長春西汀口服自微乳化釋藥系統及其製備方法
2023-05-26 11:45:46
專利名稱：：長春西汀口服自微乳化釋藥系統及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，是一種長春西汀的新的口服釋藥系統，確切地說是長春西汀口服自微乳化釋藥系統及其製備方法。
背景技術：
：長春西汀(Vinpocetine)是夾竹桃科植物小蔓長春花中提取的吲哚類生物鹼長春胺的衍生物，系一種腦循環代謝改善劑，能夠改善大腦的血液循環，促進大腦的能量代謝，對預防及治療腦動脈硬化症、腦出血後遺症和高血壓冠心病的高粘血症有很好的療效，並可用於改善腦功能、增強記憶、改善情緒，改善衰老性的聽覺和視覺異常，延緩腦衰老，長期應用安全性和耐受性高。長春西汀由匈牙利GedeonRichter公司在70年代首次開發成功，口服治療劑量510mg/次，一日3次，在肝臟廣泛代謝，組織中分布較廣泛，原形藥物可通過血腦屏障進入腦部。健康人空腹狀態口服絕對生物利用度僅為6.7%，而飯後可達到60100%。造成長春西汀生物利用度低的原因可能有①長春西汀幾乎不溶於水，嚴重影響了藥物溶出和吸收；②肝臟的首過效應；③食物效應大大影響藥物的吸收，長春西汀口服絕對生物利用度可由空腹狀態的6.7%上升到飯後的60%100%,說明餐後食物會刺激膽汁的分泌，膽汁中的膽汁酸鹽和卵磷脂會明顯增加，通過膠束增溶作用和增加藥物潤溼性耐增加難溶性藥物的溶解度和溶出速度，促進了藥物在小腸上皮的吸收，同時增加小腸的淋巴吸收從而減少肝臟的首過代謝。關於長春西汀的劑型研究，據國內外文獻和專利報導，有片劑、緩釋骨架片、微丸、注射劑、貼片劑和外用乳劑。該藥是90年代在我國獲得批准的，僅有原料、片劑和注射劑上市。目前，僅有關於長春西汀凍乾粉針製劑及其製備工藝(申請號CN200410046419.7)和長春西汀脂質體(申請號CN200410054738.2)的有關劑型進行了中國專利申請。長春西汀顯著的治療效果和低毒副作用受到了臨床的肯定，但生物利用度低，服用次數多，劑型單一，為解決長春西汀製劑產品在臨床應用方面的欠缺，亟待進行深度和廣度的二次開發。自微乳化釋藥系統(Self-microemulsifyingDrugDeliverySystem,SMEDDS)是由油相、乳化劑和助乳化劑形成的熱力學穩定、均一、透明或半透明、各相同性的溶液，在環境溫度(通常指37'C左右)和溫和攪拌的情況下，自髮乳化形成通常粒徑〈100nm的乳劑。SMEDDS作為一種新型藥物載體，其劑型特點與優勢在於①體系中同時含有油相、乳化劑和助乳化劑，可以儘可能的包容某些水難溶性藥物，增加它們的溶解度；②能形成細小的乳劑粒子油滴，迅速均勻地分布於胃腸道中，依靠這些細小的巨大比表面積，可大大提高藥物的溶出；③形成的微乳界面積大，表面張力低，易於通過胃腸壁的水化層，增加穿透性，促進吸收和提高生物利用度；④形成的微乳可經淋巴吸收，從而克服了首過效應以及通過胃腸道上皮細胞時的障礙；⑤可減免水不穩定藥物的水解；⑥可避免藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的胃腸道的不良刺激；⑦相對傳統的乳劑而言，具有更高的穩定性，吸收更迅速，生物利用度更高；同時SMEDDS還具有體積小、劑量準確、服用方便、製備簡單、適於工業化大規模生產的優點。⑧SMEDDS的形式多樣，在SMEDDS的基礎上，可進一步製成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、緩釋製劑等，相對於傳統的片劑、膠囊劑相比，可快速、均一地將藥物傳遞到吸收部位，使吸收更迅速，生物利用度更高。因此，SMEDDS為提高水難溶性/脂溶性藥物的口服吸收及生物利用度提供了一個很有前景的新劑型。本發明採用自微乳化技術，顯著提高了長春西汀的溶解度和溶出，提高其吸收和生物利用度，消除食物對長春西汀吸收和生物利用度的影響，提高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為長春西汀的開發利用提供更為廣闊的前景。
