一種治療心腦血管神經系統病及腫瘤的全蠍製劑及其製備方法

2023-05-30 15:39:46 1

專利名稱：一種治療心腦血管神經系統病及腫瘤的全蠍製劑及其製備方法
全蠍製劑及其製備方法本發明涉及一種作用於心腦血管、神經系統病及腫瘤的全蠍製劑及其製備方法，具體地說，是全蠍的口服固體製劑及其制方法。
全蠍為傳統中藥，具有息風鎮痙、攻毒散結、通絡止痛的功能《中華人民共和國藥典(一部)118頁1990年版》。對中風口 、半身不遂、高血壓、眩暈、頭痛、小兒驚風抽搐痙攣、癲癇、風溼骨痛等有肯定的療效。在臨床應用中常配伍於複方中使用。中風是中醫的病名，相當於現代醫學的急性腦血管病，包括腦血拴、栓塞、腦溢血等。目前市場上用於治療這類病的中成藥如華陀再造丸、大活絡丸、補陽還五口服液、脈絡寧注射液等，均為複方製劑，其中華陀再造丸最為暢銷。全蠍用於治療腫瘤可見於民間方劑中配伍使用，迄今未見單味全蠍的抗癌製劑及其系統的藥理研究。
本發明的目的在於提供一種攜帶、服用方便、療效顯著的治心腦血管、神經系統病及腫瘤的全蠍口服固體製劑。
本發明的目的尚在於提供一種原料單一、工藝簡單的製備全蠍口服固體製劑的方法，且產品質量控制檢測方法比複方製劑簡單。
本發明的目的可以通過以下措施來達到一種治心腦血管、神經系統病及腫瘤的全蠍製劑，其特徵在於基本上由單味全蠍作為活性成分，可以添加適量藥學上可接受的輔料，製成口服固體製劑。
全蠍口服固體製劑可以是膠囊。
全蠍口服固體製劑可以是片劑。
全蠍口服固體製劑可以是衝劑。
全蠍口服固體製劑可以是丸劑。
全蠍口服固體製劑的製備方法，其特徵在於主要由下述步驟組成(1)製備全蠍的粉末或顆粒，A法，將新鮮活蠍於-25～-30℃冷凍後進行粉碎，然後於60℃真空乾燥成蠍粉；或者將冷凍成塊的全蠍打碎，於80～95℃用水提取，水提取液真空濃縮後，加適量輔料或前述蠍粉制顆粒，乾燥得到的顆粒；B法，用中藥飲片全蠍作原料，粉碎成蠍粉；或者採用常規水煎法製成浸膏，然後加適量輔料或蠍粉制粒，乾燥得到的顆粒。(2)按常規製劑方法將粉末、浸膏或顆粒製成口服固體製劑。
所述口服固體製劑可以是膠囊、片劑、衝劑、丸劑。可以將粉末或顆粒直接裝入膠囊；或者將粉末或顆粒加入適量輔料壓成片劑；或者將浸膏加適量輔料或粉末製成衝劑或丸劑。
按上述製備方法製得各種製劑符合中國藥典《附錄》中製劑通則的有關規定。鑑別方法用薄層掃描整體指紋譜或用紫外最大吸收峰與標準品對照，含量測定方法以所含牛黃酸為定量指標用薄層掃描法或胺基酸自動分析儀測定。
全蠍口服固體製劑對心腦血管系統、神經系統疾病及腫瘤均有良好作用。全蠍口服固體製劑的主要藥效學研究表明，其有抗血小板凝集、抗血栓、降低全血比粘度的作用，其還有抗癌作用，其尚有抗驚厥作用。毒理研究表明全蠍膠囊毒性很低。
全蠍口服固體製劑對心腦血管疾病有良好作用，它的抗血小板聚集作用、抗血栓及降低全血比粘度作用等均強於目前市場上暢銷的「華陀再造丸」。
1.全蠍膠囊0.95-1.7g.kg-1明顯增加頸內動脈血流量，1.7g.kg-1劑量組使頸內動脈血管阻力明顯下降，與陽性對照藥對比，達到相似藥效的劑量較低，提示本品的藥效較強。見表1。
2.全蠍膠囊0.3g.kg-1組降低腦缺血時的腦水腫(腦含水量)的藥效與華佗再造丸1.0g.kg-1組相同，提示本品降低缺血所致的腦水腫藥效，約為陽性對照組的3倍。見表2。
3.全蠍膠囊顯示明顯的對抗血小板的聚集作用，2.4g.kg-1組與陽性藥4g.kg-1相似。提示本品抗血小板聚集作用強於華佗再造丸。見表3
4.全蠍膠囊對體內及體外的血栓形成，均有抗作用，呈劑量依從性。1.2g.kg-1的藥效大致與陽性藥4g.kg-1相仿。提示本品的抗凝作用亦強於華佗再造丸。見表4表5。
