一種甾體激素類塗膜劑及其製備方法
2023-05-30 12:44:01
專利名稱：一種甾體激素類塗膜劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，本發明特別涉及含有留體激素類藥物的塗膜劑及其製備方法。
(2)
背景技術：
留體激素在維持生命，調節性機能，對機體發展、免疫調節、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。當體內留體激素水平低下或缺乏時，會產生非常痛苦的症候群，喪失生殖力，嚴重的甚至危及生命。例如有研究表明男性性機能減退或者絕經後女性性心理障礙(HSDD)的原因之一是由於雄激素的缺乏。留體激素常用於激素替代療法或者是補充體內激素水平的不足。而多數天然的留體激素，如睪酮，在胃腸道中幾乎不被吸收，口服無效或效果很差；肌肉注射的方式會在注射部位產生疼痛和腫塊；如果通過皮下埋植的方式需經過外科手術，使其應用受到限制。因此透皮製劑成為一種較好。而在透皮製劑中，如噴霧劑、溶液劑、洗劑、膏劑、膜劑、凝膠劑等，都存在一定的缺點即有可能會在患者摩擦時引起藥物損失，容易汙染患者的衣物，或者汙染接觸人群，在清理時也不容易；貼劑由於透氣性差有可能會引起過敏甚至潰瘍等不良反應；製備過程繁瑣，對製劑設備要求較高，如真空攪拌機或塗布機等。關於塗膜劑的應用，多涉及體表防護或抗菌消炎領域，未見用於留體激素藥物透皮製劑的報導。原因在於首先，要篩選出能與主要活性成分——留體激素藥物配伍良好的基質(成膜材料等)有相當難度，如出現該類藥物析出嚴重或膜性質差等問題；其次，製劑成分帶來的透氣性不好或刺激性，使其耐受性較差，而調節成分又可能導致黏貼性及藥效降低。
O)
發明內容
本發明旨在開發出一種新穎的留體激素藥物的透皮塗膜劑。本發明的再一個目的是提供所述塗膜劑的製備方法。經過大量的實驗研究，本發明人篩選出PVA、CMC-Na的組合體現出較好的游離膜性質，同時發現加入一定比例的生物粘附劑可以很好地增加游離膜與皮膚的生物粘附性， 使游離膜更好地粘附於皮膚。而且在篩選促透劑時，本發明人不僅對單一促透劑進行了濃度及種類上的篩選，還在單一促透劑的基礎上進行了二元促透劑組合的篩選，提高了透皮效率從而可提高藥效的同時，降低藥物和相關輔料用量。本發明的目的通過下列構思來實現一種含留體激素類藥物的塗膜劑，包括相對於100重量份的塗膜劑來說，留體激素類藥物 1重量份成膜材料1-50重量份增塑劑0.5-10重量份生物粘附材料 0.5-10重量份
透皮促進劑1-50體積份優選的是，相對於100重量份的塗膜劑來說，留體激素類藥物的用量為1重量份， 成膜材料的用量為2-25重量份，增塑劑的用量為1-5重量份，生物粘附材料的用量為1-4 重量份，透皮促進劑的用量為2-20體積份。在一個實施例方案中，本發明的留體激素類藥物塗膜劑還包含有機溶劑。本發明的另一方面提供所述留體激素類藥物塗膜劑的製備方法，包括(1)將1-50重量份，優選的是2-25重量份成膜材料加水溶脹，任選地，根據成膜材料的性質對被溶脹的物質進行水浴加熱溶解，得到物質A ；(2)將0. 5-10重量份，優選的是1-4重量份生物粘附劑加入有機溶劑中溶解，製成凝膠B;(3)分別將0. 5-10重量份，優選的是1-5份增塑劑及步驟(2)中所得到的凝膠B 加入步驟(1)中得到的物質A，形成膠體C;(4)取1重量份的留體激素類藥物加入有機溶劑中溶解，再加入1-50體積份，優選的是2-20體積份透皮促進劑，得到物質D ；將步驟(4)中得到的物質D緩慢加入步驟(3)中得到的膠體C，混合均勻，得到所述的塗膜劑。在一個實施方案中，所述的步驟(2)包括將所述的生物粘附劑加入諸如乙醇、丙二醇的醇類溶劑中溶解，放置過夜，製成凝膠B。所述的留體激素類藥物選自(但不限於)睪酮、甲睪酮、雄留烯二酮、腎上腺酮、 脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內酯、17 α -甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、 炔睪醇、羥甲烯龍、雄留酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌稀醇、氧雄龍、7 α，17-二甲睪酮、甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、孕二烯酮、孕烯醇酮、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸鈉、炔雌醇、尼爾雌醇、己烯雌酚其異構物和衍生物、或其組合。