製備維拉佐酮及其中間體的方法
2023-05-30 17:48:36 2
製備維拉佐酮及其中間體的方法
【專利摘要】本發明提供一種製備維拉佐酮及其中間體的方法，通過偶聯反應可以得到式(V)中間體，式(V)中間體可以通過炔鍵的還原和N保護基的脫除得到維拉佐酮；或者通過經過進一步轉化得到維拉佐酮。本發明克服了現有的維拉佐酮及其中間體製備中的缺陷，原料易得，反應收率高，宜於工業化生產，有較大應用價值。
【專利說明】製備維拉佐酮及其中間體的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種通過金屬催化的偶聯反應製備維拉佐酮及其中間體的方法。
【背景技術】
[0002]維拉佐酮(Vilazodone),化學名5_ (_4_ (4- (5-氰基Π引哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯並呋喃-2-甲醯胺，其結構如式(I)所示。2011年I月21日，Trovis公司開發的鹽酸維拉佐酮(biibryd)片獲美國FDA批准上市，用於治療成人重度抑鬱障礙(MDD)，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑鬱藥。該藥物用於治療或預防抑鬱症、焦慮症、雙相性精神障礙、躁狂、痴呆、與精神作用物質有關的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺機能減退、繼發性經閉、經前期綜合症和不需要的產後泌乳。
[0003]
【權利要求】
1.一種製備式(V)化合物的方法，其特徵在於式(III)化合物與式(IV)化合物通過偶聯反應製得製得式(V)化合物；
2.根據權利要求1中所述的製備方法，其特徵在於: 式(III)化合物與式(IV)化合物在催化劑作用下發生偶聯反應； 式(III)化合物與式(IV)化合物的摩爾比為1: 3~3:1 ; 反應溫度為20~150°C ; 所述催化劑選自鈀催化劑、鎳催化劑、銅催化劑、鈷催化劑、鉬催化劑、銠催化劑、銥催化劑、釕催化劑、鐵催化劑。
3.根據權利要求2中所述的製備方法，其特徵在於: 式(III)化合物與式(IV)化合物的摩爾比為1: 2~2:1 ; 反應溫度為30~130°C ; 反應時間為Ih~96h ； 所述催化劑為鈀催化劑、鎳催化劑或銅催化劑； 反應中使用的溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、甲醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、異丙醚、乙腈、1，4_ 二氧六環、1，2_ 二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二甲亞碸、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷醯三胺、二乙胺、三乙胺、水中的一種或多種的組合。
4.根據權利要求2或3中所述的製備方法，其特徵在於:所述催化劑為非銅催化劑時，加入銅催化劑作為助催化劑。
5.根據權利要求4中所述的製備方法，其特徵在於: 式(III)化合物與式(IV)化合物的摩爾比為1: 1.3~1.3: I ； 反應溫度為40~120°C ； 反應時間為2h~48h ； R5、R6、R7獨立地選自H或CV6烷基； 所述鈀催化劑選自醋酸鈀、丙酸鈀、氧化鈀、硝酸鈀、硫酸鈀、三氟乙酸鈀、乙醯丙酮鈀、新戊酸鈀、二氯化鈀、二溴化鈀、二碘化鈀、二氯四氨合鈀、乙酸四氨合鈀、氫氧化鈀、鈀炭、四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、(1，1'-雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、雙(三環己基膦)二氯化鈀、雙(三叔丁基膦)鈀、(1，3-雙(二苯基膦)丙烷)二氯化鈀、(I, 5-環辛二烯)二氯化鈀、(2，2'-聯吡啶)二氯化鈀、I, 2-雙(二苯基膦)乙烷二氯化鈀、1，4-雙(二苯基膦)丁烷二氯化鈀、雙(三苯基膦)醋酸鈀、乙二胺二氯化鈀、二(氰基苯)二氯化鈀、1，2-雙(苯亞磺醯)乙烷二乙酸鈀、(1，10_菲咯啉)二氯化鈀、雙(三-ο-甲苯膦)二氯化鈀、六氟乙醯丙酮鈀、雙[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、雙[三(2-甲苯基)膦]鈀、雙(三乙基膦)二氯化鈀、雙(乙腈)二氯化鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈕、雙(甲基二苯基膦)二氯化鈀、四(乙腈)四氟硼酸鈀、(雙環[2.2.1]庚-2，5-二烯)二氯鈀、1，I'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀、1，I'-雙(二環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀、1，I'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵二氯化鈀、(N，N，N'，N'-四甲基乙二胺)二氯化鈀、雙[二環己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化鈀、雙[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化鈀、四氯合鈀酸鈉、鈀炭中的一種或多種； 