一種恩替卡韋的製備方法與流程

2023-05-31 09:04:56 5

本發明涉及有機化工技術領域，特別是一種恩替卡韋的製備方法。

背景技術：

恩替卡韋的化學名為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮，由美國施貴寶公司研發並在2005年上市，臨床用於B肝病毒患者(沈國兵，中國醫藥工業雜誌，2007,38(10)，749-752)。恩替卡韋結果中含有三個不對稱碳原子，給化學合成帶來挑戰，目前報導的合成方法有多種，多數合成路線都超過十步化學反應(wo2004052310a2，wo2013135165a1以及沈國兵，中國醫藥工業雜誌，2007,38(10)，749-752)。由於恩替卡韋合成的重要性，更經濟的製備方法將降低藥物的合成成本。

技術實現要素：

本發明的主要目的在於提供一種恩替卡韋的製備方法。

本發明的技術方案如下：

一種恩替卡韋的製備方法，所述恩替卡韋化學結構式為：

所述恩替卡韋合成路徑如下：

包括以下步驟：

1)採用(r)-脯氨酸為催化劑，並在二苄胺三氟乙酸鹽存在下，丁二醛發生羥醛縮合和脫水閉環得到化合物2；

2)化合物2甲氧基保護得化合物3；

3)化合物3脫碳得化合物4；

4)化合物4在硫酸存在下與多聚甲醛反應得到化合物5；

5)化合物5與叔丁基二甲基氯矽反應，然後用稀釋的鹽酸後處理得化合物6；

6)化合物6加入醋酸鉛和醋酸銅，發生脫羧反應後，用碳酸鉀處理得到化合物7；

7)化合物7引入鳥嘌呤並去保護基團得到恩替卡韋。

完成恩替卡韋的合成。

優選地，所述步驟1)具體方法為：丁二醛在四氫呋喃中攪拌均勻，一次性加入(r)-脯氨酸，攪拌36～48h，然後加入二苄胺三氟醋酸鹽，繼續在攪拌18～24h；反應液濃縮後加入甲基特丁基醚，過濾，濾液濃縮後得化合物2。

進一步優選地，所述丁二醛、(r)-脯氨酸、二苄胺三氟醋酸鹽的摩爾比為1：0.01～0.03：0.01～0.03，所述攪拌溫度為10-40℃。

優選地，所述步驟2)的反應在甲醇中進行，硫酸鎂為脫水劑。

進一步優選地，所述步驟2)具體方法為：化合物2溶於二氯甲烷中，10～40℃下加入甲醇和離子交換樹脂15和硫酸鎂，攪拌18～24h，反應液過濾後濃縮，柱層析得化合物2。

優選地，所述步驟3)具體方法為：將化合物3與三(三苯基膦)氯化銠分別加入到苯甲腈中反應，冰浴冷卻後加入乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌，合併提取液，乾燥後濃縮，柱層析提純後得化合物4。

進一步優選地，所述化合物3與三(三苯基膦)氯化銠摩爾比為1:0.5～1.0，反應的條件為：溫度120～140℃，時間1-2h。

優選地，所述步驟4)具體方法為：將多聚甲醛溶於冰醋酸中，加入催化量5％-10％的濃硫酸，然後加入化合物4，加熱至65-70℃反應0.5-2小時，然後在10～40℃下攪拌18～24h，向反應液中加入冰水並用碳酸鈉中和，乙醚提取，合併提取液，乾燥濃縮後，溶於甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，攪拌18～24h，加入冰水，然後用二氯甲烷提取，合併提取液，乾燥後濃縮，柱層析後得到化合物5。

進一步優選地，所述多聚甲醛與化合物4摩爾比為1.2～1.5:1。

優選地，所述步驟5)具體方法為：將化合物5溶於dmf中，加入噁唑，然後加入叔丁基二甲基氯矽烷，10～40℃下攪拌18～24h，反應結束後加入冰水，用二氯甲烷提取，乾燥後濃縮，然後用稀鹽酸處理，中和後用二氯甲烷提取，乾燥後濃縮後柱層析得到化合物6；

所述步驟5)化合物5與叔丁基二甲基氯矽烷的摩爾比為1:2.0～4.0。

本發明有益效果如下：

根據本發明所製得恩替卡韋純度高，以丁二醛為起始原料總收率達到10％左右。本發明所述的方法操作簡單，用價格便宜的(r)-脯氨酸為光學催化劑，所得產品的光學純度符合要求，因而可實現公斤級別的規模製備。其具體體現在：