所述的成膜材料選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP Κ30)、海藻酸鈉、聚乙烯醇縮丁醛(PVB)或其混合物。所述的聚乙烯醇選自PVAQ4_86、PVAq4_88、PVA17_88、PVAQ5_88、PVAm。所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400 (PEG-400)或其混合物。所述的所述的生物粘附材料選自聚丙烯酸、果膠、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮 (例如PVP K30)、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、共聚維酮(例如PLASDONE S-630)、卡波姆(Carbopol)、聚卡波菲或其混合物；所述的生物粘附材料優選的是卡波姆、聚卡波菲、羧甲基纖維素鈉、外源凝集素；所述的卡波姆的型號最好為910、 934,940,974,1324或其混合物；所述的外源凝集素選自麥胚凝集素、番茄凝集素、荊豆異凝集素、馬鈴薯凝集素、舌根凝集素、花生凝集素、扁豆凝集素等物質。所述的透皮促進劑可為該技術領域公知的透皮促進劑，選自，但不限於，(1)有機溶劑類例如乙醇、丙二醇、二甲亞碸或其混合物；( 有機酸、脂肪醇、脂肪酯油酸、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物；(3)氮酮或其同系物；(4)陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑，例如卵磷脂等；(5)角質保溼和軟化劑例如，尿素、吡咯酮類或其混合物；(6)萜烯類薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹腦或其混合物；(7)新型透皮促進劑例如Labrasol (聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯)、GeluCire44/14(聚乙二醇月桂酸甘油酯)、Transcutol P(乙二醇單乙基醚)或其混合物。所述的有機溶劑選自乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物，特別優選乙醇。本文中使用的術語「重量份」表示相對於100重量份(或100克)組合物總量來說，各組分在其中所佔的重量份數(或克數)。本文中使用的術語「體積份」表示，相對於100重量份(或100克)組合物總量來說，各組分在其中所佔的體積份數(或毫升數)。本發明的給藥系統——留體激素類藥物塗膜劑具有以下優點製備工藝簡單，便於掌握，不用裱背材料，不需要特殊的機械設備，耗能少，成本低；在生產過程中無粉塵飛揚，便於解決車間的勞動保護問題；使用前為透明半固體狀，使用時塗在皮膚表面，可快速形成一層透明且柔韌性好的膜，不需要包紮，不易汙染衣物，患者容易接受；選用生物粘附性材料，給藥後與皮膚貼合緊密，不易脫落；選用生物相容性好的先進輔料，形成的膜輕薄並有一定的通透性，極大減小了皮膚刺激性；優選的透皮促進劑增加了留體激素藥物透過皮膚到達體內的量；同時，薄膜的形成減少了皮膚水分的蒸發，促進了水合作用，使藥物透過角質層，逐漸釋放藥物，更好發揮治療效果。
⑷
圖1是實施例12中測試生物粘附性輔料初粘力的滾球試驗的結果。圖 2 顯示 2. 5 % IPM-2. 5 % transcutol p,2. 5 % ΙΡΜ-1. 5 % Gelucire 44/14、 2. 5% ΙΡΜ-0. 5% OA作用下的睪酮累計滲透量(n = 3)。圖 3 顯示 2. 5% ΙΡΜ-2. 5%月桂醇、1. 5% Azone-1. 5% PG,2. 5% ΙΡΜ-1. 5% Azone 作用下的睪酮累計滲透量(n = 3)。圖 4 顯示 2. 5 % IPM-2. 5 % transcutol p,2. 5 % IPM-1. 5 % Gelucire 44/14、 2. 5 % ΙΡΜ-0. 5 % OA,2. 5 % IPM-2. 5 % 月桂醇、1. 5 % Azone-1. 5 % PG,2. 5 % ΙΡΜ-1. 5 % Azone對睪酮的增滲作用(n = 3)。圖5-8是給予本發明實施例2的塗膜劑後的肉眼觀察結果。圖9-12是給予本發明實施例2的塗膜劑後的組織病理學結果。圖13是給予本發明實施例2的塗膜劑和參比貼劑(Androderm )後的血藥濃度-時間曲線。
圖14 17顯示了本發明實施例11的剝離試驗結果。圖18顯示了本發明實施例13測定的抗拉強度和回彈力試驗結果。圖19顯示了實施例15進行的體外釋放試驗結果。
(5)
