一種抗抑鬱藥物及製備方法
2023-05-31 03:03:11 1
專利名稱：一種抗抑鬱藥物及製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及以中藥材為原料提取有效部位製成治療抑鬱症的中藥製劑。
背景技術：
在競爭日趨激烈的當代社會，人們承受的心理壓力越來越大，因此抑鬱症的發病率有升高的趨勢，研究治療抑鬱症的藥物意義重大。
目前抑鬱症治療藥物主要為化學藥，其作用機制主要是調節抑鬱症患者腦內單胺遞質的含量，如選擇性單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺、選擇性去甲腎上腺素(NE)重攝取抑制劑麥普替林、選擇性5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑氟西汀、5-HT、NE雙重重攝取抑制劑文拉法辛等。這些藥物雖然在療效上優於第一代抗抑鬱藥單胺氧化酶抑制劑及三環類抗抑鬱藥，但仍然存在不同程度的錐體外系、抗膽鹼、性功能障礙等毒副作用及藥價高和易復發等缺陷，如嗎氯貝胺常見有眩暈、睡眠障礙、興奮、輕躁症、口中有金屬味等不良反應，麥普替林具使患者口乾、便秘、視力模糊、嗜睡等不良反應，氟西汀可能會導致病人的焦慮、激動和失眠，文拉法辛有噁心、口乾、射精異常、便秘和出汗等副作用。
因此，國內外在抗抑鬱藥的研製與開發方面越來越注重於植物藥。如由德國LichtwerPharma公司生產的LI160是植物金絲桃的提取物，用於輕中度抑鬱症的治療，其處方量非常大，在德國已應用多年，具有療效肯定，副作用少的特點。中國的經典名方驗方逍遙散、小建中湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、甘麥大棗湯、百合地黃湯等對抗抑鬱作用有一定的療效，但這些均是複方製劑。石菖蒲為天南星科植物石菖蒲(Acrous atrinowi ishott)的根莖，其味辛性溫，入心、胃二經，具有開竅豁痰、醒神益智、理氣活血、散風祛溼等功效。臨床廣泛應用於癲癇，熱病神昏，健忘，中風失語，耳鳴，老年性痴呆等疑難病症。2001年李明亞，陳紅梅在文獻「中藥材」2001，24(1)40公開了石菖蒲水煎劑的抗抑鬱作用，並進行了篩選研究，結果在小鼠尾懸掛試驗和大鼠強迫遊泳試驗中，石菖蒲水煎劑可以在一定程度上縮短小鼠尾懸掛的失望時間和大鼠強迫遊泳的不動時間，但其作用不是很強，且所用劑量較大(3.7g/Kg以上才有效)，且其藥理活性遠遠弱於陽性藥氟西汀。所以，有必要對提取石菖蒲的有效部位作進一步的研究和開發，提供療效確切、安全性好的抗抑鬱中成藥。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療抑鬱症療效確切、安全性好的抗抑鬱藥物。
本發明的另一目的是提供該抗抑鬱藥物的製備方法。
為達到本發明的目的採用的技術方案是取天南星科植物石菖蒲中藥材用超臨界二氧化碳萃取法提取得提取物，進一步用有機溶劑分離法提純所得的藥用活性部位和藥學上可接受的常規輔料製成的口服製劑，所說的藥用活性部位幹品中以重量百分比計，含有效成分α-細辛醚4～8％，含β-細辛醚48～66％，α-細辛醚和β-細辛醚之和為52～74％。
所說的口服製劑優選膠囊、軟膠囊、滴丸、片劑。
本發明所提供的抗抑鬱藥物的製備方法是取天南星科植物石菖蒲中藥材為原料，採用超臨界二氧化碳萃取法，萃取溫度45-65℃，萃取壓力16-24MPa，解析溫度40℃，解析壓力6Mpa的條件下提取2-4小時，從解析釜得石菖蒲提取物，將所得的提取物進一步用有機溶劑分離法提純，先溶於氯仿或乙醚或丙酮等有機溶劑中，然後加入碳1～碳4的有機醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇等使有效成分析出，所加有機醇的量約為氯仿或乙醚或丙酮等有機溶劑的2-3倍，然後，得藥用活性部位(簡稱SSFEJ)，取藥用活性部位加入藥學上可接受的常規輔料用常規的中藥製劑方法製成口服製劑或將藥用活性部位用包合劑進行包合後再加入藥學上可接受的常規輔料用常規的中藥製劑方法製成口服製劑；優選的包合劑為β-環糊精或變性澱粉。
本發明所涉及的石菖蒲藥用活性部位是脂溶性的物質，故藥物劑型以製備軟膠囊為最佳，製備軟膠囊時的常用輔料有植物油和聚乙二醇-400；製備膠囊、滴丸、片劑時以藥用活性部位先用包合劑進行包合製成微囊粉，然後加入藥學上可接受的常規輔料用常規的中藥製劑方法製備成口服製劑。如製備膠囊劑、片劑時取包合後的微囊粉加輔料微粉矽膠、澱粉、乳糖、微晶纖維素等，製備滴丸時加輔料聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000，植物油等。包合劑為β-環糊精或變性澱粉，採用β-環糊精包合時用研磨法，具體方法為取重量為活性部位10倍量的β-環糊精，加入到30倍量的β-環糊精用量的水中，置入膠體磨中研磨均勻，然後將活性部位溶於1倍量無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘，傾出研磨液，濾過，濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空乾燥或噴霧乾燥。
