儲存穩定的粘性磷脂貯庫製劑在治療傷口中的用途的製作方法

2023-05-31 05:55:46 2

專利名稱：儲存穩定的粘性磷脂貯庫製劑在治療傷口中的用途的製作方法
儲存穩定的粘性磷脂貯庫製劑在治療傷口中的用途相關申請的交叉引用本申請請求2010年10月22日提交的美國臨時申請61/405，715的權益。
背景技術：
傷口(wound)是一種身體的損傷,例如來自暴力、事故或外科手術,其通常涉及膜的撕裂或破裂，並且通常損害底層組織和/或骨骼。Merriam-Webster』 s CollegiateDictionary,第 11 版.2004。傷口的治療取決於傷口的類型、成因、位置和深度、以及是否涉及皮膚外的其他組織。但是，通常治療涉及清潔、用抗生素治療、通過用紗布敷料墊將其覆蓋以吸收液體而保護傷口，並防止進一步汙染和/或封閉傷口以防止進一步汙染。傷口封閉通常涉及使用縫合線、金屬夾具、縫合釘(stapl es)和粘合條。通常，由通過在傷口處施用抗生素之前去除任何外來物和死組織而進行足夠的傷口清潔和/或清創來降低傷口感染的危險。真空輔助的傷口封閉系統，即向傷口表面連續地或間斷地施加負壓的傷口封閉系統可用以去除傷口液體和死組織，以降低傷口中的細菌水平，改善創面中和組織周圍的血液流動和/或將傷口邊緣置於一起並刺激細胞生長。該真空輔助的傷口封閉系統描述於例如美國專利 4，949，880,5, 100，396,5, 261，893,5, 527，293,6, 071，267,7, 799，004 和Gestring, Negative Pressure Wound Therapy,最新，2010 年 5 月，將其公開援引加入本文，隨附其複印件。貯庫製劑是向病患身體中施用活性成分，例如抗生素用於全身或局部作用的方式。通常通過皮下或肌肉內注射或埋嵌入其他身體組織、血管或腔進行施用。貯庫製劑還可在止血、縫針、包繃帶或封閉之前施用於傷口。不同於可去除的貯庫製劑，可生物降解的貯庫製劑在預設的時間內，通常在包封的活性藥學成分已被遞送之後分解或降解。在其他構造中，可生物降解的可注射的貯庫製劑與其逐步降解幾乎同步地或呈函數關係地釋放它的活性藥學成分。某些可生物降解的遞送的貯庫製劑的關鍵益處在於直接向目的作用位點遞送藥物，給予當對比全身性水平時提高的局部藥物濃度。忙庫製劑還可調節藥物的遞送以能夠產生不同的釋放狀況(release profiles)。釋放狀況可以是即釋(突然釋放)，其後為穩定態，可以是「零級」或勻速遞送，可緩慢地升至穩定態，或可甚至提供延遲釋放等。此外，貯庫製劑具有在單次施用下使釋放經過延長的時間期的益處。血液水平不被例如病患的依從性問題折衷。貯庫製劑可由顆粒體系構成，例如微球體基貯庫製劑和納米球體基貯庫製劑，或還可由通常從可溶性基體形成物(聚合物、脂質、糖類)製成的可生物降解的凝膠、有機溶劑或水混溶性和不混溶性溶劑的混合物構成。磷脂已被用以製備包含親脂性藥理活性劑的貯庫製劑。磷脂可溶於油或有機溶劑，但不溶於水。為了形成貯庫製劑，形成高濃度貯庫製劑的磷脂通常是需要的。這可影響所得的貯庫製劑的體積和粘度，並因此，當前可得的磷脂貯庫製劑對於通過常規的針或注射器注射可能是非常困難的。描述磷脂基製劑的文獻包括W089/00077、W002/32395、EP0282405 和美國專利 5，863，549,4, 252，793,5, 660，854,5, 693，337 和 Wang等人，Lyophilization Of Water-1n-Oil Emulsions To Prepare Phospholipid-BasedAnhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery, 39European Journal ofPharmaceutical Sciences,第 373-79 頁(2010)。萬古黴素是用於預防和治療因革蘭氏陽性細菌造成的感染的糖肽抗生素。當β -內醯胺因藥物過敏或耐藥而不能使用時，萬古黴素通常是用於因金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、β -溶血性鏈球菌、JK型棒狀桿菌、草綠素鏈球菌或腸球菌造成的嚴重感染和心內 膜炎的藥物選擇。當治療耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌性的人工瓣膜心內膜炎和腸球菌性心內膜炎時，萬古黴素可與其他抗生物組合。另外已將萬古黴素用作對於因具有青黴素敏感性下降的菌株造成的肺炎球菌性腦膜炎的替代劑。萬古黴素已被用於心臟外科手術和血管外科手術以防止術後感染。參見Rybak等人，VancomycinTherapeutic Guidelines:A Summary of Consensus Recommendations From TheInfectious Diseases Society of America, The American Society Of Health-SystemPharmacists, and The Society Of Infectious Disease Pharmacists, CID2009:49(IAugust), pg.325。慶大黴素是用以治療許多類型的細菌感染，特別是因革蘭氏陰性細菌造成的感染的氨基糖苷類抗生素。它已被用於外科設備(surgical setting),因為它對抗病原體,例如厭氧菌和腸球菌起作用。慶大黴素已被用於其他外科應用(例如整形外科設備)中，並且目前已被用於可生物降解的膠原植入物中。萬古黴素和慶大黴素以它們的當前可得和常用的鹽形式，例如萬古黴素鹽酸鹽和慶大黴素硫酸鹽是非常親水性的抗生素。這些抗生素，特別以它們的鹽形式也難以配製成基於磷脂或其他高油相含量的製劑的可注射的貯庫製劑，因為它們不易於溶解在磷脂或油中。此外，通過進行一系列的穩定性試驗，現已發現萬古黴素和慶大黴素通過不同的機理降解。萬古黴素通過水解失去其穩定性，而慶大黴素因氧化或加合物形成而降解。由此，包含所述活性物之一的製劑通常對這些條件敏感。此外，萬古黴素和慶大黴素是熱敏性的，並且不能通過使用熱，例如壓熱器或Y -輻射來殺菌。由此，配製包含萬古黴素鹽、慶大黴素鹽或這兩者與磷脂和油的貯庫製劑提供許多實際挑戰。其因素之一包括所述製劑不應具有高粘度的性質，這是由於所述製劑必須通過經殺菌膜的過濾而殺菌，殺菌膜例如是孔徑為約0.22微米或更小的殺菌膜。依然還存在某些雙歧的問題。例如，這些活性物還具有與磷脂的相容性問題，如粘度，這表明需要保持低磷脂含量。但是，對於凝聚和粘聚的凝膠形成的需求和恰當的釋放特性提示正好相反。由此，對於包含萬古黴素、慶大黴素、它們的藥學鹽或它們的混合物的儲存穩定的粘性的磷脂貯庫製劑還存在未滿足的需求，所述磷脂貯庫製劑可通過皮下或肌肉內注射或通過注入或滴入傷口或其他身體組織、血管或腔進行施用，以治療和/或防止傷口感染。

