氮雜環衍生物及其在藥物中的應用的製作方法

2023-05-26 05:23:51 1

氮雜環衍生物及其在藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物領域，公開了新的氮雜環衍生物，其製備方法以及作為藥物尤其是作為治療和預防治療組織纖維化疾病的藥物的用途。本發明也公開了藥學上可接受的包含本發明化合物的藥物組合物和使用其組合物治療人體或動物組織纖維化疾病的用途，特別是在治療人體或動物腎間質纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術後粘連、良性前列腺肥大症、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發性硬化症，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經纖維瘤，肺間質纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化疾病中的用途。
【專利說明】氮雜環衍生物及其在藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物領域，並具體涉及一種新的含氮雜環化合物、藥物組合物、其製備方法及其作為藥物尤其是作為製備治療和預防組織纖維化的藥物的用途。
【背景技術】
[0002]器官組織纖維化輕者稱為纖維化，重者引起組織結構破壞而發生器官硬化。組織纖維化不僅發生在肺、肝等器官，組織纖維化可累及人體幾乎所有的器官和系統，它是由於多種原因(如炎症，免疫、毒物、缺血及血流動力學改變等)引起實質細胞損傷，然後導致實質細胞的炎症變形、壞死、並激活相應的巨噬細胞釋放多種細胞因子和生長因子，這些因子激活靜息狀態的細胞外基質(extracellular martrix, ECM)產生細胞,使之轉化為肌成纖維細胞；肌成纖維細胞增殖，並分泌細胞因子，通過旁分泌方式再作用於巨噬細胞。肌成纖維細胞可合成大量膠原等ECM成分，同時ECM降解減少，從而造成器官或組織纖維化。因此器官或組織纖維化的發生和發展是細胞、細胞因子和ECM等相互作用、多因素參加的結果。鑑於ECM產生細胞在器官或組織纖維化形成中的重要作用，目前治療器官或組織纖維化的中藥靶標之一是抑制ECM產生細胞的增殖、活化和誘導其凋亡。
[0003]由於各器官或組織功能、形態的不同，以及各器官或組織主要組成細胞的不同，使得不同器官或組織的纖維化在其發病機理中既有共性、也有個性；以ECM主要產生細胞為例，肝臟中是肝星狀細胞，腎小球中為腎小球繫膜細胞，腎間質中為腎間質成纖維細胞，肺臟中為肺成纖維細胞，心臟中為心成纖維細胞，腹膜中為腹膜間皮細胞。因此，在不同器官或組織纖維化的發病機制和治療靶點上也存在一定的差異。
[0004]EP1138329A公開已知的一種抗纖維化的藥物是吡非尼酮或稱phifenidone, PFD,5-甲基-1-苯基-2- (1-氫)_吡啶酮。實驗表明，在腎纖維化、肺纖維化動物實驗和特異性肺纖維化病人的臨床治療中，PFD均具有阻止甚至逆轉ECM聚積的作用。

【發明內容】

[0005]本發明提供一種化合物，或其藥物組合物，可以更加有效地阻止或治療人體或動物組織纖維化。一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物:
[0006]
【權利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，A為下述二價基團:C2_1(I亞雜環基，C3_1(l亞碳環基，c5_12亞稠合雙環基，c5_12亞稠合雜雙環基，c5_12亞螺雙環基，c5_12亞螺雜雙環基，C6_1Q亞芳基，或Ci_9亞雜芳基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，A為以下的子結構式:
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，A為以下的子結構式:

5.根據權利要求2所述的化合物，其中A為以下的子結構式:
6.根據權利要求1所述的化合物，其中，B為CV6烷氧基，羥基取代的CV6烷氧基，-NR7R7a, -C (=0) NR7R7a, -OC (=0) NR7R7a, -OC (=0) OR7，-N (R7) C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0)OR7a, -N (R7) C (=0) -R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S (=0) 2_，C4_12 碳環基，C4_12 環烷基，C2_10 雜環基，C6_10芳基，C1^9雜芳基，C5_12稠合雙環基，C5_12稠合雜雙環基，C5_12螺雙環基，或C5_12螺雜雙環基。