發明內容本發明的目的是提供一種長春西汀口服自微乳化釋藥系統及其製備方法。口服後能在體內自髮乳化形成粒徑在10100nm的微乳，提高長春西汀的水中溶解度和吸收；提高長春西汀生物利用度；消除食物對長春西汀吸收和生物利用度的影響；提高藥物臨床療效。長春西汀口服自微乳化釋藥系統是由長春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑組成，各組分所佔的質量比一般範圍為長春西汀0.120%、油相1080%、乳化劑5%80%和助乳化劑045%。優選範圍為長春西汀110%、油相2060%、乳化劑2570%和助乳化劑025%。口服後能在體內自髮乳化形成平均粒徑在10100nm的微乳。製得的長春西汀口服自微乳化釋藥系統可以儘可能的包容水難溶性藥物一長春西汀(溶解度約5.0ug/ml)，使其溶解度增加2000倍以上；遇到胃腸液後，能形成具有巨大比表面積的細小乳劑粒子，大大提高藥物的溶出；同時易於通過胃腸壁的水化層，增加穿透性，促進吸收和提高生物利用度；通過產生類似進食後膽鹽增溶作用，促進了藥物在小腸上皮的吸收，同時增加小腸的淋巴吸收從而減少肝臟的首過代謝以及減少食物對藥物吸收的影響。長春西汀口服自微乳化釋藥系統的油相在本發明中所應用的油相有中鏈(C8C1C)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT),油酸，大豆油，油酸甘油酯(Peceol，HLB=3)，亞油酸甘油酉旨(Maisine，HLB=3)，椰子油CVC,。甘油二酯(Captex355)可用於長春西汀口服自微乳化釋藥系統。本發明中可選擇其中一種作為油相，也可以選擇兩種或以上的混合物作為油相，所佔的質量比優選範圍為油相2060%。本發明中優選中鏈脂肪酸甘油三酯與油酸的混合物為油相，質量比(W/W)為116:1。長春西汀口服自微乳化釋藥系統的乳化劑乳化劑要求是具有強的乳化能力，在胃腸道內自乳化並維持乳劑狀態，本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以防止藥物在胃腸道內沉積和延長藥物分子的溶解狀態。一般採用高HLB(1115之間)的非離子型乳化劑，自乳化過程快，具有最佳溶出；同時，大量的乳化劑可能會刺激胃腸道，所以應充分考慮乳化劑的安全性，非離子型乳化劑比離子型乳化劑毒性低，只引起胃腸道壁滲透性的可逆性轉變。在本發明所應用的乳化劑有聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB=14)、椰子油CVdo聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10，HLB=10)。本發明中可選擇其中一種作為乳化劑，也可以選擇兩種或以上的混合物作為乳化劑，所佔的質量比優選範圍為2570%。本發明中優選聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑。長春西汀口服自微乳化釋藥系統助乳化劑SMEDDS的助乳化劑要求是是降低界面張力，增加界面膜的流動性，可減少乳化劑的用量，調節HLB值，同時可以輔助溶解藥物。在本發明所應用的助乳化劑有TranscutolP(乙二醇單乙基醚)、乙醇、異丙醇。本發明中可選擇其中一種作為助乳化劑，也可以選擇兩種的混合物作為助乳化劑，所佔的質量比優選範圍為025%。本發明中優選TranscutolP(乙二醇單乙基醚)為助乳化劑。長春西汀口服自微乳化釋藥系統的製備方法本發明在長春西汀口服自微乳化釋藥系統的基礎上，研製了長春西汀口服自微乳化軟膠囊以及自微乳化口服液。製備方法如下本發明長春西汀口服自微乳化釋藥系統尤其適用於軟膠囊劑型，即按比例加入油相、乳化劑、助乳化劑(也可加入抗氧劑)，充分混勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，製成軟膠囊即可。方法簡便易行，可工業化生產，便於儲存運輸。本發明長舂西汀口服自微乳化釋藥系統同樣適用於口服液劑型，即在前述長春西汀口服自微乳化釋藥系統基礎上，加入適宜的助溶劑及矯味劑，用水稀釋後，得到口服液。具體實施例方式實施例l處方組成-長春西汀5gGTCC80g油酸20gCremophorEL80gTranscutolP20g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，製成軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。按以上處方製備可得到帶負電的長春西汀口服自微乳化濃縮液(即(一)VIN—SMEDDS,簡寫為VIN—SMEDDS),當加入1%油胺後可得到帶正電的長春西汀口服自微乳化濃縮液(即(+)VIN—SMEDDS),將進一步促進藥物腸道吸收。製備的長春西汀自微乳化釋藥系統(濃縮液)的藥劑學特徵理化特性採用電位及雷射散射測定儀測定負、正電荷長春西汀口服自微乳化濃縮液(VIN—SMEDDS)的粒徑和；電位；採用粘度計測定VIN—SMEDDS的粘度。