發明內容
本發明的一個方面提供用於製備包含親水性的水溶性藥學活性劑的貯庫製劑的方法，其包括:(1)將親水形式的萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物溶於水中；(2)形成包含磷脂、油和包含萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物的水溶液的水包油乳液(「乳液」(3)使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER，將所述乳液勻化以得到「單相乳液(monophasic solution) 」;⑷通過按需調節pH確保所述乳液的pH和/或所述單相乳液的pH在約3-約6之間，在約3-約5的範圍、或在約3-約4的範圍；(5)將經pH調節的溶液凍幹；(6)以足以得到理想粘度的量加入粘度改進劑；(7)預過濾粘度改進的溶液而得到澄清溶液；(8)從所述澄清溶液中去除一些量的粘度改進劑，以得到包含相對於所述貯庫製劑的總重量為約5.5重量％-約7.5重量％的所述粘度改進劑的貯庫製劑；和(9)將所述貯庫製劑殺菌而不加熱所述貯庫製劑。在另一個實施方案中，預過濾和去除所述粘度改進劑是任選步驟。可使用任何形式的萬古黴素和/或慶大黴素，其可以是親水性的或變為親水性的。在一些實施方案中，所述藥學活性劑是萬古黴素或慶大黴素的藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，所述藥學活性劑是萬古黴素和慶大黴素的藥學可接受的鹽的混合物。還可提及包含親水形式的萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物的貯庫製劑，其無論通過本方法或通過一些其他方法製得。在一個實施方案中，所述方法還包括將粘性的貯庫製劑無菌地充入注射器、小瓶或任何其他能夠儲存和/或向治療位點或傷口遞送所述貯庫製劑的合適裝置的步驟。根據本發明的另一方面，將穩定劑任選地與所述藥學可接受成分一起溶於水中。穩定劑的實例包括但不限於EDTA 二鈉、甘氨酸、L-組氨酸、檸檬酸、甲硫氨酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸、α -生育酚及它們的混合物。在本發明的另一方面，所述貯庫製劑不包含穩定劑。在另一個實施方案中，實施勻化乳液的步驟，其產生初乳液，其中脂質/油不連續相的平均粒徑為小於約200nm ，小於約lOOnm、或小於約80nm。相信脂質液滴的平均直徑的下降減少所得的單相溶液的粘度(但不限於此)，使得能夠通過過濾器殺菌，而不是通過基於加熱的殺菌系統，例如通過壓熱器或Y -輻射殺菌，其可影響萬古黴素和/或慶大黴素的穩定性。在勻化步驟之前，乳液一般是白色、不透明、稠厚的酸奶狀塊體。在勻化後，所述的單相溶液一般是澄清的、半透明的，並且粘度和流動性質是如水一樣。儘管本發明不限於任何操作理論，但相信非常親水性的形式的萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物可與磷脂配製而形成本文定義的單相溶液，其產生具有理想性質的儲存穩定的粘性的貯庫製劑。相信除了可能涉及的其他因素之外，在勻化過程中提供的非常小的脂質液滴可有助於所產生的貯庫製劑的最終性質。根據本發明的另一個實施方案，單相溶液的pH為約3-約6，在本發明的其他實施方案中為約3-約5的範圍、或約3-約4的範圍。根據本發明的另一個實施方案，粘性的貯庫製劑(最終產物)的pH為約3-約6、約3-約5的範圍、或約3-約4的範圍。本發明的另一方面提供包含至少一種親水性的水溶性藥學活性劑、水、磷脂、以及選自油、PH調節劑和粘度改進劑中的一種或多種的貯庫製劑，所述藥學活性劑選自萬古黴素、慶大黴素的藥學可接受的鹽或它們的組合，其中所述貯庫製劑中存在的水相對於所述忙庫製劑的總重量不大於約4重量％、不大於約2重量％、不大於至少I重量％、或不大於約0.5重量％的水。在另一個實施方案中，所述忙庫製劑是可注射的(syringeable)。在本發明的一個實施方案中，所述貯庫製劑包含萬古黴素和慶大黴素中的一種或兩種的親水性形式。在另一個實施方案中，所述貯庫製劑包含萬古黴素和慶大黴素中的一種或兩種的藥學鹽。在另一個實施方案中，所述貯庫製劑包含萬古黴素或慶大黴素的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，所述貯庫製劑包含萬古黴素或慶大黴素的藥學鹽。在一個實施方案中，根據本發明的貯庫製劑是「澄清的」。這提供能夠看見夾帶的空氣、外來物等以防止不期待地將它們引入身體的益處。有意思地是，還已發現當萬古黴素和慶大黴素的藥學可接受鹽存在於所述貯庫製劑中時，本發明的貯庫製劑比當貯庫製劑僅包含萬古黴素或慶大黴素的藥學可接受的鹽時更澄清。在所述貯庫製劑中存在萬古黴素和慶大黴素的藥學可接受的鹽的該實施方案中，該貯庫製劑的澄清度為本文定義的「超澄清」。在貯庫製劑僅包含萬古黴素或慶大黴素的藥學可接受的鹽，該貯庫製劑的澄清度為本文定義的「半透明」或「澄清」。在另一個實施方案中，粘度改進劑是乙醇、其中所述貯庫製劑中存在的乙醇的量為相對於所述組合物總重的約3重量％-約25.0重量％、約4重量％-約10重量％、或約5
