氫溴酸高烏甲素的藥物組合物的製作方法
2023-05-30 15:51:36
專利名稱：氫溴酸高烏甲素的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種可用於治療急、慢性咽炎的氫溴酸高烏甲素的藥物組合物。
背景技術：
咽炎是一種常見病，其主要發病原因是受涼、勞累、長期受粉塵或有害氣體刺激、 鼻竇炎分泌物刺激、飲酒過度或其它不良生活習慣、過敏體質或身體抵抗力減低等。咽炎雖不是大病、重病，但因其發病率高，患病人數多，容易被輕視等原因，往往會影響身體健康和人們正常的工作、生活。目前用於治療急慢性咽炎的藥品較多，但其療效均不夠理想，還有的存在使用不便或味覺不佳等因素。氫溴酸高烏甲素為解熱鎮痛消炎藥，其藥理作用表明氫溴酸高烏甲素具有抗急、 慢性炎症作用。本發明人期望利用其抗炎作用製備一種治療急、慢性咽炎的溶液型口腔用藥物組合物，例如噴霧製劑，並且該藥物組合物具有良好的穩定性。
發明內容
本發明的目的是提供一種吸收快、生物利用度高，使用方便的治療急、慢性咽炎的氫溴酸高烏甲素口腔用藥物製劑，特別是溶液型口腔用藥物製劑，例如噴霧製劑，並且該藥物組合物具有良好的穩定性。本發明人令人驚奇地發現，具有本發明所述特定PH值的氫溴酸高烏甲素水溶液，其具有良好穩定性。本發明基於此發現而得以完成。為此，本發明提供了一種藥物組合物，其是氫溴酸高烏甲素的水溶液，並且其PH 值為3. 5 6.0。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值為3. 5 5. 5。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值為3. 5 5. 0。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值為4. 0 4. 5。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中包含0.01 5.0wt%的氫溴酸高烏甲素，以及加至100wt%的水。在一個實施方案中，所述組合物中包含0. 02 2. 5wt %的氫溴酸高烏甲素，以及加至IOOwt %的水。在一個實施方案中，所述組合物中包含 0. 05 2. Owt %的氫溴酸高烏甲素，以及加至IOOwt %的水。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中包含0. 2 5wt%的氫溴酸高烏甲素、0.5 5wt%的有機酸或其鹽、以及加至IOOwt %的水，並且該組合物的pH值為3. 5 6. 0 (優選pH值為3. 5 5. 0)。在一個實施方案中，所述有機酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸的鹼金屬鹽、枸櫞酸的鹼土金屬鹽、酒石酸、酒石酸的鹼金屬鹽、酒石酸的鹼土金屬鹽。在一個實施方案中，所述有機酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉。在一個實施方案中，所述有機酸或其鹽單獨地或者與PH值調節劑一起使本發明組合物的pH 值調節至期望的值。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中還包含一種或多種PH值調節劑。在一個實施方案中，所述PH值調節劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀。在一個實施方案中，所述PH值調節劑的量是足以將所述組合物的PH值調節至3. 5 6. 0的量，優選3. 5 5. 5，優選3. 5 5. 0，優選4. 0 4. 5。在一個實施方案中，所述PH值調節劑單獨地或者與有機酸或其鹽一起使本發明組合物的pH值調節至期望的值。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中還包含一種或多種藥學可接受的輔料，包括但不限於防腐劑、矯味劑或掩味劑。在一個實施方案中，所述防腐劑選自苯甲酸或苯甲酸鈉、季銨鹽類(如苯扎氯銨、苯扎溴銨)、對羥基苯甲酸酯類(如甲酯、乙酯、丙酯或它們的混合物)、醇類(三氯叔丁醇、苯甲醇)、山梨酸類(山梨酸、山梨酸鉀)，但不限於此。