5.全蠍膠囊降低全血比粘度，呈劑量依從性，對高切變及低切變速率的比粘度均有降低作用，並且可降低血漿的比粘度，藥效亦強於華佗再造丸，並可降低紅細胞壓積。見表6。目前市場上尚未有單用全蠍治療腫瘤的藥物，本發明全蠍膠囊經藥效學試驗對肉瘤S180癌細胞、肝癌細胞、艾氏腹水癌細胞有直接殺傷作用，體內試驗對肉瘤S180也有明顯抑制作用，且毒性很低，可作為抗腫瘤藥或抗癌藥物的輔助治療長期使用。
1.動物昆明小白鼠，體重20±2克，♂♀兼用，購自南京市藥物研究所和中國藥科大學動物室。
2.藥品①全蠍製劑由中國藥科大學中藥學院中藥製劑研究室提供。②環磷醯胺——上海第十二製藥廠生產(批號810364-12)1.體外試驗應用伊紅染色法①對S180癌細胞的作用取接種7-9天的S180腹水癌小白鼠，無菌條件下抽取腹水液，用生理鹽水稀釋成1∶3的溶液，與不同濃度的藥物等量混合，使均勻，在37℃培養箱中培養，於1小時、3小時觀察其赤染率(0.5％伊紅染色)，實驗結果見表7。②對肝癌腹水癌細胞的作用取接種7-9天的肝癌腹水癌小白鼠，無菌條件下抽取腹水液，用生理鹽水稀釋成1∶3的溶液，與不同濃度的藥物等量混合，使均勻，在37℃培養箱中培養，於1小時、3小時觀察其赤染率(0.5％伊紅染色)，實驗結果見表8。③對艾氏腹水癌細胞的作用取接種7-9天的艾氏腹水癌小白鼠，無菌條件下抽取腹水液，用生理鹽水稀釋成1∶3的溶液，與不同濃度的藥物等量混合，使均勻，在37℃培養箱中培養，於1小時、3小時觀察其赤染率(0.5％伊紅染色)，實驗結果見表9。從表7、8、9可知，全蠍對S180、肝癌腹水癌以及艾氏腹水癌細胞有直接殺傷作用，而且其作用強度隨藥物濃度增高及作用時間的延長而增強。
2.體內抗腫瘤實驗①對S180實體瘤作用取接種7-9天生長良好的S180瘤液用生理鹽水稀釋成1∶3濃度的癌細胞液，於無菌條件下，在每隻小白鼠的右前肢腋部皮下接種0.2ml的癌細胞液，24h後隨機分組，連續ig給藥9天，停藥後，次日稱體重，解剖小白鼠，所得瘤塊稱重，比較給藥組與對照組瘤塊差異，並計算抑瘤率。公式如下 實驗結果見表10。
全蠍口服液固體製劑對神經系統疾病亦有良好療效，抗驚厥試驗表明，全蠍膠囊中有明顯抗電驚厥作用及抗可拉明的致驚作用。
抗驚厥試驗1.抗電驚厥以35V交流電致驚，選取小鼠40隻，隨機分為兩組，每組20隻，對照組給蒸餾水灌胃，給藥組取全蠍膠囊內容物配成1g/ml(折幹品計算)的溶液灌胃，連續給藥7天，於末次給藥後50分鐘，以電刺激致驚，統計驚厥和不驚厥鼠數，結果服藥組小鼠明顯降低致驚厥數，參見表11。
2.抗可拉明的驚厥取昆明種小白鼠40隻，隨機分為兩組，給藥方法與劑量與上述抗電驚厥相同，於第三於給藥後50分鐘，腹部皮下注射1.25％可拉明溶液0.2ml/10g，致驚，結果全蠍膠囊使小鼠具有抗可拉明的致驚作用，見表12。全蠍膠囊毒理研究表明其毒性很低。
1.急性毒性試驗按簡化機率法，小鼠LD50＞20g/kg按總給藥推算超過臨床用藥量的300倍。
2.慢性毒性試驗用大鼠90天餵養試驗，結果血液學檢查和生化檢驗各項指標均在正常值範圍內。病理組織學檢驗也未發現病理改變，說明其無明顯毒性反應。
下面對本發明作進一步詳細說明A法1.取新鮮活蠍1000，浸入水中，待吐盡泥土雜質，洗清，撈出瀝乾，放入冷凍室內於-30℃凍死，結成冰塊，立即打碎成粒狀，60℃真空乾燥，再粉碎成細粉，過篩得粒徑為0.15～0.17毫米的蠍粉250g。
2.取新鮮活蠍1000，浸入水中，待吐盡泥土雜質，洗清，撈出瀝乾，放入冷凍室內於-30℃凍死，結成冰塊，立即打碎成粒狀，然後加6升水，於90℃加熱提取1小時反覆提取2次，合併提取液於70℃進行減壓濃縮，直至得到浸膏40g，浸膏比重為1.25/80℃熱測，再將此浸膏加上述製得的乾燥蠍粉(按1∶1.2的比例W/W)，混合制粒，乾燥，過篩得顆粒135g(粒徑為0.18～0.35毫米)B法1.取市售中藥飲片全蠍1000g，經挑揀除去雜質異物，於80℃乾燥，然後粉碎成細粉，過篩得粒徑為0.15～0.17毫米的蠍粉850g。