重量％-約6.5重量％。 在另一個實施方案中，在所述貯庫製劑中存在的磷脂的量為所述組合物的總重量的約5重量％-約95重量％、約25重量％-約75重量％、或約35重量％-約60重量％。根據本發明的另一個實施方案，所述貯庫製劑中存在的油的量為所述組合物總重量的約5重量％-約95重量％、約25重量％-約75重量％、或約35重量％-約60重量％。根據本發明的另一個實施方案，當根據使用500ml的去離子水作為介質的USP方法I測試時，不大於約80%、不大於約50%、或不大於約20%的萬古黴素和/或慶大黴素在2小時釋放。根據本發明的另一個實施方案，所述貯庫製劑還包含穩定劑以改善萬古黴素、慶大黴素或這兩者的穩定性。穩定劑的實例包括但不限於EDTA(乙二胺四乙酸)、依地酸鈉、甘氨酸、L-組氨酸、檸檬酸、甲硫氨酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸、α -生育酚及它們的混合物。根據本發明的另一個實施方案，所述粘性的貯庫製劑不包含穩定劑。在另一個實施方案中，若存在，所使用的穩定劑的量不會不利地影響所述貯庫製劑中各活性物，即萬古黴素或慶大黴素的穩定性。在本發明的另一方面，在塗布器、注射器、小瓶或任何其他能夠儲存和/或向治療位點、貯庫製劑位點或傷口遞送所述貯庫製劑的裝置中提供粘性的貯庫製劑。本發明的另一方面是通過皮內、肌肉內、皮下、滴注或局部地施用包含萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物的藥學可接受的鹽、水、磷脂、油、PH調節劑和粘度改進劑的本發明的粘性的貯庫製劑的方法。本發明的另一方面是通 過引入本發明的貯庫製劑防止和/或治療術後感染的方法。本發明的另一方面是通過向傷口引入本發明的貯庫製劑而防止和/或治療傷口感染的方法。在本發明的一個實施方案中，傷口選自外科手術傷口、整形傷口、創傷性傷口、戰傷和它們的任何組合。根據本發明的一個方面，外科手術傷口包括但不限於被尖銳的器械整齊切割的割傷。在本發明的另一方面中，整形傷口包括但不限於對肌肉骨骼系統、包括骨盆、脊椎和相關結構的肢體及它們的任意組合的損傷。在本發明的另一方面中，創傷性傷口包括但不限於頭、顏面、胸、腹、肢體(包括骨盆)和/或外表(external)的開放性傷口和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。在本發明的另一方面，戰傷包括但不限於因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷、上述創傷性傷口的任一種、及它們的任意組合。


圖1是根據本發明的一個方面製備本發明組合物的方法的一個實施方案的流程圖。圖2顯示在壓熱器處理後的實施例1的製劑中的萬古黴素和慶大黴素的檢測回收率。圖3是使用USP方法I的實施例6的製劑中的萬古黴素和慶大黴素的體外釋放狀況。圖4表明兔體內的實施例1的製劑中的萬古黴素的血漿濃度。圖5表明兔體內的實施例1的製劑中的萬古黴素的組織濃度。圖6表明兔體內的實施例1的製劑中的慶大黴素的血漿濃度。圖7表明兔體內的實施例1的製劑中的慶大黴素的組織濃度。圖8表明在單次SC傷口滴注實施例6的製劑之後兔體內的平均萬古黴素血漿濃度。圖9表明兔體內的實施例6的製劑中的慶大黴素的平均總血漿濃度。
具體實施例方式
以下將更詳細地描述本發明。
雖然權利要求總結了說明書，特別指出並明確地要求本發明的權利，但相信本發明將從以下的描述中被更好地理解。除非另有說明，本文使用的所有百分比和比率基於總組合物的重量，並且所有測試在25° C下和常壓下進行。除非另有詳述，所有的溫度是攝氏度。本發明可包含(開放式的)或基本上由本發明的組合以及其他本文所述的成分或要素構成。如本文所使用的，「包含」表示所述要素或它們在結構或功能上的等同物、以及未述及的任何其他的一個或多個要素。除非上下文另有說明，術語「具有」、「包括」和「含有」也應理解為開放式的。如本文所使用的，「基本上由……構成」表示本發明可包括除了權利要求中所述的那些成分之外的成分，但僅為額外的成分不會實質上改變本發明的基本的性質和新穎的性質。通常，這樣的添加劑可完全不存在或僅以痕量存在。但是，它可包括至多約10重量％的可實質上改變本發明的基本性質和新穎性質的材料，只要維持混合物的實用性(與實用程度相對)。本文所述的所有範圍包括端值，其包括述及兩個值「之間」的範圍。術語例如「約」、「通常」、「基本上」等應理解為修飾術語或值，使得它不是絕對的。這些術語將通過情況限定，並且它們修飾的術語是本領域技術人員所理解的。這至少包括用於測試一個值的某技術的預期的試驗誤差、技術誤差和儀器誤差的程度。應注意，雖然說明書和權利要求可涉及最終產物，例如貯庫製劑或例如包含中間態的PH的本發明的其他劑型，但是可能難以區別滿足該描述的最終劑型。但是如果在最終製備之前的所用材料滿足該描述，則可滿足該描述。相似地，向例如乳液引入的成分的量，如果按重量描述，在一些其他的製備階段，例如在最終的貯庫製劑中可相對於產物重量而改變，其可或多或少地稱重。如果那些重量百分比在製備的任何步驟和/或在任何中間體中是正確的，則其是充分的。事實上，對於不能從劑型直接確認的最終產品的任何性質或特徵，如果其性質存在於恰好在最終製備步驟之前述及的組分中，則其是充分的。本文使用的術語「乳液」是兩個不混溶的液相的體系。兩相中的一個(內相、不連續相或分散相)在第二相(外相或連續相)中以液滴/小球分布。如本文所使用的，乳液包括水包油(0/W)乳液，其中通常稱為油的極性較弱的液體在內相中；和油包水(W/0)乳液，其中水性或其他相對極性的液體在內相中。術語「單相溶液」和「納米乳液」在本文中可互換使用。應注意，在「單相溶液」中的術語「溶液」不表示它是兩種或更多種物質的均勻混合物，而表示它是使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER的勻化步驟的最終產物。術語「單相的」、「單相」或「似一個相的」用以表示使用由Heraeus, Model BiofugeFresco製造的離心機，在Ig樣品量中，在25°C下，甚至在6000g離心10分鐘之後，所得產物將維持一個相而無相分離或析出。本文所使用的術語「粘性的」表示組合物的粘度為約I釐泊-約5000釐泊、約10釐泊-約2000釐泊、或100釐泊-1500釐泊。本文所使用的術語「可注射的」表示組合物可使用注射器或導管施用，或從小瓶將組合物取入注射器。但是，它不表示本發明組合物必須實際上在注射器中，或使用注射器施用，除非具體描述或上下文 暗示該含義。