在一個實施方案中，所述防腐劑的含量佔組合物總量的0. 01% 0. 5%。在一個實施方案中，所述矯味劑或掩味劑選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、甘油、聚維酮、聚乙二醇、枸櫞酸、蘋果酸、香精，但不限於此。在一個實施方案中，所述矯味劑或掩味劑的含量佔組合物總量的 10%。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型。在一個實施方案中，本發明的氫溴酸高烏甲素噴霧劑藥物含量為0. 05 2. 0%， 在一個實施方案中，本發明的氫溴酸高烏甲素噴霧劑每噴藥液含氫溴酸高烏甲素0. 05 2mg。在一個實施方案中，本發明的氫溴酸高烏甲素噴霧劑以噴霧劑藥液重量計，氫溴酸高烏甲素含量為0. 05 2. 0%，矯味劑的含量為 10%，防腐劑的含量為0. 01% 0. 5%。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型，並且每噴量為20 200 μ L。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中還包含薄荷腦或其包合物 (例如環糊精包合物，例如實施例1所述西地薄荷腦)。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中包含枸櫞酸鈉。在一個實施方案中，所述組合物中包含0. 2-5% (優選0. 5-2% )的枸櫞酸鈉。在一個實施方案中，本發明組合物採用噴霧製劑的形式，其是由氫溴酸高烏甲素與水以及任選的藥學上可接受的輔料混合配製成藥液，裝入帶有定量噴霧泵的包裝瓶內， 服藥時撳壓噴霧泵向口腔內噴霧給藥。在一個實施方案中，本發明組合物採用噴霧製劑的形式，可以使某些病人克服吞咽障礙而順利完成口服用藥。在本發明的任一方面，其中任意兩個或更多個實施方案之間所具有的特徵可以相互組合，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間組合時，必要的話可對相應特徵作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。如本文所述的，術語「藥物組合物」，其還可以是指組合物，可用於在受試者中實現治療、預防、減輕和/或緩解本發明所述疾病或病症或不良健康狀況。在本發明中，如未另外說明，％是重量/重量百分數。本發明的藥物組合物可用於治療急、慢性咽炎，並且具有良好的穩定性。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。A、製備實施例部分_仿丨丨1、氡無誠鴨_誦·稱取對羥基苯甲酸甲酯0. 03g，置IOOmL容量瓶中，加注射用水適量，溫水浴加熱使溶解，冷卻至室溫，再加入氫溴酸高烏甲素1. Og,枸櫞酸2g，甜菊苷0. 5mg，西地薄荷腦 2. 0g，振搖使溶解，加注射水近刻度，搖勻，用0. IM氫氧化鈉(或必要時配合用0. IM鹽酸) 調節至PH值4.0，再加注射用水至刻度，搖勻，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得氫溴酸高烏甲素噴霧劑藥液，隨後灌裝於單劑量或多劑量噴霧裝置中，包裝備用。所述西地薄荷腦由HP-β -環糊精(以下步驟中稱為β -⑶)與薄荷腦的重量比 125 20的比率製備的，其詳細製備步驟如下(1)稱取β-環糊精125克，置於IOOOml三口瓶中，加純化水500ml，於50-90°C水浴加熱，攪拌使其全部溶解；(2)將薄荷腦研碎後，直接加入上述β-環糊精飽和液中，保溫反應30分鐘，自然降溫，靜置24小時;(3)用布氏漏鬥抽濾至幹，並用純化水洗滌三次，在40-80°C下鼓風乾燥，即得。^MM 2、氡高烏甲素Bty齊I丨的泡丨備稱取對羥基苯甲酸丙酯0.05g，置IOOmL容量瓶中，加丙二醇20g，再加注射用水適量，溫水浴加熱使溶解，冷卻至室溫，再加入氫溴酸高烏甲素1. Og,枸櫞酸lg，甜菊苷 0. 5mg,西地薄荷腦(製備參見實施例1) 2. Og,振搖使溶解，加注射水近刻度，搖勻，用0. IM 氫氧化鈉(或必要時配合用0. IM鹽酸)調節至pH值4. 5，再加注射用水至刻度，搖勻，用 0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得氫溴酸高烏甲素噴霧劑藥液，隨後灌裝於單劑量或多劑量噴霧裝置中，包裝備用。實施例3、氫溴酸高烏甲素水溶液的製備取氫溴酸高烏甲素0. 2g，枸櫞酸鈉4g，酒石酸lg，加水至約90ml，使溶解，用0. IM 鹽酸(或必要時配合用0. IM氫氧化鈉)調節至pH值3. 5，再加注射用水至100ml，搖勻，即得。實施例4、氫溴酸高烏甲素水溶液的製備