本發明提供的產品用於治療抑鬱症時的口服劑量，推薦以SSFEJ(石菖蒲超臨界提取物經有機溶劑分離法提純所得的活性部位)計以每人每天服用60-240mg。
本發明的有益效果是1.所提供的藥物具有顯著抗抑鬱功能，可用於治療抑鬱症；2.藥物以胃腸道給藥，產品劑型方便服用；3.製備方法採用超臨界二氧化碳萃取法具有生產方便、汙染小等優點。本發明將為抑鬱症的治療用藥提供新的選擇。在製備工藝上採用了先進的超臨界CO2提取技術，得到了有效成分含量高的石菖蒲油溶性物質，具有療效好，用藥量小，副作用小的優點。
下面通過具體實施方式
進一步闡述本發明的技術方案和有益效果。
具體實施例方式
試驗例1、本發明提供的石菖蒲油藥用活性部位對大鼠獲得性無助實驗的抗憂鬱活性試驗1.實驗模型採用大鼠習得性無助實驗模型。
2.動物來源及飼養雄性sprague-dawley大鼠，體重180-220g。在自由飲食、光/暗周期為12hr/12hr(光照時間6am-6pm)、背景噪音為40+10db、溫度為20+3℃、清潔級條件下飼養。
3.動物分組230隻大鼠，首先用OPEN-FIELD法進行行為學評分，選擇評分相近的216隻動物，隨機分為18組，每組12隻。
4.抑鬱模型建立抑鬱組動物共接受7天電擊足底刺激(電流強度1.0mA，每次10msec，間隔1min刺激1次，共30次)。分別在實驗前1天和實驗結束後1天測定動物行為變化。
5.藥效篩選的樣品製備見下實施例提供的活性部位，分別為SSFEJ1SSFEJ2 SSJY6.給藥途徑灌胃給藥7.給藥劑量、給藥方法及服藥天數
SSFEJ1α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和為52％的活性部位SSFEJ2α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和為74％的活性部位SSJY石菖蒲的水煎液，含α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和為12.5％8、實驗結果表一石菖蒲提取物抗抑鬱活性實驗結果
*各組對抑鬱組(2)進行t檢驗，p＜0.05，**各組對抑鬱組(2)進行t檢驗，p＜0.01從表一可以看出SSFEJ1和SSFEJ2在50-200mg/kg劑量範圍內能明顯的縮短抑鬱大鼠的僵直時間，增加抑鬱大鼠的探索次數，顯示出良好的抗抑鬱活性，且具有一定的劑量依賴性關係，其抗抑鬱效果與陽性藥氯米帕明相當。當劑量大於200mg/kg抗抑鬱效果反而下降。符合行為藥理學特有的U型曲線。可以看出，當有效成分α-細辛醚和β-細辛醚的百分含量提高時(SSFEJ1和SSFEJ2比較)，抗抑鬱效果有增強的趨勢。另外，SSJY(石菖蒲水煎液)也顯示出一定的抗抑鬱效果，但其效果明顯弱於本發明所用的活性部位SSFEJ1和SSFEJ2(α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和分別為52％和74％的活性部位)。
試驗例2、α-細辛醚、β細辛醚的單胺氧化酶抑制活性測定1、方法按照文獻(Guoxin Tao，et al，Bioorganic Medicinal Chemistry，2005，13，4777-4788)報導的方法進行。
2、實驗結果表二α-細辛醚、β細辛醚單胺氧化酶抑制活性數據
從表二可以看出，α-細辛醚、β細辛醚具有中等強度的單胺氧化酶抑制活性，且具有較高的選擇性。
以上藥效數據表明，SSFEJ具有明顯的抗抑鬱作用，其有效成分可能是α-細辛醚、β細辛醚等。
我們發現石菖蒲的超臨界CO2提取物經有機溶劑分離提純後得到的有效部位(縮寫為SSFEJ)，在大鼠獲得性無助實驗中，顯示出明顯的抗抑鬱作用(50-200mg/kg劑量下能明顯減少抑鬱大鼠的僵直時間，增加抑鬱大鼠的探索次數，且有一定的劑量依賴關係)，其效果接近西藥氯米帕明(藥效數據見表一)。這一結果提示石菖蒲抗抑鬱的有效部位可能是脂溶性物質(經GC-MS分析主要成分為α-細辛醚、β細辛醚)。另外，我們又對石菖蒲水煎液(縮寫為SSJY)和SSFEJ的抗抑鬱效果進行比較(藥效數據見表一)，發現水煎液的抗抑鬱效果明顯弱於本發明的產品。其原因是用石菖蒲水煎液對活性成分的提取不完全和造成有效成分分解，導致提取物活性不理想。在此基礎上我們又測定了α-細辛醚、β細辛醚對單胺氧化酶的抑制活性，發現α-細辛醚、β細辛醚具有較強的單胺氧化酶-A抑制活性，其IC50值分別為20、15μM。表明α-細辛醚、β細辛醚是石菖蒲抗抑鬱作用的主要活性成分(藥效數據見表二)。
以下通過實施例闡述本發明的技術方案。
