一種降血脂緩釋製劑的製作方法

2023-05-26 12:56:36 1

專利名稱：：一種降血脂緩釋製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物製劑領域，具體地說，涉及一種治療高血脂的複方製劑。
背景技術：
：隨著社會經濟的持續發展、人們生活水平不斷提高和飲食水平的不斷改善，人們的血脂水平也隨之升高。有關血脂的流行病學研究證實，中國高脂血症的發病率保守估計為7%到8%，實際平均發病率可能達到10%以上，全國有超過一億的人口需要接受調脂治療。由此可見，我國的高脂血症已經成為最常見的病症之一。目前，用於治療高脂血症的治療藥物主要有他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑等。其中，臨床用藥最多的要數他汀類藥物。這類藥物是細胞內膽固醇合成限速酶即三羥基三甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應用最廣泛的一類降脂藥。他汀類使LDL-C降低18%55%，HDL-C升高5%15%，TG降低7%30%，當前認為，使用他汀類藥物應使LDL-C至少降低30%40%，他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性，但不呈直線相關關係。當他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低TC的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL-C或TC水平較高，單用1種他汀的標準劑量不足以達到治療要求，增大劑量則副作用顯著增加。煙酸類煙酸屬B族維生素，當用量超過作為維生素作用的劑量時，可有明顯的降脂作用，煙酸的降脂作用機制可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋白合成和分泌有關。此外，煙酸還具有促進脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降TG的作用明顯。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型，速釋劑不良反應明顯，一般難以耐受，現多已不用。煙酸緩釋片不良反應明顯減輕，但由於每日用量仍較大，可達2g，因此仍有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風)、上消化道不適等不良反應。長期臨床用藥發現，單獨使用一種降脂藥物存在的問題(1)作用局限高脂血症患者單獨使用某一種降脂藥由於作用機理不同，對血脂的作用局限，很難兼顧各項血脂指標，難以達到較理想的療效；(2)日用劑量大由於單獨使用一種降脂藥作用局限，為達到有效的臨床有效率，需要增大用日藥劑量，如煙酸每日最大用量為2g，而他汀類在很多情況下使用標準劑量很難達到治療要求，這就需要增大用藥劑量，增加用藥次數，給患者帶來不便；(3)不良反應發生率高日劑量的增加同時帶來另一個不利因素，即不良反應發生率明顯提高。因此，為了提高血脂達標率，同時降低不良反應的發生率，不同類別調脂藥的聯合應用是一條合理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調脂藥組成，如他汀+煙酸，他汀+貝特等。
發明內容本發明旨在提供一種副作用發生率、降血脂作用優勢互補。降低日用藥劑量的降血脂藥物c緩釋片芯製備方法是處方量的辛伐他汀、煙酸和填充劑、緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，40°C-S(TC下乾燥，整幹顆粒，在顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片即得。速釋包衣液重量組成為10-20份10-100份0.05-0.3份30-80份3-10份0.001-0.005份辛伐他汀煙酸BHAHPMCPEG-400聚山梨酯80鈦白粉擰檬黃60%乙醇適量外層包衣液為胃溶型薄膜包衣預混劑另外，本發明的製備特徵是片芯為緩釋，外包一層速釋層，然後再包一層薄膜衣作為保護層。本發明的有益效果是(1)降血脂作用優勢互補辛伐他汀對於降低LDL和總膽固醇具有顯著效果，同時可降低TG;煙酸則能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平，因而兩者合用可達到優勢互補之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。國外聯合使用煙酸和辛伐他汀的III期臨床研究顯示，兩藥作用相加。治療一年後，聯合用藥的降脂效果優於兩種組成藥物的任何一種，而副作用並未增加。(2)降低日用藥劑量由於二者聯用作用互補，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大lg/日；用藥次數減少為每日l次，方便用藥。