具體實施例方式現結合下列具體實施例對本發明作進一步詳盡的闡述，但是，下列實施例僅供例舉用，它們不構成對本發明保護範圍的限制。實施例120g的塗膜劑配方睪酮(浙江仙居製藥廠)IOOmg
PVA 05-88 (中國醫藥(集團)上海化學試劑公司)CMC-Na (中國醫藥(集團)上海化學試劑公司)甘油(上海化學試劑有限公司)月桂醇(國藥集團化學試劑有限公司)乙醇(上海振興化工一廠)
300mg IOOmg 200mg 1000 μ L 至20g將300mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在上水浴加熱溶解，得到物質A。向IOOmg CMC-Na中加水溶脹，放置過夜，製成凝膠B。分別將200mg甘油和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOOmg睪酮加入12. 2克乙醇中，攪拌溶解並立即加入1000微升月桂醇， 緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，合混均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實施例220g的塗膜劑配方睪酮(浙江仙居製藥廠)IOOmgPVA 17-88(中國醫藥(集團)上海化學試劑公司) 360mgCMC-Na (中國醫藥(集團)上海化學試劑公司)IOOmg卡波姆(廊坊聚通化工有限公司)IOOmg甘油(上海化學試劑有限公司)200mgTranscutol ρ (GATTEFOS SE)600 μ L乙醇(上海振興化工一廠)至20g將360mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在上水浴加熱溶解，得到物質A。向IOOmg CMC-Na加水溶脹，放置過夜，製成凝膠B。向IOOmg卡波姆加4. 8毫升乙醇溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將200mg甘油和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOOmg睪酮加入6. 9克乙醇中，攪拌溶解並立即加入600微升 Transcutol p，緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實施例320g的塗膜劑配方睪酮(浙江仙居製藥廠)IOOmgPVA 124(日本可樂麗)400mgCMC-Na (中國醫藥(集團)上海化學試劑公司) IOOmg卡波姆(廊坊聚通化工有限公司)IOOmg丙二醇(國藥集團化學試劑有限公司)150mgIPM(國藥集團化學試劑有限公司)1600 μ L乙醇(上海振興化工一廠)至20g將400mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在上水浴加熱溶解，得到物質A。向IOOmg CMC-Na加水溶脹，放置過夜，製成凝膠B。向IOOmg卡波姆加4毫升乙醇溶解，放置過夜，製成凝膠B。
分別將150mg丙二醇和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOOmg睪酮加入7. 5克乙醇中，攪拌溶解並立即加入1600微升IPM，緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。
0088]實施例4
0089]20g的塗膜劑配方
0090]睪酮(浙江仙居製藥廠)IOOmg
0091]PVA 04-86(中國醫藥(集團)上海化學試劑公司) 650mg
0092]PVP K30(美國 ISP 公司)200mg
0093]丙二醇(國藥集團化學試劑有限公司)200mg
0094]Azone-PG (國藥集團化學試劑有限公司)400 μ L
0095]乙醇(上海振興化工一廠)至20g將650mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在上水浴加熱溶解，得到物質A。向200mg PVP K30加水溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將200mg丙二醇和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOOmg睪酮加入11克乙醇中，攪拌溶解並立即加入400微升hone-PG， 緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。