〔實施例1〕取石菖蒲藥材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調節萃取溫度55℃，萃取壓力20MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶於乙醚用無水硫酸鈉乾燥、低溫減壓揮幹乙醚，得油狀物SSFE共995.0g(得率1.99％)。SSFE用HPLC法測定其中α-細辛醚和β-細辛醚的重量百分含量(測定方法見文獻中成藥2002，24(10)，791-792)分別為4％、21％，取SSFE50g用500ml乙醚溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1000ml乙醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ1 32g(得率64％)HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為4.0％，48.0％另取SSFE 50g用500ml氯仿溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ2 20g(得率40％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為8.0％，66.0％(測定方法同實施例1)。
另取SSFE 50g用500ml丙酮溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ3 18g(得率36％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為5.6.0％，58.2％(測定方法同實施例1)。
〔實施例2〕取石菖蒲藥材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調節萃取溫度45℃，萃取壓力16MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取2h。所得萃取物溶於乙醚用無水硫酸鈉乾燥、低溫減壓揮幹乙醚，得油狀物SSFE1共932.0g(得率1.86％)。SSFE2用HPLC法測定其中α-細辛醚和β-細辛醚的重量百分含量分別為4.0％、19.1％(測定方法同實施例1)，取SSFE1 50g用500ml乙醚溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1000ml乙醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ4 26g(得率52％)HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為4.6％，52.0％另取SSFE1 50g用500ml氯仿溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ5 18g(得率36％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為7.2％，61.2％(測定方法同實施例1)。
另取SSFE1 50g用500ml丙酮溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ6 20g(得率40％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為6.0％，53.2％(測定方法同實施例1)。
〔實施例3〕取石菖蒲藥材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調節萃取溫度65℃，萃取壓力24MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶於乙醚用無水硫酸鈉乾燥、低溫減壓揮幹乙醚，得油狀物SSFE2共876.0g(得率1.76％)。SSFE2用HPLC法測定其中α-細辛醚和β-細辛醚的重量百分含量分別為3.9％、18.1％(測定方法同實施例1)，取SSFE2 50g用500ml乙醚溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1000ml乙醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ7 28g(得率54％)HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為5.0％，52.0％另取SSFE2 50g用500ml氯仿溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ8 19g(得率38％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為7.5％，61.8％(測定方法同實施例1)。
