範圍 在5 8的緩衝液即得欖香烯微乳。
全文摘要
本發明公開了一種欖香烯微乳，由各原料組分按一定配比投料製成，所述的原料組分包括欖香烯、表面活性劑、助表面活性劑以及水或pH範圍在5～8的緩衝液；所述的表面活性劑選自下列一種或任意幾種的混合吐溫類、聚氧乙烯蓖麻油類、聚乙二醇硬脂酸酯類；所述的助表面活性劑選自下列一種或任意幾種的混合乙醇、1，3-丙二醇、甘油；所述欖香烯微乳的pH範圍在5～8；所述的欖香烯微乳中欖香烯的濃度為1～5g/100ml，其中欖香烯∶表面活性劑∶助表面活性劑的投料比為1～5質量份∶1～40質量份∶1～40體積份，其中質量份/體積份的單位為g/ml。本發明提高了欖香烯的生物利用度，使血藥濃度更平穩，與現有製劑相比降低了毒副作用，同時間接提高了化療藥物欖香烯的療效，增強了其抗腫瘤作用。
文檔編號A61K9/107GK101756900SQ20101011409
公開日2010年6月30日 申請日期2010年2月25日 優先權日2010年2月25日
發明者周廣林, 曾昭武, 謝恬 申請人:杭州法善醫藥有限公司