0100]該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。0101]實施例50102]20g的塗膜劑配方0103]甲睪酮(珠海遠程醫藥化工責任有限公司)25mg0104]PVA 124(日本可樂麗)750mg0105]PVP K30(美國ISP公司)75mg0106]甘油(上海化學試劑有限公司)IOOmg0107]hone (國藥集團化學試劑有限公司)250 μ L0108]乙醇(上海振興化工一廠)至20g0109]將750mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在上水浴加熱溶解，得到物質A。0110]向200mg PVP K30加水溶解，放置過夜，製成凝膠B。0111]分別將IOOmg甘油和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。0112]最後稱取25mg甲睪酮加入10. 5克乙醇中，攪拌溶解並立即加入400微升hone，
緩慢加入透明膠體C中並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。
該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。
0114]實施例6
0115]20g的塗膜劑配方
0116]雄甾酮(廣州偉伯化工有限公司)IOOmg
0117]PVA 17-88(中國醫藥(集團)上海化學試劑公司)600mg
0118]HPMC (陶氏(上海卡樂康包衣有限公司))400mg
0119]甘油(上海化學試劑有限公司)200mg
0120]Gelucire 44/14 (GATTEF0SSE)500 μ L
乙醇(上海振興化工一廠)至20g將600mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在上水浴加熱溶解，得到物質A。向400mg HPMC加水溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將200mg甘油和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOOmg雄甾酮加入11. 4克乙醇中，攪拌溶解並立即加入500微升 Gelucire 44/14，緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。
0127]實施例7
0128]20g的塗膜劑配方
0129]孕二烯酮(北京紫竹藥業有限公司)IOmg
0130]PVA 17-88(中國醫藥(集團)上海化學試)500mg
0131]S_630(美國 ISP 公司)40mg
0132]丙二醇(國藥集團化學試劑有限公司)30mg
0133]OA (國藥集團化學試劑有限公司)150 μ L
0134]乙醇(上海振興化工一廠)至20g將500mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在水浴加熱上溶解，得到物質A。向40mg S-630中加水溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將30mg丙二醇和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOmg孕二烯酮加入12. 5克乙醇中，攪拌溶解並立即加入150微升0A，緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實施例820g的塗膜劑配方孕二烯酮(北京紫竹藥業有限公司)IOmgPVA 05-88(中國醫藥(集團)上海化學試) 320mgCMC-Na (中國醫藥(集團)上海化學試劑公司)20mg卡波姆(廊坊聚通化工有限公司)20mg甘油(上海化學試劑有限公司)20mgTranscutol ρ (GATTEFOSSE)50 μ L乙醇(上海振興化工一廠)至20g將320mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在水浴加熱上溶解，得到物質A。向20mg CMC-Na加水溶脹，放置過夜，製成凝膠B。向20mg卡波姆中加2毫升乙醇溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將20mg甘油和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取IOmg孕二烯酮加入13.5克乙醇中，攪拌溶解並立即加入50微升 Transcutol p，緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實施例920g的塗膜劑配方0157]雌二醇(武漢遠成共創技術有限公司)