表l長春西汀自微乳化濃縮液的理化特性測定(37°C，n=5)指標(-)雨-SMEDDS(+)VIN-SMEDDS粒徑(nm)40.16±5.5842.78±3.79;電位(mV)-32.30±2.44+4.35±1.85粘度(mPa-s)208.81±12.22206.4肚10.52自乳化時間<lmin<lmin沉降比(C3h/Q)hxl00%)99.38%±0.66%99.05%±0.75%電鏡觀察取VIN—SMEDDSl滴(約50mg)滴於10ml蒸餾水中，輕輕搖勻lmin，點樣、負染，透射電鏡觀察，結果表明，VIN—SMEDDS經水稀釋後形成大小均一的水包油球形乳滴，藥物主要分布在由油相和乳化劑親油性部分構成的疏水性核中。透射電鏡掃描圖見說明書附圖1。溶出度測定按《中國藥典》(2005版)附錄XC中第三法規定進行，攪拌槳轉速50^111^，水浴溫度(37士0.5)。C，釋放介質為人工腸液(pt^6.8)250ml。投入相當於長春西汀5mg的VIN—SMEDDS，分別於IO，30，60，90，120，180min取樣2ml，0.22nm微孔濾膜過濾，同時補充同溫度2ml的釋放介質，取續濾液20nl進行HPLC測定。結果代入標準曲線計算濃度，並換算成累積釋放百分率。結果表明長春西汀自微乳化軟膠囊在人工腸液(pH-6.8)中2h累積溶出百分含量為卯.01X，是長春西汀原料粉末(11.07%)的8.1倍，是長春西汀市售片劑(21.85%)的4.1倍。長春西汀-SMEDDS電荷正負性對藥物溶出也基本沒有影響。長春西汀不同製劑體外溶出度比較圖見說明書附圖2。長春西汀口服自微乳化濃縮液的腸吸收特點採用大鼠在體腸循環吸收實驗方法,進行長春西汀自微乳化濃縮液、市售片劑及原料藥粉末(10mg七—1)循環液的大鼠空腸段在體腸吸收實驗，條件為平衡循環速度為l.Omllin'，含藥製劑以酚紅K-R循環液稀釋成藥物濃度為10Mg'ml',於回流0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0h時取灌流液測定，計算吸收速率常數，見表2,結果表明長春西汀自微乳釋藥系統可促進了藥物在小腸中的溶解和吸收，藥物吸收速率常數Ka(h—')與原料藥粉末、市售片劑相比，有著顯著性差異。而市售片劑與原料藥粉末相比，無顯著性差異。表2長春西汀不同製劑大鼠空腸段在體腸循環4h的藥物吸收比較(n=5)不同製劑藥物吸收速率常數Ka(h—')吸收百分率(％)長春西汀自微乳化濃縮液0.151±0.018'65.71±8.16'長春西汀市售片劑(多力康)0.106±0.01145.26±5.45長春西汀原料藥粉末0.091±0.01539.32±3.56與原料藥粉末相比，*p<0.05長春西汀口服自微乳化濃縮液藥代動力學特點取SD雄性大鼠，按劑量VIN10mg'kg'體重灌胃給予VIN—SMEDDS,於給藥後30,60，90，120,亂240，300,360min分別從眼眶取血，5000rpm離心10min，取上層血漿測定藥物濃度，以長春西汀市售片劑(多力康)、長春西汀原料粉末為對照，血藥濃度一時間曲線見圖3，與長春西汀原料藥相比，長春西汀自微乳化製劑(VIN-SMEDDS)的相對生物利用度有了顯著的增加，達到187.50%，而長春西汀市售片劑與其原料藥相當。主要藥動參數學參數見表3，結果表明長春西汀口服自微乳化釋藥系統與其市售片劑或原料粉末的參數C,，T,，AUC，CL/F，Vz/F間均有極顯著性差異(P0.05)。大鼠灌胃給藥各製劑(10mg/kg)平均血藥濃度一時間曲線圖見說明書附圖3。表3VIN低劑量(10mg/Kg)ig各製劑在大鼠體內的主要藥動學參數(n二3，J土"tableseeoriginaldocumentpage8與市售片劑相比，*P<0.05,**P<0.01長春西汀口服自微乳化濃縮液灌胃給藥大鼠體內分布特點在以上以長春西汀各製劑(相當藥物10mg'kg')灌胃給藥的藥代動力學實驗中，待眼眶取血後，斷頭處死，立即取出各製劑實驗中各時間點的腦組織，用生理鹽水製成組織勻漿，8000rpm離心10min,取上請液測定藥物濃度進行比較。另外，取灌胃給藥後30min，120min的大鼠各組織如脾、肺等，同法製成組織勻漿，測定藥物的分布情況。