鏈末端官能化的甲氧基聚乙二醇及其金屬納米顆粒的製作方法

2023-05-31 01:41:06

專利名稱：鏈末端官能化的甲氧基聚乙二醇及其金屬納米顆粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及鏈末端官能化的曱氡基聚乙二醇(mPEG )及其製備方法。 本發明也涉及用於製備官能化曱氧基聚乙二醇的活性曱氧基聚乙二醇。 此外，本發明涉及包封在由鏈末端官能化的曱氧基聚乙二醇形成的膠束 結構中的過渡金屬或金屬鹽的納米顆粒。另外，本發明涉及製備過渡金 屬或金屬鹽的納米顆粒的方法。
背景技術：
對於鏈末端官能化用於包封水不溶性藥品的PEO的多種方法及其應 用已經被研究了4艮長時間(J.M. Harris等，Nature Reviews Drug Discovery, 2003，巻2， 214-221頁；Zalipsky等,Bioconjugate Chemistry, 1995,巻6， 150-165頁)。在這方面，通過活性陰離子聚合製備聚環氧 乙烷或聚乙二醇的方法也在許多文獻中很好地描述了 (例如S. Slomkowski 等 , "Anionic Ring-opening Polymerization" , in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, D. J. Brunelle主編，1993,第3章，87-128頁；Quirk等， "Macromonomers and Macromonomers" , Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis , Structure ， Utility, D. J. Brunelle主編，1993,巻9， 263-293頁)。
另夕卜，製備由PEO和其他聚合物構成的嵌段共聚物的方法也在各種 文獻中公開了 (例如Jankova等，Macromolecules, 1998，巻31, 538-541 頁；Topp等，Macromolecules, 1997,巻30， 8518-8520頁)。
另一方面，通過聚合具有羧酸、磺酸、胺或銨基的乙烯單體製備的 聚合物電解質用作pH畫響應^^。 ( R.S. Harland等，"Polyelectrolyte Gels, Properties, Preparation, and Applications," ACS Symp. Series # 480, Am.Chem.Soc， Washington, D.C， 1992, Chap. 17, page 285 )
發明內容
[技術問題本發明另一個實施方案的目的是通過活性陰離子聚合來製備甲氧基 聚乙二醇，和提供一種製備分子量可通過鏈末端官能化來調節的基於甲 氧基聚乙二醇的聚合物物質的方法。
本發明另 一個實施方案的目的是提供用於制M末端官能化的甲氧 基聚乙二醇的活性甲氧基聚乙二醇。
本發明另一個實施方案的目的是提供具有納米尺寸的過渡金屬或過 渡金屬鹽的顆粒。
本發明另 一個實施方案的目的是提供由諸如維生素或抗癌藥的藥物 和連接到該藥物的曱氡基聚乙二醇構成的聚合物藥品。\114011溶液，然後攪拌30分鐘。 所得混合物冷卻至室溫並進一步攪拌24小時。從所得混合物中過濾除去 深褐色不溶部分，然後除去水。所得殘餘物溶解於曱醇並在曱醚中沉澱， 獲得黃色粉末。基於TEM分析的粉末尺寸為2~50 nm。圖39是以上獲 得的co-巰基化mPEG-銀的納米顆粒的TEM照片。
權利要求
1、一種具有以下化學式1結構的活性甲氧基聚乙二醇，其中端基被鹼金屬陽離子取代[化學式1]其中，Z選自鋰、鈉、鉀、銫和銣。
2、 一種鏈末端官能化的曱氧基聚乙二醇(mPEG),其選自如下化 學式2 5的化合物[化學式2formula see original document page 2[化學式3formula see original document page 2[化學式4