0158]PVA 124(日本可樂麗)
3mg 150mg IOmg 6mg 15μ L
0159] PVP Κ30(美國 ISP 公司)
0160]丙二醇(國藥集團化學試劑有限公司)
0161]Azone-PG(國藥集團化學試劑有限公司)
0162]乙醇(上海振興化工一廠)
至20g將150mg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在水浴加熱上溶解，得到物質A。向IOmg PVP K30中加水溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將6mg甘油和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取3mg雌二醇加入15. 4克乙醇中，攪拌溶解並立即加入15微升hone-PG， 緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實施例1020g的塗膜劑配方丙酸睪酮(武漢鮮保生物技術有限公司)50mgPVA 17-88(中國醫藥(集團)上海化學試劑公司)IOOOmgPLASDONE S-630(美國 ISP 公司)IOOmg麥胚凝集素(上海博升生物科技有限公司)IOOmg丙二醇(國藥集團化學試劑有限公司) IOOmgOA (國藥集團化學試劑有限公司)150 μ L乙醇(上海振興化工一廠)至20g將IOOOmg PVA加水溶脹，放置過夜，然後在水浴加熱上溶解，得到物質A。向IOOmg PLASDONE S-630和IOOmg麥胚凝集素混合物中加水溶解，放置過夜，製成凝膠B。分別將IOOmg丙二醇和凝膠B加入物質A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最後稱取50mg丙酸睪酮，加入8. 5克乙醇中，攪拌溶解並立即加入150微升0A，緩慢加入透明膠體C中，並不斷攪拌，混合均勻，得到所需的塗膜劑。該塗膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實施例11對實施例2得到的游離膜及有無生物粘附劑的游離膜進行剝離強度的測定。試驗中，採用的是探頭剝離和測力儀支架結合的方法。將塗膜劑塗在乾淨的酚醛樹脂板上，樣品的自由端與探頭以90°的角度相接，塗膜劑跟著探頭以300mm/min的距離移動150mn， 記錄下剝離所需的力。其中比較穩定的拉力數值被作為剝離強度的最終值。結果表明實施例2的游離膜其荷重約為0. 6(附圖14)；附圖15表明PVA、甘油形成的游離膜所需的荷重為0. 5 ；附圖16表明PVA、CMC-Na、甘油形成的游離膜所需的荷重為0. 65 ；附圖17表明 PVA、CMC-Na、甘油及卡波姆形成的游離膜所需的荷重為1. 2。隨著在PVA、甘油中逐漸增加 CMC-Na、卡波姆，游離膜所用的剝離力越來越大。實施例12生物粘附材料初黏力的考察
採用滾球試驗(Rolling Ball Tack Test)對生物粘附材料初黏力進行考察選擇直徑為0. 79cm不鏽鋼球，從傾斜角為21.5°的斜面板上把鋼球滾下，鋼球經過放在水平位置上的各種輔料(輔料的濃度統一為2%，面積為40cm2)，量取鋼球經過的距離，並以此表示初黏力的大小，鋼球經過的距離越長，初黏力越小。在這些生物粘附材料中，小球滾動的距離大小順序為聚乙烯比咯烷酮(PVPK30) >共聚維酮(S-630) >羥丙甲基纖維素(HPMC) >聚乙烯醇(PVA) >羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na) >卡波姆(Carbopol)，結果表明卡波姆的黏性最大(表1、圖1)。本發明的塗膜劑均會選擇性加入一種或幾種上述生物粘附材料，以增加本製劑的生物粘附性，使其給藥後粘附性好、不易因接觸衣物或摩擦物體而脫落，導致藥物損失，療效降低。表 權利要求
1. 一種含留體激素類藥物的塗膜劑，包括相對於100重量份的塗膜劑來說， 甾體激素類藥物 1重量份
2.根據權利要求1所述的含留體激素類藥物的塗膜劑，其中，相對於100重量份的塗膜劑來說，所述的成膜材料的用量為2-25重量份，增塑劑的用量為1-5重量份，生物粘附材料的用量為1-4重量份，透皮促進劑的用量為2-20體積份。
3.根據權利要求1或2所述的留體激素類藥物塗膜劑，它還包含有機溶劑，其中，所述的有機溶劑優選地選自乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物，特別優選乙醇。