結果見圖4，結果表明VIN在大鼠體內分布較廣，10mg/Kg給藥劑量下，灌胃給藥後30、120min藥物在絕大部分組織中的濃度高於血漿，分布與其脂溶性有關，在腦中可測得原形藥物，說明藥物可通過血腦屏障到達腦部發揮作用，改善大腦的血液循環，促進大腦的能量代謝VIN-SMEDDS與市售片劑或原料藥相比，各組織均有不同程度的增加，其中在肺、肝、腸部增加得較為明顯，市售片劑與原料藥比較無顯著性差異；VIN-SMEDDS灌胃給藥後，與市售片劑相比，通過血腦屏障到達腦組織中不同時間點藥物含量均有不同程度的增加，在360min腦組織中藥物含量VIN-SMEDDS是片劑的3.4倍，原料藥的3.l倍；而市售片劑與原料藥比較無顯著性差異。說明自微乳化製劑相對普通片劑而言，能更好地在腦部發揮藥效作用。長春西汀不同製劑大鼠灌胃後各時間點腦組織中藥物濃度見說明書附圖4。圖l長春西汀自微乳化釋藥系統(VIN-SMEDDS)透射電鏡掃描圖圖2長春西汀不同製劑體外溶出度比較圖(n=5)圖3長春西汀不同製劑大鼠灌胃血藥濃度一時間曲線圖(n=4)圖4長春西汀不同製劑大鼠灌胃後各時間點腦組織中藥物分布圖(n=4)實施例2處方組成長春西汀4gGTCC70g油酸5gCremophorEL90gTranscutolP50g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，製成軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例3處方組成長春西汀5gGTCC60g油酸10gCremophorEL95gTranscutolP30g異丙醇20g共製成000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，製成軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例4處方組成長春西汀8gGTCC80g油酸25gCremophorRH4080gTranscutolP30gVitE0.3g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，製成軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例5處方組成長春西汀中鏈甘油三酯70g油酸甘油酯20gCremophorEL80gLabrasol20gTranscutolP10g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例6處方組成長春西汀5g中鏈甘油三酯90g油酸10gCremophorEL80gLsbrasol30g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例7處方組成長春西汀4gGTCC80g亞油酸甘油酯10gCremophorRH4070gTranscutolP40gVitE0.3g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例8處方組成長春西汀5gGTCC80g油酸甘油酯20gCremophorRH4050gLabrafacCMlO40g無水乙醇10g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物,混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例9處方組成長春西汀5gGTCC70g亞油酸甘油酯30gLabrafacCMlO90gCremophorEL20g共製成1000粒軟膠囊12製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再在室溫攪拌下加入處方量的藥物，混勻lh左右使其充分溶解，灌入軟膠囊，即得長春西汀自微乳化軟膠囊。實施例10處方組成(g):長春西汀10gCaptex35580g油酸甘油酯20gCremophorEL80gLabrasol20g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，室溫攪拌下加入處方量的長春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，製成軟膠囊，即得自乳化軟膠囊。實施例11處方組成長春西汀5g大豆油58g亞油酸甘油酯58gCremophorEL70g無水乙醇15ml共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再加入處方量的藥物，室溫攪拌F加入長春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，製成軟膠囊，即得自乳化軟膠囊。