4(3)降低副作用發生率由於降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發生副作用的風險，同時煙酸製成緩釋製劑後，降低了該藥的峰谷波動，減少了煙酸不良反應的發生率，在安全性和使用方便性方面均優於現有降脂藥。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的應用範圍不僅限於下列實施例。實施例11、片芯處方辛伐他汀10克煙酸460克HPMC-4M80克8%PVP無水乙醇溶液20克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克製備工藝過100目篩，HPMC-4M混合均勻，加入8%PVP無水乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，壓成1000片。2、內層包衣液處方辛伐他汀10g煙酸40gBHA0.2gHPMC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2mll太白私、8g檸檬黃8mg60%乙醇3200ml_製成3200ml3、外層包衣液處方胃溶型薄膜包衣預混劑適量，使片重增加3%左右。製備方法如上述方法先製備片芯，然後按處方量的內層包衣液進行包衣，再用胃溶型胃溶型薄膜包衣預混劑適量，包衣即得。實施例2片芯處方辛伐他汀10克煙酸460克HPMC-4M128克8%PVP無水乙醇溶液56克乳糖12克5製備工藝同實施例1實施例3片芯處方辛伐他汀10煙酸50HPMC-15M108XPVP95X乙醇溶液2〖乳糖12硬脂酸鎂0.製備工藝同實施例1實施例4片芯處方辛伐他汀20煙酸50HPMC-15M118XPVP95X乙醇溶液3:乳糖12硬脂酸鎂0.製備工藝同實施例1實施例5片芯處方辛伐他汀20煙酸50乙基纖維素12EC無水乙醇溶液4:乳糖12硬脂酸鎂0.實施例6三批放大生產釋放度三批放大生產釋放度情況tableseeoriginaldocumentpage7結論該處方工藝重現性好，相同工藝可以製得符合要求的成品。最終確定複方片劑的處方如下1、緩釋片芯處方煙酸460g辛伐他汀15gHPMC185gPVPK9017.2g硬脂酸7.0g_製成2、內層包衣液處方辛伐他汀煙酸BHAHPMC[O川]PEG-400聚山梨酯80鈦白粉擰檬黃60%乙醇_製成3200ml3、外層包衣液處方胃溶型薄膜包衣預混劑適量，使片重增加3%左右。1000片5g40g0.86.4g2.4ml3.2ml8g8mg3200ml權利要求一種降血脂緩釋製劑，其特徵在於，它由緩釋片芯、速釋包衣層及外包薄膜衣層構成。2.如權利要求1所述的緩釋製劑，其特徵在於，單位製劑中，辛伐他汀20mg，煙酸500mg或750mg。3.如權利要求1或2所述的緩釋製劑，其特徵在於，緩釋片芯重量組成包括辛伐他汀10-20份煙酸500-1000份緩釋劑200-320份粘合劑50-160份填充劑30份潤滑劑1份其中緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)系列(K4K100)、乙基纖維素或棕櫚酸酯之一或它們的任選兩個或兩個以上。4.如權利要求3所述的降血脂緩釋片芯，其特徵在於其粘合劑是指濃度為1%-20%的PVP無水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC無水乙醇溶液、EC乙醇溶液、HPMC水溶液之一。5.如權利要求3所述的緩釋片芯，其特徵在於其潤滑劑是硬脂酸鎂。6.如權利要求3所述的緩釋片芯，製備方法是處方量的辛伐他汀、煙酸和填充劑、緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，4(TC-S(TC下乾燥，整幹顆粒，在幹顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片即得。7.如權利要求1或2所述的緩釋製劑，其速釋包衣液重量組成為辛伐他汀10-20份煙酸10-100份BHA0.05-0.3份HPMC30-80份PEG-400適量聚山梨酯80適量鈦白粉3-10份擰檬黃0.001-0.005份60%乙醇適量。8.如權利要求1或2所述的緩釋製劑，外層包衣液為胃溶型薄膜包衣預混劑。9.如權利要求1或2所述的緩釋製劑，製備特徵是片芯為緩釋，外包一層速釋層，然後再包一層薄膜衣作為保護層。全文摘要本發明公開了一種降血脂緩釋製劑，活性成分為辛伐他汀及煙酸，製備方法採用緩釋片芯，外包速釋層，最後包薄膜衣。本發明製劑有效降低日用藥劑量和副作用發生率，達到降血脂作用優勢互補的目的。文檔編號A61K9/30GK101766592SQ200810240879公開日2010年7月7日申請日期2008年12月26日優先權日2008年12月26日發明者王翰斌申請人:北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司