術語「半透明的」和「澄清的」在本文可互換使用以表示本發明組合物不是混濁或不透明的，並且它不含可見的懸浮顆粒。它還應不含氣泡。此外，半透明表示所述貯庫製劑不含可見的懸浮顆粒，並且還應是不含氣泡的。此外，「半透明的」或「澄清的」還表示本發明的忙庫製劑當通過例如Pharmacia, Ultrospec III型製造的UV-可見光度計測試時,在800nm(T800)下，在Icm光程的石英池和乙醇作為空白下具有大於約90%的透光率。對於「混濁的」或「不透明的」，其表示貯庫製劑的T800值小於約90%。對於「超透明的」，其表示貯庫製劑的T800值大於約92%或95%。本文中使用的術語「穩定的」表示(I)製劑在25°C下保持澄清至少I年，或(2)當製劑暴露於40°C—周時，製劑保持透明，並在離心之後不分離或析出。術語「凝膠」和「貯庫製劑」在本文中可互換使用。本發明的一個方面提供包含親水性的水溶性藥學活性劑、水、磷脂、油、pH調節劑和粘度改進劑的粘性的貯庫製劑，所述藥學活性劑選自萬古黴素、慶大黴素、它們的藥學可接受的鹽，其中在所述粘性的貯庫製劑中存在的水為相對於所述貯庫製劑的總重量不大於約4重量％、不大於約2重量％、或不大於約0.5重量％的水。根據本發明的另一方面，所述粘性的貯庫製劑任選地包含穩定劑以改進萬古黴素、慶大黴素或這兩者的穩定性。在本發明的另一方面，該粘性的貯庫製劑在注射器、小瓶或任何其他能夠向治療位點、貯庫製劑位點或傷口遞送所述貯庫製劑的裝置中提供。藥學活性成分根據本發明的藥學活性成分是親水形式的萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物。這可以是萬古黴素和慶大黴素的例如游離鹼、它們的鹽和溶劑化物的形式，其如同它們已知的鹽中的一些是親水性的。這還包括本身不親水的形式，例如游離鹼，但在通過例如絡合配製貯庫製劑之前、之中或之後使其變為親水性的。在一個實施方案中，根據本發明的藥學活性成分是萬古黴素鹽酸鹽、慶大黴素硫酸鹽或它們的混合物。在另一個實施方案中，根據本發明的藥學活性成分是萬古黴素鹽酸鹽或慶大黴素硫酸鹽。藥學可接受的鹽的實例包括但不限於可與萬古黴素或慶大黴素可形成鹽的任何酸，例如乙酸、鹽酸、氫溴酸、梓檬酸、甲酸、乳酸、琥拍酸、硫酸。可存在於粘性的貯庫製劑中的藥學可接受的活性成分的量可隨著一些參數，包括總意圖劑量的大小、施用持續時間、貯庫製劑的尺寸、以及將其施用的地點和方式、待施用的活性物類型、施用模式(例如連續、延遲等)等而變化。但通常，藥學可接受的成分的總量可以為相對於粘性的貯庫製劑的總重量的約0.001重量％-約50重量％、約0.01重量％-約10重量％、或約0.1重量％- 約5重量％。油根據本發明的油可以例如是天然油，例如植物油、動物油、維生素E、維生素E的酯等和/或合成的或半合成的油、或它們的混合物。植物油是指源自植物種子或果仁的油。植物油的實例包括但不限於杏仁油、琉璃苣油、黑加侖子油、蓖麻油、紅花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、葡萄籽油、葵花油、芥花籽油、椰油、棕櫚油、橙油、玉米油、橄欖油等。動物油是指源自動物來源的甘油三酯的油。動物油的實例可以是魚油或來自其他來源，例如牛油、豬油等。合成的或半合成的油的實例包括但不限於甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，其酸組分是C6-C20的飽和和/或不飽和的脂肪酸、CAPTEX (各種等級的丙二醇酯，例如二癸酸丙二醇酯和甘油酯，例如三辛酸/癸酸甘油酯)；M1GLY0L (辛酸/癸酸三甘油酯；或辛酸/癸酸/亞油酸三甘油酯；或辛酸/癸酸/琥珀酸三甘油酯或辛酸/癸酸的丙二醇二酯及與其它物劑的混合物；CAPMIJL (可得自不同等級，例如Capmul MCM)。它主要是甘油和丙二醇的單酯和二酯，例如單油酸甘油酯和單辛酸丙二醇酯。另一等級由聚乙二醇單硬脂酸甘油酯構成。在一個實施方案中，根據本發明使用的油是芝麻油。可存在於粘性的貯庫製劑中的油的量可以為相對於粘性的貯庫製劑的總重量的約5重量％-約95重量％、約25重量％-約75重量％、或約35%-約60%。在某些實施方案中，在粘性的貯庫製劑中的磷脂比率，基於重量，可以在約20:1-約1:20、約3:1-約1:3、或約1:2-約1:1的範圍中。磷脂根據本發明的磷脂是指包含一個或多個磷酸酯基的磷脂分子，其包括衍生自甘油(磷酸甘油、甘油磷脂)或神經鞘氨醇(神經鞘酯)。在一些實施方案中，磷脂是甘油三酯衍生物，其中一個脂肪酸已被磷酸酯基和幾個含氮分子中的一個取代。脂肪酸鏈是疏水性的，並且磷酸酯和氨基上的電荷使得分子部分親水。其產生兩親性的分子。根據美國藥典(USP)，卵磷脂是描述丙酮不溶性磷脂的複雜混合物的非專有的名稱，其主要包含磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸和磷脂醯肌醇與各種量的其他物質，例如甘油三酯、脂肪酸和糖類的組合。卵磷脂的組成和由此而來的其物理性質取決於卵磷脂的來源和磷脂組成，例如磷脂醯膽鹼的含量等而變化。根據本發明的一個實施方案，本文中使用的卵磷脂是藥物級的源自雞蛋或大豆的卵磷脂，其已被用於非腸胃的產品，並且基本上不是刺激性的、過敏性的、發炎性的物劑或可造成其他不利的生物反應的物劑。根據本發明的實踐，用於製備粘性的貯庫製劑的磷脂的選擇根據磷脂的以下性能而確定:(1)與選自萬古黴素、慶大黴素的藥學可接受的鹽及它們的混合物的親水性的水溶性藥學活性劑化學相容，(2)在製備過程中和儲存過程中形成單相溶液並保持小液滴尺寸，和(3)提供理想的貯庫製劑，並提供藥學活性劑的理想釋放。磷脂的實例包括但不限於鞘氨醇形式的磷脂及衍生物(得自大豆、雞蛋、腦和牛奶)、神經節苷脂和植物鞘氨醇及衍生物(得自酵母)。