7.根據權利要求1所述的化合物,其中，
R1 為 H, F，Cl, Br, I,氰基，羥基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, -N (R7) C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S(=0)2-，R7S (=0) 2N(R7a) -，R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -C卜6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C1^6 烷氧基，R7S (=0) -CV6烷氧基，R7R7aN-C (=0) -CV6烷氧基，C1^6脂肪族，C1^6烷氧基，C1^6羥基烷氧基，C^6氣基烷氧基，C1^羥基取代的氣基烷氧基，C^6滷代烷氧基，C^6氣基取代的滷代燒氧基，CV6烷氨基CV6滷代烷氧基，羥基取代的Cu滷代烷氧基，CV6烷氨基CV6烷氧基，C1^6烷氧基Cu烷氧基，C3_10環烷基氧基，C6_10芳基Cu烷氧基，C6_10芳基Cu烷氨基，C1^9雜芳基C1-B烷氧基，CV9雜芳基Cu烷氨基，C2_10雜環基Cu烷氧基，C2_10雜環基CV6烷氨基，C3,環烷基氣基，C3_10碳環基Cu烷氧基，C3_10碳環基CV6燒氣基，C2_10雜環基(Cu羥基烷氧基)，c3-10碳環基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳氧基Cu烷氧基，C6_1Q芳氧基，CV9雜芳基氧基，CV9雜芳基氧基Cu烷氧基，c2_10雜環基氧基Cu烷氧基，c3_10碳環基氧基Cu烷氧基，C2_10雜環基氧基，C^6置氣基烷氧基，C5_12桐合雙環基，C5_12桐合雜雙環基，C5-12桐合雙環基Cu脂肪族，C5_12桐合雜雙環基Cu脂肪族，C5_12桐合雙環基氧基，C5_12桐合雜雙環基氧基，C5_12桐合雙環基氣基，C5_12桐合雜雙環基氣基，C5_12桐合雙環基Cu燒氧基，c5_12稠合雜雙環基CV6烷氧基，c5_12稠合雙環基Cu烷氨基，c5_12稠合雜雙環基CV6烷氣基，C5_12桐合雙環基氧基Cp6烷氧基，C5_12桐合雜雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環基氨基Cu烷氧基，C5_12稠合雜雙環基氨基CV6烷氧基，C5_12稠合雙環基-C (=0) -，c5_12稠合雙環基-C (=0) O-, C5_12稠合雜雙環基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環基-C (=0) O-, c5_12稠合雙環基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雙環基-C (=0) N (R7) -，C5_12稠合雜雙環基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雙環基，C5_12螺雜雙環基，C5_12螺雙環基CV6脂肪族，C5_12螺雜雙環基Cu脂肪族，c5_12螺雙環基氧基，c5_12螺雜雙環基氧基，c5_12螺雙環基氨基，c5_12螺雜雙環基氨基，c5_12螺雙環基Cu烷氧基，c5_12螺雜雙環基CV6烷氧基，c5_12螺雙環基CV6烷氨基，C5_12螺雜雙環基CV6烷氨基，c5_12螺雙環基氧基CV6烷氧基，c5_12螺雜雙環基氧基C1-B烷氧基，c5_12螺雙環基氨基CV6烷氧基，c5_12螺雜雙環基氨基CV6烷氧基，c5_12螺雙環基-C (=0) -，C5_12 螺雙環基-C (=0) O-, C5_12 螺雜雙環基-C (=0) -，C5_12 螺雜雙環基-C (=0) O-,c5_12螺雙環基氨基-C (=0)-，C5_12螺雜雙環基氨基-C (=0)-，C5_12螺雙環基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雜雙環基-C(=0)N(R7)-，C2,雜環基，C3,環烷基，C6,芳基，C1^9雜芳基，C2,雜環基CV6脂肪族，C3,環烷基CV6脂肪族，C6,芳基CV6脂肪族，CV9雜芳基Cu脂肪族，c6_10芳基 _ (CH2) P-G- (CH2) m-, C1^9 雜芳基-(CH2) p-G- (CH2) m~, C2_10 雜環基-(CH2) P_G_ (CH2) m~,或 C3_1(l 環烷基-(CH2)P-G-(CH2)n1-,其中 G 是 0，S，NR5, S (=0), S(=0)2, C(=0), -C (=0) NH-, -OC (=0)NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0) t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH_ ;七是1或2卬和111各自獨立地為 O，I，2，3 或 4 ;或者其中 C6_1Q 芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-，C1^9 雜芳基-(CH2) P_G_ (CH2)m_，C2_1Q 雜環基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或 C3_1Q 環烷基 _(CH2)P-G-(CH2)m-可以被一個或多個選自F，Cl，Br, I，C1^6烷基，C2_6炔基，C1^6烷氧基或者氰基的取代基取代；
R2 為 H, F，Cl, Br, I,氰基，羥基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, -N (R7) C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S(=0)2-，R7S (=0) 2N(R7a) -，R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -C卜6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C1^6 烷氧基，R7S (=0) -CV6烷氧基，R7R7aN-C (=0) -CV6烷氧基，C1^6脂肪族，C1^6烷氧基，C1^6羥基烷氧基，C^6氣基烷氧基，羥基取代的Cu氣基烷氧基，CV6滷代烷氧基，氣基取代的Cu滷代燒氧基，CV6烷氨基CV6滷代烷氧基，羥基取代的Cu滷代烷氧基，CV6烷氨基CV6烷氧基，C1^6烷氧基Cu烷氧基，C3_10環烷基氧基，C6_10芳基Cu烷氧基，C6_10芳基Cu烷氨基，C1^9雜芳基C1-B烷氧基，CV9雜芳基Cu烷氨基，C2_10雜環基Cu烷氧基，C2_10雜環基CV6烷氨基，C3,環烷基氣基，C3_10碳環基Cu烷氧基，C3_10碳環基CV6燒氣基，C2_10雜環基(Cu羥基烷氧基)，c3-10碳環基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳氧基Cu烷氧基，C6_1Q芳氧基，CV9雜芳基氧基，CV9雜芳基氧基Cu烷氧基，c2_10雜環基氧基Cu烷氧基，c3_10碳環基氧基Cu烷氧基，C2_10雜環基氧基，C^6置氣基烷氧基，C5_12桐合雙環基，C5_12桐合雜雙環基，C5-12桐合雙環基Cu脂肪族，C5_12桐合雜雙環基Cu脂肪族，C5_12桐合雙環基氧基，C5_12桐合雜雙環基氧基，C5_12桐合雙環基氣基，C5_12桐合雜雙環基氣基，C5_12桐合雙環基Cu燒氧基，c5_12稠合雜雙環基CV6烷氧基，c5_12稠合雙環基Cu烷氨基，c5_12稠合雜雙環基CV6烷氣基，C5_12桐合雙環基氧基Cp6烷氧基，C5_12桐合雜雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環基氨基Cu烷氧基，C5_12稠合雜雙環基氨基CV6烷氧基，C5_12稠合雙環基-C (=0) -，c5_12稠合雙環基-C (=0) O-, C5_12稠合雜雙環基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環基-C (=0) O-, c5_12稠合雙環基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雙環基-C (=0) N (R7) -，C5_12稠合雜雙環基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雙環基，C5_12螺雜雙環基，C5_12螺雙環基CV6脂肪族，C5_12螺雜雙環基Cu脂肪族，c5_12螺雙環基氧基，c5_12螺雜雙環基氧基，c5_12螺雙環基氨基，c5_12螺雜雙環基氨基，c5_12螺雙環基Cu烷氧基，c5_12螺雜雙環基CV6烷氧基，c5_12螺雙環基CV6烷氨基，C5_12螺雜雙環基CV6烷氨基，c5_12螺雙環基氧基CV6烷氧基，c5_12螺雜雙環基氧基c5_12烷氧基，c5_12螺雙環基氨基C^6烷氧基，c5_12螺雜雙環基氨基CV6烷氧基，c5_12螺雙環基-C (=0) -，C5_12 螺雙環基-C (=0) O-, C5_12 螺雜雙環基-C (=0) -，C5_12 螺雜雙環基-C (=0) O-,c5_12螺雙環基氨基-C (=0)-，C5_12螺雜雙環基氨基-C (=0)-，C5_12螺雙環基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雜雙環基-C(=0)N(R7)-，C2,雜環基，C3,環烷基，C6,芳基，C1^4雜芳基，C2,雜環基CV6脂肪族，C3,環烷基CV6脂肪族，C6,芳基CV6脂肪族，CV9雜芳基Cu脂肪族，c6_10芳基 _ (CH2) P-G- (CH2) m-, C1^9 雜芳基-(CH2) p-G- (CH2) m~, C2_10 雜環基-(CH2) P_G_ (CH2) m~,或 C3_1(l環烷基-(CH2)P-G-(CH2)n1-,其中 G 是 0，S，NR5, S (=0), S(=0)2, C(=0), -C (=0) NH-, -OC (=0)NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0) t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH_ ;t 是 I 或 2 ;p 和 m各自獨立地為0，1，2，3或4 ;
R3 為 H, F，Cl, I，氰基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, _N(R7)C(=0)NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S(=0)2-，R7S (=0) 2N (R7a)-,R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -CV6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C卜6 烷氧基，R7S (=0) -C1^6烷氧基，R7R7aN-C (=0) -CV6烷氧基，CV6脂肪族，C2_10滷代烷基，C6_10芳基-C2_1(l烷氧基，C1^9雜芳基_C3_6烷氧基，C3_10環烷基-C2,烷氧基，C5_10稠合雙環基-C2,烷氧基，C2_10雜環基，C3_1Q環烷基，C^4雜芳基，取代的C6_1(l芳基，C2_10雜環基Cu脂肪族，C3_10環烷基Cu脂肪族，C^4雜芳基Cu脂肪族，CV9雜芳基氧基CV6烷氧基，取代的c6_1(l芳基c3_6烷基，c2_10雜環基CV6烷基，CV6烷氧基，CV6羥基烷氧基，Cu氣基烷氧基,羥基取代的CV6氣基烷氧基，C1^滷代烷氧基，氣基取代的Cu滷代烷氧基，CV6燒氣基Cu滷代烷氧基，羥基取代的Cu滷代燒氧基，CV6烷氨基Cu烷氧基，C1^6烷氧基Cu烷氧基，c6_10芳基-c2_1(l烷氧基，c2_10雜環基CV6烷氧基，C3_10碳環基Cu烷氧基，C2_10雜環基(Cp6羥基烷氧基)，C3_1(l碳環基(Cu羥基燒氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6_1(l芳氧基Cu烷氧基，C6,芳氨基Cu烷氧基，C6,芳氧基，C2_10雜環基氧基Cu烷氧基，C3-J0碳環基氧基Cu烷氧基，C2_10雜環基氧基，C3-J0環燒基氧基，C1^置氣基烷氧基，C5_1`2桐合雙環基，C5_12桐合雜雙環基，C5_12桐合雙環基Cu脂肪族，C5_12桐合雜雙環基CV6脂肪族，C5_12桐合雙環基氧基,C5_12桐合雜雙環基氧基，C5_12桐合雙環基氨基，C5_12稠合雜雙環基氨基，c5_12稠合雙環基CV6烷氧基，c5_12稠合雜雙環基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環基Cu燒氣基，C5_12桐合雜雙環基CV6燒氣基，C5_12桐合雙環基氧基Cp6烷氧基，C5_12桐合雜雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環基氣基CV6烷氧基，C5_12桐合雜雙環基氨基Cu烷氧基，C5_12稠合雙環基-C (=0) -，C5_12稠合雙環基-C (=0) O-, c5_12稠合雜雙環基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環基-C (=0) O-, C5_12稠合雙環基氨基-C (=0) -，c5_12稠合雜雙環基氨基-C (=0)-，C5_12稠合雙環基-C(=0)NR7-，C5_12稠合雜雙環基-C(=0)NR7-，C5_12螺雙環基，c5_12螺雜雙環基，C5_12螺雙環基Cu脂肪族，C5_12螺雜雙環基Cu脂肪族，c5_12螺雙環基氧基，C5_12螺雜雙環基氧基，C5_12螺雙環基氣基，C5_12螺雜雙環基氣基，C5_12螺雙環基C1^6烷氧基，c5_12螺雜雙環基Cu烷氧基，C5_12螺雙環基Cu烷氨基，C5_12螺雜雙環基Cu烷氣基，C5_12螺雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雙環基氣基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環基氨基Cu烷氧基，C5_12螺雙環基-C (=0) -，C5_12螺雙環基-C (=0)O-, C5_12螺雜雙環基-C (=o)-，C5_12螺雜雙環基-C (=0)0-，c5_12螺雙環基氨基-C (=o)-，c5_12螺雜雙環基氨基-C (=0)-，C5_12螺雙環基-C(=0)NR7-，C5_12螺雜雙環基-C(=0)NR7-，C6_10芳基 _ (CH2) P-G- (CH2) m-, C1^9 雜芳基-(CH2) P-G- (CH2) m~, C2_10 雜環基-(CH2) P_G_ (CH2) m~,或 C3_1(l環烷基-(CH2)P-G-(CH2)n1-,其中 G 是 0，S，NR5, S (=0), S(=0)2, C(=0), -C (=0) NH-, -OC (=0)NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0) t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH_ ;t 是 I 或 2 ;p 和 m各自獨立地為0，1，2，3或4 ;和
R4 為 H，F，I，氰基，羥基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, _N(R7)C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0)-, R7S (=0)-，R7S (=0) N(R7a)-,R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -CV6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C卜6 烷氧基，R7S (=0) -C1^6烷氧基，R7R7aN-C (=0)-0^6烷氧基，C1^6脂肪族，C2,烷氧基，C1^6羥基烷氧基，C1^6氨基烷氧基，羥基取代的CV6氨基烷氧基，CV6滷代烷氧基，氨基取代的Cu滷代烷氧基，CV6烷氨基C1-S滷代烷氧基，羥基取代的Cu 1?代烷氧基，C1^燒M基Cp6烷氧基,C^6烷氧基Cu烷氧基，C3-S環烷基氧基，C6,芳基CV6烷氧基，C1^9雜芳基Cu烷氧基，CV9雜芳基Cu烷氨基，C2,雜環基Cu烷氧基，C2_10雜環基Cu燒氣基，C7_10環烷基氧基，C3_10環烷基氣基，C3_10碳環基C1-S烷氧基，C3_10碳環基CV6燒氣基，C2_10雜環基(Cp6羥基烷氧基)，C3_1(l碳環基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳氧基Cu烷氧基，C6,芳氧基，C1^9雜芳基氧基，C^9雜芳基氧基CV6烷氧基，C2_10雜環基氧基Cu烷氧基，C3_10碳環基氧基Cu烷氧基，C2-10雜環基氧基，C1^置氣基烷氧基，C5_12桐合雙環基，C5_12桐合雜雙環基，C5_12桐合雙環基C1-S脂肪族，C5_12桐合雜雙環基CV6脂肪族，C5_12桐合雙環基氧基，C5_12桐合雜雙環基氧基，C5-12桐合雙環基氣基，C5_12桐合雜雙環基氣基，C5_12桐合雙環基Cu烷氧基，C5_12桐合雜雙環基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環基Cu燒氣基，C5_12桐合雜雙環基CV6燒氣基，C5_12桐合雙環基氧基Cu烷氧基，C5_12稠合雜 雙環基氧基Cu烷氧基，C5_12稠合雙環基氣基CV6烷氧基，C5_12稠合雜雙環基氨基CV6烷氧基，c5_12稠合雙環基-c(=o)-，(:5_12稠合雙環基-(:(=0)0-，c5_12稠合雜雙環基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環基-C (=0) O-, C5_12稠合雙環基氨基-C (=0) -，c5_12稠合雜雙環基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雙環基-C (=0) NR7-, C5_12稠合雜雙環基-C (=0) NR7-, C5_12螺雙環基，c5_12螺雜雙環基，C5_12螺雙環基Cu脂肪族，C5_12螺雜雙環基Cu脂肪族，c5_12螺雙環基氧基，C5_12螺雜雙環基氧基，C5_12螺雙環基氣基，C5_12螺雜雙環基氣基，C5_12螺雙環基C1^6烷氧基，c5_12螺雜雙環基Cu烷氧基，C5_12螺雙環基Cu烷氨基，C5_12螺雜雙環基Cu烷氣基，C5_12螺雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雙環基氣基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環基氨基Cu烷氧基，C5_12螺雙環基-C (=0) -，C5_12螺雙環基-C (=0)O-, C5_12螺雜雙環基-C (=o)-，C5_12螺雜雙環基-C (=0)0-，c5_12螺雙環基氨基-C (=o)-，c5_12螺雜雙環基氨基-C (=0) -，C5_12 螺雙環基-C (=0) N (R7) -，C5_12 螺雜雙環基-C (=0) N (R7) -，C2_10雜環基，C3_10環烷基，C6_10芳基，C1^雜芳基，C2_10雜環基Cu脂肪族，C3_10環烷基CV6脂肪族，C6_1Q 芳基 C2_6 脂肪族，C1^9 雜芳基 Cp6 脂肪族，C6_1Q 芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-，C1^9 雜芳基-(CH2)P-G- (CH2) m-, C2_10 雜環基-(CH2) p-G- (CH2) m_,或 C3_1(l 環烷基-(CH2) P_G_ (CH2) m_,其中 G 是 0,S,NR5, S (=0)，S (=0) 2，C (=0)，-C (=0) NH-，-OC (=0) NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0)t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH- ;t 是 I 或 2 ;p 和 m 各自獨立地為 0，1，2，3 或 4。
8.根據權利要求1所述的化合物,其中，各R5獨立地為氫，R7R7aNC(=0)-, R7OC(=0)-,R7C (=0) -，R7R7aNS (=0) -，R7OS (=0) -，R7S (=0) -，R7R7aNS (=0) 2_，R7OS (=0) 2_，R7S (=0) 2_，C卜6 月旨肪族，C1^ 1?代脂肪族，C1^羥基脂肪族，C^6 M基脂肪族，C^6烷氧基Cu脂肪族，C1^燒氣基(V6脂肪族，C1^6烷硫基Cu脂肪族，c6_1(l芳基CV6脂肪族，C1^9雜芳基Cu脂肪族，c2_1(l雜環基Cu脂肪族，C3_10環烷基CV6脂肪族，C6_10芳氧基Cu脂肪族，C2_10雜環基氧基Cu脂肪族，C3-J0環烷基氧基Cu脂肪族，C6_10芳氣基Cu脂肪族，C2_10雜環基氣基CV6脂肪族，C3-J0環烷基氨基Cu脂肪族，C6_10芳基，C1^9雜芳基，C2,雜環基或c3_1(l碳環基。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中，各1^可以相同或不同，各自獨立地為H，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=0)，R7aR7N-, -C (=0) NR7R7a, -OC (=0) NR7R7a, -OC (=0) OR7, -N (R7)C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0) -R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S (=0) 2_，R7S (=0) 2N (R7a)-， R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -CV6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C卜6 烷氧基，R7S (=0) -C1^6烷氧基，R7R7aN-C(ZO)-CV6烷氧基，C6_10芳基，Cg雜芳基，C^6烷氧基，CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C2_1(l雜環基，巰基，硝基，C6_1(l芳基C1^烷基，C6,芳基氨基，CV9雜芳基氨基，C6,芳基CV6烷氨基，CV9雜芳基C1^烷氨基，CV9雜芳基氧基，CV9雜芳基C1^烷基，c6_1(l芳基CV6烷氧基，C1^雜芳基Cu烷氧基，C2_10雜環基氧基，C2_10雜環基Cp6烷氧基，C2_10雜環基氣基，C2,雜環基Cu烷氨基或C6,芳氧基。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中，各R7和R7a獨立地為H，C1^6脂肪族，C1^6滷代脂肪族，Cu羥基脂肪族，Cu氣基脂肪族，CV6烷氧基Ci_6脂肪族，Cu燒氣基Ck脂肪族，(V6烷硫基CV6脂肪族，c6_1(l芳基Cu脂肪族，C1^9雜芳基Cu脂肪族，c2_1(l雜環基Cu脂肪族，C3-10環烷基Cp6脂肪族，C6_10芳氧基Cu脂肪族，C2_10雜環基氧基Cu脂肪族，C3-J0環燒基氧基Cu脂肪族，C6_10芳氣基Cp6脂肪族，C2_10雜環基氣基CV6脂肪族，C3_10環烷基氣基CV6脂肪族，C6,芳基，C1^9雜芳基，C2,雜環基或C3,碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環，C5_12稠合雙環或C5_12螺雙環。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中，式(I)中的N，V1,V2，V3，V4和(:(=￥)共同 所定義的子結構U、/X5.為以下結構式:

12.根據權利要求1所述的化合物，其中，式(I)中的N，V1, V2, V3, V4和C=Y共同所定
義的子結構^LnAy 為以下結構式:
13.根據權利要求1所述的化合物，其中， A為以下的子結構式:
14.根據權利要求1所述的化合物，其中，式(I)中的A，X和B可共同形成以下的子結構式(II):
15.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(IV)所示的化合物，

16.根據權利要求15所述的化合物，其中B 為-n(ch3)2, -n(ch2ch3)2, -n(ch2ch2ch3)2, -n(ch2ch2ch2ch3)2，或 B 為以下子結構式
17.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(V)所示的化合物，
18.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物，
19.根據權利要求18所述的化合物，其中， R1獨立地為H，F，Cl，Br, I，氰基，羥基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，C6_8芳基-(CH2)P-G- (CH2)m-或 C4_6 雜芳基-(CH2)P-G- (CH2)m-，其中 G 是 NR5，O 或 S，ρ 和 m 各自獨立地為 O，I，2 或 3 ;或者其中 C6_8 芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-或 C4_6 雜芳基-(CH2) P_G_ (CH2) m-可以被一個或多個選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基或者氰基的取代基取代； R3獨立地為H，F，Cl，I，氰基，羥基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，C6_8芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-或 C4_6 雜芳基-(CH2) P-G- (CH2) m_，其中 G是O或S，jPm 各自獨立地為 0，1，2 或 3。
20.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(VII)所示的化合物，
21.根據權利要求20所述的化合物，其中，各R7獨立地為H，C1^6烷基，C1^4烷氧基CV6烷基或以下結構:
22.根據權利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結構:
23.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-22任一項所述的化合物，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
24.權利要求1-22任一項所述的化合物或權利要求23所述的藥物組合物用於製備用於預防、處理、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病的藥物的用途。
25.根據權利要求24所述的用途，其中所述的組織或器官纖維化疾病為腎間質纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術後粘連、良性前列腺肥大症、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發性硬化症，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經纖維瘤，肺間質纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化疾病。
26.根據權利要求25所述的用途，其中手術後粘連是指疤痕癒合。
【文檔編號】C07D403/12GK103570630SQ201310303212
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年7月18日 優先權日:2012年7月18日
【發明者】張英俊, 張健存, 王曉軍, 林潤鋒, 曹生田, 王朝禾, 李靜 申請人:廣東東陽光藥業有限公司