實施例12處方組成長春西汀3g大豆油50g亞油酸甘油酯30gCremophorEL100gTranscutolP40g共製成1000粒軟膠囊製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再加入處方量的藥物，室溫攪拌下加入長春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，製成軟膠囊，即得自乳化軟膠囊。實施例12處方組成長春西汀10gGTCC100g油酸甘油酯10gCremophorEL70gTranscutolP15g尼泊金乙酯0.3g阿斯巴甜2g共製成1000瓶製備工藝稱取處方量的各輔料，攪拌均勻後，得均一澄明油狀液，再加入處方量的藥物，室溫攪拌下加入長春西汀，充分混勻lh左右使其溶解，最後加入尼泊金乙酯抑菌劑和阿斯巴甜，混勻後，直接分裝入具刻度口服液瓶，即得長春西汀自乳化口服液油，加入適量水後輕搖自成水包油口服微乳，也可用時再加入水使成乳劑口服。權利要求1.一種長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其特徵在於包括長春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑，各組分所佔的質量比優選範圍為長春西汀1～10％、油相20～60％、乳化劑25～70％和助乳化劑0～25％。2.根據權利要求1所述的長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其特徵在於乳化劑是非離子型乳化劑，選自下列一種，或兩種或兩種以上的混合物選擇的有聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB=14)、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10,HLB,，所佔的質量比為2570%。3.根據權利要求1所述的長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其特徵在於助乳化劑選自下列一種，或兩種，或三種的混合物TranscutolP(乙二醇單乙基醚)、乙醇、異丙醇，所佔的質量比為025%。4.根據權利要求1所述的長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其特徵在於油相選自下列一種，或兩種或兩種以上的混合物中鏈(C8CI)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT)，油酸，大豆油，油酸甘油酯(Peceol，HLB=3)，亞油酸甘油酯(Maisine,HLB=3)，椰子油Cg/C,o甘油三酯(Captex355),所佔的質量比為2060%。5.根據權利要求1所述的長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其特徵在於內容物在含水介質中可以進行自微乳化，形成粒徑在10100nm的微乳。6.根據權利要求1所述的長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其製備特徵在於準確稱取處方量的油相、乳化劑、助乳化劑，混合均勻後，得均一澄明油狀液，再加入處方量的長春西汀，室溫下充分攪拌lh左右使其溶解完全，即得長春西汀自微乳化濃縮液。7.根據權利要求1和權利要求6所述的長春西汀口服自微乳化釋藥系統，其特徵在於它是一種口服給藥的劑型，在長春西汀口服自微乳化濃縮液的基礎上，可製成軟膠囊和口服液。全文摘要本發明涉及的是長春西汀口服自微乳化釋藥系統及其製備方法。長春西汀口服自微乳化釋藥系統是由長春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑組成，各組分所佔的質量比百分數優選範圍為長春西汀1～10％、油相20～60％、乳化劑25～70％和助乳化劑0～25％。長春西汀口服自微乳化釋藥系統口服後能在體內自髮乳化形成粒徑在10～100nm的微乳，從而促進藥物的吸收，該釋藥系統具有如下的優點①提高長春西汀的水中溶解度；②提高長春西汀生物利用度；③消除食物對長春西汀吸收和生物利用度的影響。文檔編號A61P25/28GK101103962SQ20061001961公開日2008年1月16日申請日期2006年7月13日優先權日2006年7月13日發明者斯陸勤,高李,鷹陳,黃建耿申請人:華中科技大學同濟醫學院