磷脂還可以是合成的，並且常 見的合成性磷脂的實例包括但不限於二甘油類，例如1，2- 二月桂醯基-sn-甘油(DLG)、1，2- 二肉豆蘧醯基_sn_甘油(DMG)、1，2- 二棕櫚醯基-sn-甘油(DPG)U, 2- 二硬脂醯基-sn-甘油(DSG);磷脂酸類，例如1，2- 二肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷脂酸的鈉鹽(DMPA，Na) ,1, 2- 二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂酸的鈉鹽(DPPA，Na)、1，2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷脂酸的鈉鹽(DSPA，Na);磷酸膽鹼類，例如1，2- 二癸醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DDPC)、I, 2- 二月桂醯基_sn_甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、I, 2- 二肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、I, 2- 二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1，2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1，2- 二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、1，2- 二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLOPC)、1，2- 二芥醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DEPC)、1，2- 二( 二十烷五醯基)-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(EPA-PC)、1，2- 二( 二十二烷六醯基)-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DHA-PC)、1-肉豆蘧醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(MPPC)、1-肉豆蘧醯基_2_硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(MSPC)、1-棕櫚醯基-2-肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(PMPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(PSPC)、1-硬脂醯基-2-肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(SMPC)、1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(SPPC)、1-肉豆蘧醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(MOPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(POPC)、1-硬脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(POPC);磷酸乙醇胺類，例如氫化大豆磷酸乙醇胺(HSPE)、未氫化的雞蛋磷酸乙醇胺(EPE)、1，2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE) ;1，2-二肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1，2- 二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE) ；1,2~ 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE) ;1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE) ; 1，2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLoPE) ;1，2- 二芥酸基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、1，2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE);磷酸甘油類，例如氫化的大豆磷脂醯甘油的鈉鹽(HSPG, Na)、未氫化的卵磷脂醯甘油的鈉鹽(EPG，Na)、1，2- 二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DLPG，Na)、1，2- 二肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DMPG，Na)、I, 2- 二肉豆蘧醯基-Sn-甘油-3-磷酸-sn-Ι-甘油的銨鹽(DMP-sn-l-G，NH4)、I, 2- 二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DPPG，Na) ,1, 2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DSPG，Na)、1，2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸-sn_l-甘油的鈉鹽(DSP-sn-lG，Na)、1，2- 二油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DOPG，Na) ,1, 2- 二芥酸基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DEPG，Na)、1，2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(POPG，Na);磷脂醯絲氨酸類，例如1，2-二肉豆蘧醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DMPS，Na)、1，2- 