2.取市售中藥飲片全蠍1000g，經挑揀除去雜質異物，再適度粉碎成綠豆大小，然後加9升水浸泡1小時，再加熱至95℃提取1小時，並反覆提取兩次，合併提取液，按上述A法同樣處理，濃縮後得浸膏185g，比重1.25/80℃熱測。再將此浸膏按上述A法同樣處理加市售中藥全蠍製得的蠍粉，混合制粒，乾燥，過篩得顆粒225g(粒徑0.18～0.35毫米)1.膠囊劑(1)取前述A法新鮮活蠍製成的蠍粉直接裝入0號膠囊，每粒裝量0.30g。臨床應用服法每次5粒，每日3次。
(2)取前述A法(或B法)製得的顆粒裝入0號膠囊，每粒裝量0.35g。臨床用法每次服2粒，每日3次。
2.片劑取前述製得的蠍粉145g和浸膏120g拌拌混和，乾燥，粉啐，過6號篩用中蜜30毫升為粘合劑制軟材，擠壓過2號篩，然後乾燥，再加3％(W/W)滑石粉抖勻，壓片，每片重0.5g。臨床用法每次服2片，每日3次。
3.衝劑取前述製得的浸膏100g，蔗糖粉300g，可溶性澱粉150g，均勻混合，製成軟材，壓過1號篩，製成顆粒，於80℃烘乾，過篩整粒，包裝於密封袋中，每袋6g。臨床用法每次服1袋，每日2次。
4.丸劑取前述製得的浸膏100g和蠍粉120g，按常規蜜丸法，混合製成軟硬適宜的丸塊，然後擠條，制丸，將溼顆粒幹、過篩、上光、包衣得濃縮蜜丸750粒，粒重150g。臨床用法每次服8粒，每日2次。
表1.全蠍膠囊和華佗再造丸對犬ICBF，ICVR，MAP，SAP，DAP及HR的影響藥物 ICBF ICVR MAP SAP DAP HR(g.kg-1) (ml.min-1) (KPa.ml-1.min-1) (KPa)(KPa) (KPa) (bpm)0.5％CMC B 9.0±1.8 2.0±0.4 17.7±0.922.8±1.111.7±1.5168±50A 9.5±3.0 2.1±0.6 18.5±1.723.0±1.716.5±2.3165±55華佗再造丸A 8.0±1.6 2.6±0.6 19.0±3.523.6±4.016.5±3.3170±462.6 B 12.4±2.6**1.7±0.4*19.5±2.424.3±2.816.7±1.9173±34全蠍0.81A 7.2±1.6 2.4±0.4 16.1±2.420.5±2.013.9±2.5180±42B 7.2±1.3 2.3±0.5 16.1±2.820.1±2.114.1±3.2194±440.95A 8.8±1.6 2.1±0.4 18.5±3.122.4±4.116.4±3.0205±19B 11.2±2.6 1.8±0.3 19.6±2.423.3±2.817.4±2.3204±321.7 A 8.0±2.1 2.3±0.3 18.2±3.022.9±2.916.3±2.6204±22B 11.8±1.8**1.5±0.2**17.2±2.621.2±2.915.2±2.3207±33X±s，n＝5，P＜0.01與給藥前比較，A給藥前，B給藥後。
表2.全蠍膠囊對腦含水量及腦指數的影響組別(g.100g-1) 腦含水量(％)腦指數假手術組 77.3±0.6 0.84±0.04未治療組 79.1±1.2###1.16±0.12###華佗再造丸 1.0 77.6±1.1*0.90±0.072***全蠍 0.1578.2±1.0 0.96±0.05***0.3 78.1±1.1 0.94±0.03***0.6 76.7±0.9***0.92±0.04***X≠s，n＝8，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001與未治療組比較。