所述鎳催化劑選自雙(三苯基膦)二氯化鎳、二氯化鎳、二氯二 (三丁基膦)鎳、雙(三甲基膦)二氯化鎳、雙(三丁基膦)二溴化鎳、雙(三環己基膦)二氯化鎳、雙(三苯基膦)二溴化鎳、雙(三苯基膦)二羰基鎳、[I，3-雙(二苯基膦)丙烷]二氯化鎳、[I，2-雙(二苯基膦)乙烷]二氯化鎳、[1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鎳、雙(異丙基環戊二烯)鎳、四(三苯基膦)鎳中的一種或多種； 所述銅催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅、氧化銅、氯化銅、醋酸銅、硫酸銅、硝酸銅、乙醯丙酮酸銅、三氟甲烷磺酸銅(II)、三氟甲烷磺酸銅(I)、四氟硼酸四乙氰銅(I)、噻吩-2-甲酸亞銅 、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸四乙氰銅、四氟硼酸銅(I)、六氟磷酸銅(I)、六氟磷酸四乙氰銅(I)中的一種或多種。
6.根據權利要求5中所述的製備方法，其特徵在於所述鈀催化劑、鎳催化劑或銅催化劑與配體聯合使用，所述配體選自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三環己基勝、二苯氧基勝、二(鄰甲基苯基)勝、二(對甲氧基苯基)勝、甲基二苯基勝、二環己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二環己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-雙(二苯基膦)乙烷、I，3-雙(二苯基膦)丙烷、I，4-雙(二苯基膦)丁烷、1，2-雙(苯亞磺醯)乙烷、2，2'-雙二苯膦基-1，廣-聯萘、1，廣-雙二苯基膦二茂鐵、1，I'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵、1，I'-雙(二環己基膦基)二茂鐵、1，I'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵、2，3-0-異丙烯-2，3- 二羥基-1，4-雙二苯基勝丁燒中的一種或多種。
7.據權利要求1至6中任一項所述的製備方法，其特徵在於反應中加入鹼，所述的鹼選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡唆、四氫吡咯、哌啶、N，N-二甲苯胺、1，8_ 二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N』，N』 -四甲基乙二胺中的一種或多種。
8.根據權利要求1至6中任一項所述的製備方法，其特徵在於氨基保護基選自苄基、對甲氧基苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙醯基、叔丁基二甲基矽基、對甲苯橫酸基、節氧擬基、9-荷基甲氧擬基、2，2, 2- 二氯乙氧擬基、2- 二甲基娃基乙氧羰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基或甲磺醯基。
9.根據權利要求1至6中任一項所述的製備方法，其特徵在於式(III)化合物由式(II)化合物在鹼的存在下反應得到；
10.一種製備式(I)化合物的方法，其特徵在於權利要求1至6中任一項所述的製備方法製得的式(V)化合物經過一步或多步反應得到式(I)化合物:
11.式(III)的化合物，其特徵在於:
12.式(V)的化合物，其特徵在於:
13.根據權利要求11或12中任一項所述的化合物，其特徵在於: 氣基保護基選自苄基、對甲氧基苄基、叔丁氧擬基、甲氧擬基、乙氧擬基、稀丙氧擬基、三氟乙醯基、叔丁基二甲基矽基、對甲苯磺醯基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基矽基乙氧羰基、三苯甲基、2，4_ 二甲氧基苄基或甲磺醯基； R5、R6、R7獨立地選自`H或CV6烷基。
【文檔編號】C07D209/14GK103664911SQ201210335254
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月11日 優先權日:2012年9月11日
【發明者】廖明毅, 朱溪, 陳琪, 朱玉成, 陳偉, 張連第, 丁磊 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司