二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DPPS，Na)、I, 2- 二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DSPS，Na)、I, 2- 二油醯基_sn_甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DOPS，Na)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(POPS，Na)；混合的鏈的磷脂，例如1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(POPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(P0PG，Na)、1-棕櫚醯基_2_油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油的銨鹽(P0PG，NH4);溶血磷脂類，例如1-肉豆蘧醯基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(S-溶血-PC)、1-棕櫚醯基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(P-溶血-PC)、1-硬脂醯基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(S-溶血-PC);和乙二醇化的磷脂，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、l, 2-二棕櫚醯基_sn_甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧 基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1-2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000) -MPEG-5000-DPPE、I, 2- 二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1，2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、l，2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽。可存在於粘性的貯庫製劑的磷脂的量可隨著一些參數，包括總意圖劑量的大小、施用持續時間、貯庫製劑的尺寸、以及將其施用的地點和方式、待施用的活性物類型、施用模式(例如連續、延遲等)等變化。但是，通常，可存在於粘性的貯庫製劑中的磷脂的量可以為相對於組合物總重量的約5%-約95%、或相對於組合物總重量的約35%-約60%。水根據本發明可使用的水包括但不限於蒸餾水和去離子水，或任何其他的能夠溶解親水性的水溶性萬古黴素和/或慶大黴素，並能夠在凍幹步驟過程中升華/蒸發的液體。為了使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER製備單相溶液，水包油乳液必須包含相對於水包油乳液的總重量的約10%-約80%的水、約30%-約80%的水、或約60%-80%的水，以便具有在勻化器，例如MICROFLUIDIZER中加工的理想流動性質。但是，一旦得到單相溶液，大部分的水可通過例如凍幹、升華和/或蒸發而去除。萬古黴素因水解而降解，並且最終的粘性的貯庫製劑中的殘餘水量影響萬古黴素的長期穩定性。當萬古黴素析出時，粘性的貯庫製劑從半透明的變為混濁的，或分離成如本文的實施例2中所示的兩相。由此，根據本發明，殘餘水的量必須保持在相對於粘性的澄清的貯庫製劑的總重量的低於約4重量％、低於約2重量％、或低於約0.5重量％的水，以便在儲存中保持萬古黴素穩定。pH調節劑根據本發明的pH調節劑是任何無毒的酸、鹼或鹽。pH調節劑的實例包括但不限於鹽酸、乙酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、賴氨酸、精氨酸等。如上所述，慶大黴素因氧化或加合物形成而降解。如以下的實施例4中所示，pH影響慶大黴素的穩定性，並且當慶大黴素析出時，粘性的貯庫製劑從半透明變為混濁。由此，粘性的貯庫製劑的pH可以為約3-約6、約3-約5的範圍、或約3_約4的範圍。穩定劑根據本發明的穩定劑是減少金屬離子對於氧化、水解或其它降解反應的催化作用和/或提高親水性的水溶性藥學活性劑的穩定性的材料。該穩定劑的實例包括但不限於EDTA (乙二胺四乙酸)、依地酸鈉、甘氨酸、L-組氨酸、檸檬酸、甲硫氨酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸、α -生育酚及它們的混合物。在某些的實施方案中，所述粘性的貯庫製劑中存在的穩定劑的量為相對於所述組合物的總重量的約0.001%-約5.0%,或相對於所述組合物的總重量的約0.01%-約1.0%。在另一個實施方案中，所述粘性的貯庫製劑不包含穩定劑。粘度改進劑根據本發明的粘度改進劑是能夠溶解凍幹、升華和/或蒸發之後形成的乾性糊料的水性或非水性(除了含有汙染性水平的水)的液體。粘度改進劑的實例包括但不限於乙醇、異丙醇及它們的混合物。在一個實施方案中，粘度改進劑基本上是非水性的。在另一個實施方案中，粘度改進劑是乙醇。向乾性糊料中加入粘度改進劑，直至乾性糊料完全溶於該物劑中。所得的粘度改進的溶液還可變為「混濁」。在一個實施方案中，粘度改進劑和乾性糊料在約10°c -80°c，或在約50°C -約70°C的範圍，或在約25°C -60°C的範圍。向乾性糊料中加入粘度改進劑，直至粘度改進劑的量為相對於所得溶液的總重量的約10重量％、20重量％、25重量％、或30重量％。所得溶液的粘度可以為約10-約200釐泊、15-100釐泊、或約20釐泊-約50釐泊。粘度可通過使用SP-40轉子的Brookfield數字程控流變儀或任何其他類似的流變儀測試。