4.根據權利要求1或2所述的留體激素類藥物塗膜劑，其中所述的留體激素類藥物選自睪酮、甲睪酮、雄留烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、 睪內酯、17 α -甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄留酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌稀醇、氧雄龍、7 α，17- 二甲睪酮、甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、孕二烯酮、孕烯醇酮、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸鈉、炔雌醇、尼爾雌醇、己烯雌酚或其異構物或其衍生物、或所述藥物的組合。
5.根據權利要求1或2所述的留體激素類藥物塗膜劑，其中所述的成膜材料選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇縮丁醛或其混合物；所述的聚乙烯醇優選地選自 PVA04-86、PVA04-88、PVA17-88, PVA05-88、PVAl24
6.根據權利要求1或2所述的留體激素類藥物塗膜劑，其中所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400或其混合物。
7.根據權利要求1或2所述的留體激素類藥物塗膜劑，其中，所述的生物粘附材料選自聚丙烯酸、果膠、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、 共聚維酮、卡波姆、聚卡波菲或其混合物；所述的生物粘附材料優選的是卡波姆、聚卡波菲、 羧甲基纖維素鈉、外源凝集素；所述的卡波姆的型號最好為910、934、940、974、13Μ或其混合物；優選的是，所述的外源凝集素選自麥胚凝集素、番茄凝集素、荊豆異凝集素、馬鈴薯凝集素、舌根凝集素、花生凝集素、扁豆凝集素。
8.根據權利要求1或2所述的留體激素類藥物塗膜劑，其中，所述的透皮促進劑選自 ⑴有機溶劑類例如乙醇、丙二醇、二甲亞碸或其混合物；⑵有機酸、脂肪醇、脂肪酯油酸、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物；C3)氮酮或其同系物；(4)陽離子型表面活性劑、 陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑，例如卵磷脂等；(5)角質保溼和軟化劑例如， 尿素、吡咯酮類或其混合物；(6)萜烯類薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹腦或其混合物；(7)新型透皮促進劑例如聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、乙二醇單乙基醚或其混合物。
9.如權利要求1-8任一所述的留體激素類藥物塗膜劑的製備方法，包括(1)將所述的成膜材料加水溶脹，得到物質A ；成膜材料增塑劑生物粘附材料透皮促進劑1-50重量份 0. 5-10重量份 0. 5-10重量份 1-50體積份。(2)將所述的生物粘附劑加入有機溶劑中溶解，製成凝膠B；(3)分別將增塑劑及步驟O)中所得到的凝膠B加入步驟(1)中得到的物質A，形成膠體C ；(4)取1重量份的留體激素類藥物加入有機溶劑中溶解，再加入透皮促進劑，得到物質D ；將步驟⑷中得到的物質D緩慢加入步驟(3)中得到的膠體C，混合均勻，得到所述的塗膜劑。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其中，所述的步驟( 包括將所述的生物粘附劑加入諸如乙醇、丙二醇的醇類溶劑中溶解，放置過夜，製成凝膠B。
全文摘要
本發明涉及一種含甾體激素類藥物的塗膜劑，包括1重量份甾體激素類藥物，1-50重量份成膜材料，0.5-10重量份增塑劑，0.5-10重量份生物粘附材料，1-50體積份透皮促進劑。本發明的製劑能提高甾體激素類藥物透過皮膚遞送到體內效率，能改善對皮膚刺激性，耐受性好。本發明還涉及該塗膜劑的製備方法，其工藝簡單、操作方便、耗能少。
文檔編號A61P37/02GK102258455SQ201010188198
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月28日 優先權日2010年5月28日
發明者俸靈林, 李芳 , 謝譚芳, 鄭昕, 陳建興, 陳海林, 陳良康, 黃婷 申請人:上海市計劃生育科學研究所