###P＜0.001與假手術組比較。
表3.全蠍膠囊抗血小板聚集作用組別 最大聚集(％) 第一分鐘聚集(％) 第五分鐘聚集(％)(g.kg-1)空白對照 給藥組 空白對照 給藥組 空白對照 給藥組全蠍0.6 41.424.4 38.2 22.4 30.4 18.0±14.7 ±9.1*±12.7±9.6*±19.5±7.8*1.2 44.121.5 38.1 18.9 35.4 17.8±20.1 ±9.5**±18.6±9.5*±25.5±l8.9***2.1 44.311.8 42.5 9.9 31.3 4.4±7.5 ±3.6***±6.9±4.4***±7.4 ±2.5***阿斯匹林0.00565.239.6 51.3 35.3 56.3 35.4±15.5 ±18.9**±19.6 ±18.8**24.2 ±20.0**華化再造丸4 42.611.0 40.9 9.2 38.7 5.1±7.4 ±2.3***±6.9±2.2***±7.3 ±2.8***X±s，n＝6，*P＜0.05，**P＜0.0***P＜0.001與對照組比較。
表4.全蠍膠囊對體內血栓形成的影響組別血 栓 溼 重血 栓 幹 重(g.kg-1) 空白對照給藥組 空白對照給藥組全蠍0.6 330±81186±133*83±29 47±361.2 302±39119±56**94±21 36±18**2.4 274±7561±23***112±29 25±9***阿斯匹林0.005 349±79154±97***106±46 50±29***華佗再造丸4 245±3585±37***108±11 38±19***X±s，n＝6，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001，與照組比較。
表5.全蠍膠囊對體外血栓的影響組別 血栓長度(cm) 血栓溼重(mg) 血栓乾重(mg)(g.kg-1) 空白對照給藥組空白對照給藥組空白對照 給藥組全蠍0.6 7.5±1.63.4±2.1**117±48 82±55**30±12 19±51.2 7.0±0.73.7±1.5**49±1.0 77±8**71±56±7***2.4 6.6±0.90.8±0.3***58±6 16±7***27±27±3**阿斷匹林0.005 8.0±1.63.5±2.1***126±2156±30**45±22 17±8*華佗再造丸4 7.4±0.72.6±1.1***61±3 25±12***28±210±5***X±s，n＝6，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表6.全蠍膠囊對有兔全血比粘度的影響組別 切 變 速 率(I/s) 紅細胞(g.kg-1) 20 30 40 60 80 壓積(％)全蠍0.6空白對照4.9±1.2 4.6±0.9 4.3±0.8 4.1±0.7 4.0±0.8 35.9±3.4給藥組 4.3±0.6 4.1±0.7*3.8±0.5*3.7±0.5*3.5±0.5*34.0±3.1**1.2空白對照5.9±1.0 5.3±0.5 5.0±0.6 4.7±0.4 4.6±0.4 39.0±3.4給藥組 4.9±0.5*4.6±0.3**4.4±0.3*4.3±0.2*4.0±0.2**37.3±2.72.4空白對照6.1±0.6 5.6±0.5 5.2±0.4 4.9±0.4 4.6±0.4 39.8±5.6給藥組 4.8±0.2**4.4±0.5**4.1±0.4**3.8±0.4**3.6±0.4**33.2±2.2**華佗再造丸4 空白對照6.0±1.6 