更具體地，流變儀的初始RPM可以為0.1-1.0，然後以每30秒0.1RMP的速率降低RPM至0.1。粘度測試可在約30°C的環境溫度下，在0.8RMP下記錄。隨後，可去除一些量的用於溶劑乾性糊料的粘度改進劑。可進行粘度改進劑的去除，直至所述粘性的貯庫製劑中可存在的粘度改進劑的殘餘量為相對於所述粘性的貯庫製劑的總重量的約1%-約20%、約2%-約18%、或約5.0%-約6.5%。如果過幹，可按需再加入粘度改進劑。所得的本發明的粘性的貯庫製劑的粘度為約I釐泊-約5000釐泊、約10釐泊-約2000釐泊、或100釐泊-1500釐泊。方法描述 如圖1所示，本發明的一個方面提供用於製備包含親水性的水溶性藥學活性劑的粘性的貯庫製劑的方法，所述藥學活性劑選自萬古黴素、慶大黴素及它們的混合物，所述方法包括:(I)將萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物溶於水中而形成水溶液；(2)形成包含磷脂、油和包含萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物的水溶液的乳液；(3)使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER，將所述乳液勻化以得到單相乳液；(4)通過按需調節pH確保所述乳液的PH和/或所述單相乳液的pH在約3-約6之間、在約3-約5的範圍、或在約3-約4的範圍；(5)凍幹單相乳液以形成乾性糊料；(6)以足以得到理想粘度的量加入粘度改進劑；(7)預過濾粘度改進的溶液以得到澄清溶液；(8)從所述澄清溶液中去除一些量的粘度改進劑以得到相對於所述貯庫製劑的總重量的約I重量％_約20重量％、約2重量％-約18重量％、或約5.5重量％-約7.5重量％的所述粘度改進劑的貯庫製劑；和(9)將所述貯庫製劑殺菌而不加熱。在另一個實施方案中，預過濾和去除所述粘度改進劑是任選步驟。在另一些實施方案中，所述藥學活性劑是親水形式的萬古黴素或慶大黴素、它們的藥學可接受的鹽、藥學可接受的溶劑化物和/或它們的混合物。萬古黴素和/或慶大黴素的鹽溶於水中首先，將萬古黴素鹽酸鹽、慶大黴素硫酸鹽或這兩者溶於水中而形成水溶液。水中的萬古黴素鹽酸鹽的初始藥物濃度為約lmg/ml-約50mg/ml、或約20mg/ml-約30mg/ml,並且水中的慶大黴素硫酸鹽的初始藥物濃度為約lmg/ml-約75mg/ml、或約10mg/ml-約 30mg/ml。形成水包油乳液然後將萬古黴素和/或慶大黴素的藥學可接受的鹽的水溶液、磷脂、油、任選存在的PH調節劑和任選存在的穩定劑混合而形成水包油乳液。勻化形成單相溶液隨後，所述乳液可使用高剪切混合器和/或高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER勻化以將初始乳液的脂質尺寸降低至小於200nm、小於lOOnm、或小於SOnm的平均直徑而形成
單相溶液。為了製得該單相溶液，水包油乳液有利地包含相對於所述水包油乳液的總重量的約10%-約80%的水、約30%-約80%的水、或約60%-80%的水，以便具有將在勻化器，例如MICR0FLUIDIZER中加工的理想流體性質。調節pHpH可通過在勻化步驟之前和/或之後加入pH調節劑調節，使得組合物的pH為約3-約6、約3-約5的範圍、或約3-約4的範圍。在另一個實施方案中，該步驟通過向乳液中加入適量的pH調節劑，然後通過高剪切混合約I分鐘實施。然後，在勻化步驟之後，檢查組合物的pH，並可按需再次調節。凍幹、升華或蒸發通過去除水，慶大黴素和/或萬古黴素的藥學可接受的鹽變為均勻分散在磷脂/油載體中。然後通過凍幹、升華和/或蒸發從單相溶液去除水，使得所得乾性糊料或最終的可注射的澄清貯庫製劑中的殘餘水量相對於所述乾性糊料或粘性的澄清貯庫製劑的總重量低於約4重量％、低於約2重量％、或低於約0.5重量％。在另一個實施方案中，使用盤式凍幹機冷凍乾燥乳液。加入粘度改進劑
向乾性糊料中加入粘度改進劑，直至乾性糊料完全溶解，並形成混濁溶液。可向乾性糊料中加入粘度改進劑，直至粘度改進劑的量為相對於所述混濁溶液總重量的約75重量％、約50重量％、約30重量％或約25重量％。在一個實施方案中，粘度改進劑和乾性糊料可在約10°C -80°C、或約25°C -60°C的溫度下混合。預過濾
然後使用例如0.65微米的過濾器過濾混濁溶液而形成澄清溶液。通過預過濾步驟去除的混濁組分由少部分的萬古黴素(約2%的目標測試物)和慶大黴素(3-4%的目標測試物)構成。該損失可通過調節至初始負載或減少測試目標物彌補。這是任選步驟，並且對於本發明的某些實施方案是不需要的。粘度改進劑的去除隨後，去除加入為了溶解乾性糊料的粘度改進劑。可進行粘度改進劑的去除，直至所述粘性的貯庫製劑中可存在的粘度改進劑的殘餘量為相對於所述粘性的貯庫製劑的總重量的約1%_約50%、約2%-約18%、或約5.0%-約6.5%。如果過幹，可按需再加入粘度改進劑。粘度改進劑的去除可使用旋轉蒸發器或通過用氮氣或空氣吹掃而進行。可使用熱重分析(TGA)檢測從澄清溶液去除而形成粘性的貯庫製劑的粘度改進劑的量。所得的本發明的粘性的貯庫製劑的粘度為約I釐泊-約5000釐泊、約10釐泊-約2000釐泊、或100釐泊-1500釐泊。粘度測試可使用任何常規方法，包括使用具有SP-40號轉子、型號DV-1II的Brookfield數字程控流變儀實施。這是任選步驟，並且對於本發明的某些實施方案是不需要的。殺菌過濾隨後粘性的貯庫製劑殺菌通過經由殺菌膜，例如約0.22微米或更小的孔的膜來過濾。本發明的另一方面是通過皮內、肌肉內、皮下、滴注或局部地施用包含萬古黴素、慶大黴素或它們的混合物的藥學可接受的鹽、水、磷脂、油、PH調節劑和粘度改進劑的粘性的貯庫製劑的方法。