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取氫溴酸高烏甲素5g，枸櫞酸0.5g，加水至約90ml，使溶解，用0. IM鹽酸或0. IM 氫氧化鈉調節至PH值5. 0，再加注射用水至100ml，搖勻，即得。實施例5、氫溴酸高烏甲素水溶液的製備取氫溴酸高烏甲素2. 5g，枸櫞酸2g，酒石酸鈉0. 5g，加水至約90ml，使溶解，用 0. IM鹽酸或0. IM氫氧化鈉調節至pH值5. 5，再加注射用水至100ml，搖勻，即得。B、實驗例部分■仿丨丨1、氡無誠鴨減麵穩、對牛分別配製一系列具有不同pH值的氫溴酸高烏甲素水溶液，每份溶液中含有 1 %枸櫞酸鈉，並用0. IM鹽酸溶液和/或0. IM氫氧化鈉溶液調節到預定的PH值。各份溶液的pH 值分別如下 2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0,5. 5,6. 0,6. 5,7. 0。將具有不同pH值的各溶液密封於棕色安瓿瓶中，置於50°C恆溫箱中放置3個月， 在0、1、3個月取樣，參照文獻(李軍，徐本明，郎躍武等.HPLC法測定注射用氫氯酸高烏甲素的含量及其他生物鹼[J].藥物分析雜誌2006，26 (10) :1497-1499，其全部內容通過引用併入本文)記載的方法，測定各樣品中氫氯酸高烏甲素的含量，以0月值為100%，計算不同 PH值的溶液在1月、3月時相對於0月時剩餘的氫氯酸高烏甲素的含量(％ )，即剩餘相對含量(％ )。例如某溶液在1月時的剩餘相對含量(％ )由下式計算
權利要求
1.一種藥物組合物，其是氫溴酸高烏甲素的水溶液，並且其PH值為3. 5 6. 0。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述水溶液的pH值為3.5 5. 5。
3.權利要求1-2任一項的藥物組合物，其中所述水溶液的pH值為3.5 5. 0。
4.權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述組合物中包含0.01 5. 的氫溴酸高烏甲素，以及加至IOOwt %的水。
5.權利要求1-4任一項的藥物組合物，其中所述組合物中包含0.2 5wt%的氫溴酸高烏甲素、0. 5 5wt %的有機酸或其鹽、以及加至IOOwt %的水，並且該組合物的pH值為 3. 5 6. O0
6.權利要求5的藥物組合物，所述有機酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸的鹼金屬鹽、枸櫞酸的鹼土金屬鹽、酒石酸、酒石酸的鹼金屬鹽、酒石酸的鹼土金屬鹽。
7.權利要求1-4任一項的藥物組合物，其中所述組合物中還包含一種或多種pH值調節劑。
8.權利要求1-7任一項的藥物組合物，其中所述組合物中還包含一種或多種藥學可接受的輔料，其選自防腐劑、矯味劑或掩味劑。
9.權利要求1-8任一項的藥物組合物，其是噴霧劑的劑型，其中氫溴酸高烏甲素噴霧劑每噴藥液含氫溴酸高烏甲素0. 05 ang。
10.權利要求1-9任一項的藥物組合物，其中還包含薄荷腦或其包合物。
全文摘要
本發明公開了一種氫溴酸高烏甲素的藥物組合物，其是氫溴酸高烏甲素的水溶液，並且其pH值為3.5～6.0。本發明的藥物組合物可用於治療急、慢性咽炎。
文檔編號A61K9/12GK102525896SQ20121000173
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月5日 優先權日2011年1月12日
發明者韓勤, 高永良, 魏麗 申請人:北京人福軍威醫藥技術開發有限公司