formula see original document page 2[化學式5formula see original document page 3其中和R5各自獨立地為氫或曱基；R2是醯胺，例如N-異丙基丙烯醯胺；磺醯胺，例如磺胺苯、磺胺 異噁唑、乙醯磺胺、磺胺曱瘞二唑、磺胺二曱氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧噠溱、磺胺甲嗜啶、磺胺異嘧啶和磺胺吡啶；維生素，例如葉 酸；或者含醯胺或磺醯胺基團的藥物，例如吲地磺胺、阿黴素、紫杉 酚、萬古黴素和安潑那韋；R3是氫、異丁基丙烯腈基、苯基或滷素；R4是苯基或異丁基丙烯腈基；X是氫、羥基(-OH )、磺酸(-S03H )、巰基(-SH )、羧基(-COOH )、 磺醯胺(-S02NH-)、 2-溴異丁醯基、2-溴丙醯基、曱基丙烯酸酯或酸 酐；Y是磺醯胺基團，例如磺胺苯、磺胺異魂唑、乙醯磺胺、磺胺甲 噻二唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺曱氧噠嚷、磺胺甲嘧啶、磺胺異嘧啶和磺胺吡啶；維生素，例如葉酸；或者含醯胺或磺醯胺基 團的藥物，例如吲地磺胺、阿黴素、紫杉酚、萬古黴素和安潑那韋；n是10 500的整數；k是l 10的整數；和m是5 50的整數。
3、 一種製備具有以下化學式2結構的鏈末端官能化的曱氧基聚乙二醇(mPEG)的方法 [化學式2]formula see original document page 4其中X是氫、羥基(-OH )、磺酸(-S03H )、巰基(-SH )、羧基(-COOH )、 磺醯胺(-S02NH-)、 2-溴異丁醯基、2-溴丙醯基、甲基丙烯酸酯或酸酐；n是10-500的整數； 包括(a-2 ) 4吏數均分子量(Mn)為500-20000 g/mo1的mPEG與烷^< 金屬反應以得到端基被鹼金屬陽離子取代的活性mPEG;和(b-2)使步驟(a-2)中得到的所述活性mPEG與官能材料在真 空下反應以得到鏈末端官能化的mPEG。
4、 一種製備具有以下化學式3的結構的鏈末端官能化的曱氧基聚 乙二醇(mPEG)的方法[化學式3formula see original document page 4其中Y是磺醯胺基團，例如磺胺苯、磺胺異噁唑、乙醯磺胺、磺胺甲 噻二唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺曱氧歧噪、磺胺曱嘧啶、磺胺異嘧啶和磺胺吡啶；維生素，例如葉酸；或者含醯胺或磺醯胺基 團的藥物，例如吲地磺胺、阿黴素、紫杉酚、萬古黴素和安潑那韋；n是10~500的整數；包括(a-3 ) 4吏數均分子量(Mn)為500-20000 g/mo1的mPEG與烷J^ 金屬反應以得到端基被鹼金屬陽離子取代的活性mPEG;(b-3)使步驟(a-3)中獲得的所述活性mPEG與偏苯三酸酐醯 氯在真空、氬氣流或氮氣流中反應；和(c-3 )使步驟(b-3 )中獲得的co-酸酐mPEG與官能化材料在真 空、氬氣流或氮氣流中反應。
5、 一種製備具有以下化學式4的結構的鏈末端官能化的曱氧基聚 乙二醇(mPEG)的方法[化學式4CH30CH2 CH^"" 、0'C-CH3CH3CH,—C-CH，■R33」m其中R2是醯胺，例如N-異丙基丙烯醯胺；磺醯胺，例如磺胺苯、磺胺 異嗯唑、乙醯磺胺、磺胺曱噻二唑、磺胺二曱氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧噠嗪、磺胺曱嘧啶、磺胺異嘧啶和磺胺吡啶；維生素，例如葉 酸；或者含醯胺或磺醯胺基團的藥物，例如吲地磺胺、阿黴素、紫杉 酚、萬古黴素和安潑那韋；R3是氫、異丁基丙烯腈基、苯基或滷素；n是10-500的整數；和m是5 50的整數；包括(a-4 ) 4吏數均分子量(Mn )為500-20000 g/mo1的mPEG與烷基 鹼金屬反應以得到端基被鹼金屬陽離子取代的活性mPEG;(b-4 )用2-溴異丁醯基或2-溴丙醯基在真空下使步驟(a-4 )中 所得的所述活性mPEG官能化；和(c-4)用在步驟(b-4)中得到的鏈末端具有溴基團的mPEG作 為引發劑，用磺醯胺曱基丙烯酸酯單體或N-異丙基丙烯醯胺單體實施 原子轉移自由基聚合反應以製備嵌段共聚物。