傷口感染的治療和/或預防本發明的一個方面是通過向傷口施用本發明的貯庫製劑預防和/或治療傷口感染的方法。在另一個實施方案中，提供給通過向傷口遞送本發明的貯庫製劑而使局部組織不能維持病原性微生物的方法。傷口包括但不限於慢性傷口、極性傷口、外科傷口、整形外科傷口、創傷性傷口、戰傷及它們的任意組合。整形外科傷口包括但不限於肌肉骨骼系統的損傷、包括骨盆、脊柱和相關結構的肢體及它們的任意組合。戰傷包括但不限於頭、顏面、胸、腹、肢體(包括骨盆)和/或外表的開放性傷口和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。戰傷包括但不限於因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷、上述創傷性傷口的任一種、及它們的任意組合。在本發明的另一方面，所述方法還包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；和封閉傷口的步驟。在本發明的一個實施方案中，封閉傷口的步驟使用縫合線、金屬夾具、縫合釘和粘合條實施。在本發明的另一個實施方案中，所述方法包括將本發明的貯庫製劑向傷口施用，並向傷口使用真空輔助傷口封閉系統。在本發明的另一個實施方案中，所述方法包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；向傷口使用真空輔助傷口封閉系統；向傷口引入本發明的貯庫製劑和封閉傷口的步驟。本發明還涉及使用本發明的貯庫製劑封閉傷口的方法。所述方法包括在使用縫合線、金屬夾具、縫合釘、敷料、繃帶和/或粘合條/帶封閉傷口之前、之中或之後施用本發明的貯庫製劑的步驟。實施例實施例1:根據本發明的製劑和製備製劑的方法表1:根據本發明的製劑成分列表
權利要求
1.防止和/或治療傷口感染的方法，其包括向所述傷口施用澄清的貯庫製劑，所述貯庫製劑包含親水性的水溶性藥學活性劑、水、磷脂、油、PH調節劑和粘度改進劑，所述親水性的水溶性藥學活性劑選自萬古黴素或慶大黴素的藥學可接受的鹽及它們的混合物，所述粘度改進劑選自乙醇、異丙醇及它們的混合物，其中粘性貯庫製劑中存在的水相對於所述貯庫製劑的總重量不大於約2重量％。
2.權利要求1的方法，其中所述傷口選自慢性傷口、急性傷口、外科傷口、整形外科傷口、創傷性傷口、戰傷及它們的任意組合。
3.權利要求2的方法，其中所述整形外科傷口是肌肉骨骼系統的損傷、包括骨盆、脊柱和相關結構的肢體的損傷及它們的任意組合。
4.權利要求2的方法，其中所述創傷性傷口選自頭、顏面、胸、腹、包括骨盆的肢體和/或外表的開放性傷口，和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。
5.權利要求2的方法，其中所述戰傷選自因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷及它們的任意組合。
6.權利要求1的方法，其還包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；和封閉所述傷口。
7.權利要求6的方法，其中所述的封閉傷口的步驟使用縫合線、金屬夾具、縫合釘和粘合條進行。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其包括將所述貯庫製劑施用至傷口，並對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統。
9.權利要求1-8中 任一項的方法，其包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統；將所述貯庫製劑施用至所述傷口 ；和封閉所述傷□。
10.權利要求1-9中任一項的方法，其包括在使用縫合線、金屬夾具、縫合釘、敷料、繃帶和/或粘合條/帶封閉傷口之前、之中或之後施用所述貯庫製劑。
11.用於防止和/或治療傷口的澄清的貯庫製劑，其包含親水性的水溶性藥學活性劑、水、磷脂、油、PH調節劑和粘度改進劑，所述親水性的水溶性藥學活性劑選自萬古黴素或慶大黴素的藥學可接受的鹽及它們的混合物，所述粘度改進劑選自乙醇、異丙醇及它們的混合物，其中粘性貯庫製劑中存在的水相對於所述貯庫製劑的總重量不大於約2重量％。
12.權利要求11的貯庫製劑，其中所述傷口選自慢性傷口、急性傷口、外科傷口、整形外科傷口、創傷性傷口、戰傷及它們的任意組合。
13.權利要求12的貯庫製劑，其中所述整形外科傷口是肌肉骨骼系統的損傷、包括骨盆、脊柱和相關結構的肢體的損傷及它們的任意組合。
14.權利要求12的貯庫製劑，其中選自頭、顏面、胸、腹、包括骨盆的肢體和/或外表的開放性傷口，和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。
15.權利要求12的貯庫製劑，其中所述戰傷選自因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷及它們的任意組合。
16.權利要求11的貯庫製劑，其還包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；和封閉所述傷口。
17.權利要求16的貯庫製劑，其中所述的封閉傷口的步驟使用縫合線、金屬夾具、縫合釘和粘合條進行。
18.權利要求11-17中任一項的貯庫製劑，其包括將所述貯庫製劑施用至傷口，並對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統。
19.權利要求11-18中任一項的貯庫製劑，其包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統；將所述貯庫製劑施用至所述傷口 ；和封閉所述傷口。
20.權利要求11-19中任一項的貯庫製劑，其包括在使用縫合線、金屬夾具、縫合釘、敷料、繃帶和/或粘合條/ 帶封閉傷口之前、之中或之後施用所述貯庫製劑。
全文摘要
本發明提供防止和/或治療傷口感染的方法，其包括向所述傷口引入澄清的貯庫製劑，所述貯庫製劑包含親水性的水溶性藥學活性劑、水、磷脂、油、pH調節劑和粘度改進劑，所述活性劑選自萬古黴素、慶大黴素和它們的混合物，其中粘性貯庫製劑中存在的水相對於所述貯庫製劑的總重量為不大於約4重量%、不大於約2重量%、或不大於約0.5重量%的水。
文檔編號A61K31/70GK103179972SQ201180050861
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月18日 優先權日2010年10月22日
發明者陳海靚, A·X·陳, D·素拉坎提, F·奧庫姆 申請人:雷迪博士實驗室公司