5.2±1.2 4.8±1.0 4.5±0.6 4.3±0.5 38.7±4.5給藥組 5.1±1.4*4.3±1.2 3.8±0.8**3.7±0.7**3.4±0.5**35.5±5.9阿斯匹林0.005 空白對照6.0±1.9 5.4±1.5 4.9±1.1 4.7士0.9 4.5±0.8 37.7±5.5給藥組 4.2±1.3*4.0±1.0*3.7±0.8**3.5±0.7**3.4±0.6**36.0±5.3X±s，D＝6，*P＜0.05**P＜0.01，與對照組比較。
表7.體外試驗全蠍對S180癌細胞的作用藥物濃度mg/ml次數 赤染率％mg/ml (1小時) (3小時)生理鹽水 2 7 10全蠍 10 250 992 212 500.4 210 150.04 2 8 11表8.體外試驗全蠍對肝癌腹水癌細胞的作用藥物 濃度mg/ml 次數 赤染率％mg/ml (1小時) (3小時)生理鹽水 2 48全蠍 25 298 995 216 800.5 2 9 250.05 2 5 11表9.體外試驗全蠍對艾氏腹水癌細胞的作用藥物 濃度mg/ml 次數 赤染率％mg/ml 1小時 3小時生理鹽水 23 4全蠍 252 96 9952 56 910.50 2 15 420.50 29 30
表10.小鼠體內試驗全蠍對S180實體瘤細胞細胞作用藥物劑量(mg/kg) 小鼠數 平均體重(g)平均瘤重(g)抑瘤率(％)生理鹽水34/3619.9/27 2.87±1.23 —環磷醯胺 20×9 15/1519.8/22 0.8±0.11***72全蠍 7840×9 13/1519.7/29 1.5±0.8***17.73920×9 14/1519.7/28 1.82±1.27**371960×9 15/1519.8/27 1.85±0.6**35.5*P＜0.05***P＜0.01VS生理鹽水錶11.全蠍抗電刺激驚厥作用鼠數(只) 致驚厥數(只)不致驚厥數(只)對照組 20 200給藥組 20 119表12.可拉明致小鼠驚厥潛伏期鼠數(只)潛伏期長短(X±SD秒)對照組20115.5±60.7給藥組20226.3±172.9
權利要求
1.一種治心腦血管、神經系統病及腫瘤的全蠍製劑，其特徵在於基本上由單味全蠍作為活性成分，可以添加適量藥學上可接受的輔料製成口服固體製劑。
2.根據權利要求1所述的全蠍製劑，其特徵在於可以是膠囊。
3.根據權利要求1所述的全蠍製劑，其特徵在於可以是片劑。
4.根據權利要求1所述的全蠍製劑，其特徵在於可以是衝劑。
5.根據權利要求1所述的全蠍製劑，其特徵在於可以是丸劑。
6.權利要求1所述的全蠍製劑的製備方法，其特徵在於主要由下述步驟組成(1)製備全蠍的粉末、浸膏和顆粒，A法，將新鮮活蠍於-25～-30℃冷凍後，粉碎成蠍粉，烘乾成乾燥蠍粉；或者將冷凍成塊的鮮蠍打碎，於80～95℃用水提取，提取液減壓濃縮得浸膏，加上述蠍粉或適量輔料制粒，乾燥得到顆粒；B法，用中藥飲片全蠍作原料，粉碎成蠍粉；或者採用常規水煎法製成浸膏，然後加適量輔料或蠍粉制顆粒，乾燥得到的顆粒；(2)按常規製劑方法將粉末浸膏或顆粒製成口服固體製劑。
7.根據權利要求6所述的全蠍製劑的製備方法，其特徵在於按常規方法製成的口服固體製劑可以是膠囊、片劑、衝劑或丸劑。
全文摘要
本發明公開了一種作用於心腦血管、神經系統及腫瘤的全蠍口服固體製劑及其製備方法。單味全蠍口服固體製劑可以是膠囊、片劑、衝劑、丸劑。其抗血栓等主要藥效學指標優於目前市場上暢銷的「華陀再造丸」，尚對S
文檔編號A61K9/00GK1124144SQ9411151
公開日1996年6月12日 申請日期1994年12月5日 優先權日1994年12月5日
發明者邵禮錚 申請人:中國藥科大學