6、 一種製備具有以下化學式5的結構的鏈末端官能化的曱氧基聚 乙二醇(mPEG)的方法formula see original document page 6其中Ri和R5各自獨立地為氫或曱基；R2是醯胺，例如N-異丙基丙烯醯胺；磺醯胺，例如磺胺苯、磺胺 異噁唑、乙醯磺胺、磺胺甲噻二唑、磺胺二曱氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧噠嗪、磺胺曱嘧啶、磺胺異嘧啶和磺胺吡啶；維生素，例如葉 酸；或者含醯胺或磺醯胺基團的藥物，例如吲地磺胺、阿黴素、紫杉 酚、萬古黴素和安潑那韋；R3是氫、異丁基丙烯腈基、苯基或滷素；R4是苯基或異丁基丙烯腈基；n是10-500的整數； k是1~10的整數；和m是5 50的整數；包括(a-5 ) 4吏數均分子量(Mn)為500-20000 g/mo1的mPEG與烷;S^ 金屬反應以得到端基被鹼金屬陽離子取代的活性mPEG;(b-5 )使步驟(a-5 )所得的所述活性mPEG與甲基丙烯醯氯反 應以得到鏈末端被甲基丙烯酸酯官能化的mPEG;和(c-5)用在步驟(b-5)中得到的在鏈末端被曱基丙烯酸酯官能化 的mPEG作為大分子單體與磺醯胺曱基丙烯酸酯單體或N-異丙基丙烯 醯胺單體實施自由基聚合反應以製備接枝共聚物。
7、 根據權利要求3~6的任意一項的方法，步驟(a-2 )、 ( a-3 )、 ( a-4 ) 和(a-5)中的所述烷基鹼金屬是選自烷基鋰、二異丙基氨基鋰或以鈉、 鉀、銫或銣取代上述烷基鹼金屬中的鋰的烷基鹼金屬中的一種或更多種o
8、 一種聚合物藥品複合物， 由聚合物和與聚合物結合的藥物組成，並且是根據權利要求2的所述鏈末端官能化的mPEG,其中R2和Y 選自維生素，例如葉酸；和含醯胺或磺醯胺基團的藥物，例如吲地磺 胺、阿黴素、紫杉酚、萬古黴素和安潑那韋。
9、 一種納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒，其中所述過渡金屬 或金屬鹽被包封在根據權利要求2的所述鏈末端官能化的mPEG或根 據權利要求8的所述聚合物-藥物複合物形成的膠束結構中。
10、 根據權利要求9的納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒，其中 所述過渡金屬或金屬鹽選自Au、 Ag、 Pt (11)、 Pd (11)、 CdS、 PbS、Ti02、 Fe2( Fe304。
11、 根據權利要求9的納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒，其中 所述顆粒的尺寸為1~500 nm。
12、 一種製備根據權利要求9的納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆 粒的方法，包括將根據權利要求2的所述鏈末端官能化的mPEG和含過渡金屬的 化合物反應。
13、 根據權利要求12的製備納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒的 方法，其中所述含過渡金屬的化合物是FeCl3、 FeCl2、 HAuCl4 、 Cd(OAc)2*xH20和AgN03中的一個或多個。
14、 根據權利要求12的製備納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒的 方法，其中所迷鏈末端官能化的mPEG和所述含過渡金屬的化合物溶於 極性溶劑、非極性溶劑或者含有極性溶劑和非極性溶劑的混合溶劑中， 並且在還原劑存在下進行反應。
15、 根據權利要求14的製備納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒的 方法，其中所述溶劑是水、二甲基甲醯胺(DMF)、 二曱亞碸(DMSO)、 四氫呋喃(THF)、曱醇、乙醇或曱苯/曱醇混合溶劑。
16、 根據權利要求12的製備納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒的 方法，其中所述鏈末端官能化的mPEG和所述含過渡金屬的化合物以 100:1 1:1的摩爾比混合。
17、 根據權利要求14的製備納米尺寸的過渡金屬或金屬鹽顆粒 的方法，其中所述還原劑選自氫氧化銨(NH4OH )、 一水合肼(N2H2 )、 NaBH4、 H202、 H2S和Na2S。
全文摘要
本發明公開了鏈末端官能化的甲氧基聚乙二醇(mPEG)、其製備方法、用於製備所述官能化的甲氧基聚乙二醇的活性甲氧基聚乙二醇、包封在由所述鏈末端官能化的甲氧基聚乙二醇形成的膠束結構中的過渡金屬或金屬鹽的納米顆粒，和製備所述過渡金屬或金屬鹽的納米顆粒的方法。
文檔編號C08G65/48GK101679625SQ200880018042
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月29日 優先權日2007年5月29日
發明者辛東崙, 金志姬 申請人:慄村化學株式會社