另取SSFE2 50g用500ml丙酮溶解於2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻後既有大量沉澱析出，濾去沉澱，母液減壓濃縮至幹。真空乾燥得到SSFEJ9 20g(得率40％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為6.5％，63.2％(測定方法同實施例1)〔實施例4〕石菖蒲水煎液製備取石菖蒲藥材粗粉1Kg，置10L的圓底燒瓶中，加入6L水煮沸2小時，過濾，濾液濃縮至密度1.05後，噴霧乾燥得SSJY 210g.HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為0.5％，12％〔實施例5〕取上述〔實施例1〕提取物製備各種藥物(一)SSFEJ的包合1、1Kg β-環糊精中加入30L水，置入膠體磨中研磨均勻。然後將SSFEJ100g溶於100ml無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘。傾出研磨液，抽濾。濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空乾燥或噴霧乾燥得1098g SSFEJ包合物。
2、500g變形澱粉N-LOK中加入15L水，置入膠體磨中研磨均勻。然後將SSFEJ 50g溶於50ml無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘。傾出研磨液，抽濾。濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空乾燥或噴霧乾燥得547g SSFEJ包合物。
(二)藥物的製備1、軟膠囊的製備內容物取SSFEJ 60g，植物油300g，甘油20g，吐溫800.1g混合均勻。取內容物用旋轉軋囊機壓製成1000粒軟膠囊。
2、膠囊的製備取SSFEJ包合物220g，過80目篩，加入適量10％澱粉漿製成軟材，過14目尼龍篩制粒，60℃乾燥得顆粒，填入空膠囊，共製成硬膠囊劑1000粒。
3、片劑的製備取SSFEJ包合物220g與澱粉(85g)、糊精(66g)、蔗糖(10g)混勻製成顆粒。60℃以下乾燥，加入滑石粉(5g)和硬脂酸鎂(1g)混勻，壓製成1000片4、滴丸的製備取180g PEG-4000加熱使成熔融狀態，加入60g SSFEJ，混勻，滴入冷卻的液體石蠟中，常規製成1000粒滴丸。
權利要求
1.一種抗抑鬱藥物，其特徵在於取天南星科植物石菖蒲中藥材用超臨界二氧化碳萃取法提取得提取物，進一步用有機溶劑分離法提純所得的藥用活性部位和藥學上可接受的常規輔料製成的口服製劑，所說的藥用活性部位幹品中以重量百分比計，含有效成分α-細辛醚4～8％，含β-細辛醚48～66％，α-細辛醚和β-細辛醚之和為52～74％。
2.如權利要求1所述的抗抑鬱藥物，其特徵在於所說的口服製劑為膠囊、軟膠囊、滴丸、片劑。
3.一種如權利要求1所述的抗抑鬱藥物的製備方法，其特徵在於取天南星科植物石菖蒲中藥材為原料，採用超臨界二氧化碳萃取法，萃取溫度45-65℃，萃取壓力16-24MPa，解析溫度40℃，解析壓力6Mpa的條件下提取2-4小時，從解析釜得石菖蒲提取物，將所得的提取物進一步用有機溶劑分離法提純，先溶於氯仿或乙醚或丙酮有機溶劑中，然後加入碳1～碳4的有機醇，使有效成分析出後，過濾，乾燥，得藥用活性部位，取藥用活性部位加入藥學上可接受的常規輔料用常規的中藥製劑方法製成口服製劑或將藥用活性部位用包合劑進行包合後再加入藥學上可接受的常規輔料用常規的中藥製劑方法製成口服製劑。
4.如權利要求3所述的抗抑鬱藥物的製備方法，其特徵在於所述的包合劑為β-環糊精或變性澱粉。
5.如權利要求3、4所述的抗抑鬱藥物的製備方法，其特徵在於所述的活性部位用包合劑進行包合的方法為取重量為活性部位10倍量的β-環糊精，加入到30倍量的β-環糊精用量的水中，置入膠體磨中研磨均勻，然後將活性部位溶於1倍量無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘，傾出研磨液，濾過，濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空乾燥或噴霧乾燥。
全文摘要
一種抗抑鬱藥物及製備方法，涉及醫藥領域。本產品是取石菖蒲中藥材用超臨界二氧化碳萃取得提取物，用有機溶劑分離法提純得藥用活性部位和常規輔料製成的口服製劑，藥用活性部位含有效成分α－細辛醚和β－細辛醚之和為52～74％。本發明具有顯著抗抑鬱功能，可用於治療抑鬱症；藥物以胃腸道給藥，方便服用；製備方法採用超臨界CO
文檔編號A61K31/09GK1895477SQ20061003594
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月14日 優先權日2006年6月14日
發明者楊中鐸, 黃裕, 劉菊妍, 杜松, 李詠華 申請人:廣州漢方現代中藥研究開發有限公司