1、原料價格低廉，丁二醛可以簡單地從2,5-二甲基四氫呋喃水解得到，(r)-脯氨酸作為不對稱合成的催化劑，價低易得。

2、可以不用其他光學純的化合物進行拆分，三廢減少，合成路線經濟實用。

3、現有技術中丁二醛的反應濃度為2m，會產生大量的多聚物副產物，雙環烯醛的收率只在15％左右，但我們將反應物丁二醛在四氫呋喃中的濃度降低至0.1～0.5m進行，溫度為10～40℃(室溫)，選擇(r)-脯氨酸為催化劑，相比現有技術延長反應時間至36～48h，發現多聚物副產物明顯減少，而產物增加，使得收率達到35％以上。

4、本發明提供的方法以丁二醛為起始原料，步驟少於十步，反應條件溫和，原料及試劑價廉易得，操作簡單，收率適中，適宜工業化生產。

5、脫羧使用醋酸鉛和醋酸銅，在吡啶和苯中進行，加熱回流反應。

具體實施方式

下面結合實施例來進一步說明本發明，但本發明要求保護的範圍並不局限於實施例表述的範圍。

實施例1(3as,6ar)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇的製備

丁二醛(5.75克，66.8毫摩爾)在四氫呋喃(130毫升)中25℃攪拌，(r)-脯氨酸(150毫克，1.3毫摩爾)一次性加入，25℃下攪拌40h，然後加入二苄胺三氟醋酸鹽(416毫克，1.34毫摩爾)。繼續在25℃下攪拌20h。反應液濃縮至20毫升後加入30毫升甲基特丁基醚，過濾，濾液濃縮後得(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇粗品直接用於下一步反應。

實施例2(3as,6ar)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(2)的製備

將上述得到的粗品溶於12毫升二氯甲烷中，25℃下加入甲醇(340毫克)、離子交換樹脂15(76毫克)和硫酸鎂(1.6克)，25℃下攪拌20h，反應液過濾後濃縮，柱層析得(3as,6ar)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(2)2.10克。兩步總收率35％，氫核磁圖譜與文獻一致。

實施例3(3as,6ar)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃的製備

將180毫克(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃(1.0毫摩爾)與三(三苯基膦)氯化銠(0.8克，0.8毫摩爾)分別加入到苯甲腈(5毫升)中，加熱至130℃，保溫1.5小時，冰浴冷卻後加入乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌，合併提取液，乾燥後濃縮，柱層析提純後得(3as,6ar)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃129毫克，收率85％，1hnmr(dmso-d6)δ:1.95(brs,2h),2.41(m,2h),2.58(m,1h),3.24(m,1h),3.27(s,3h),5.10(m,1h)。

實施例4(3as,4r,5s,6ar)-4-氧甲基-5-羥基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(5)的製備

將多聚甲醛(120毫克，1.33毫摩爾)溶於冰醋酸(1毫升)中，加入0.05毫升濃硫酸，然後將152毫克(3as,6ar)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃(1.0毫摩爾)加入，加熱至65-70℃反應一小時，然後在25℃下攪拌20h，向反應液中加入冰水並用碳酸鈉中和，乙醚提取，合併提取液，乾燥濃縮後，溶於甲醇(5毫升)中，加入1毫升1n氫氧化鈉溶液，25℃下攪拌20h，加入冰水，然後用二氯甲烷提取，合併提取液，乾燥後濃縮，柱層析後得到(3as,4r,5s,6ar)-4-氧甲基-5-羥基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(5)165毫克，收率83％，1hnmr(dmso-d6)δ:1.66(brs,1h),1.79(m,2h),1.82(m,1h),1.96(m,2h),1.95-2.05(m,3h),3.23(m,1h),3.49(m,2h),3.74(m,1h),5.47(m,1h)。

實施例5(3as,4r,5s,6ar)-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-5-叔丁基二甲基氯矽氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(6)的製備

將(3as,4r,5s,6ar)-4-氧甲基-5-羥基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(5)165毫克(0.85毫摩爾)溶於dmf中(4毫升)，加入噁唑200毫克，然後加入叔丁基二甲基氯矽烷(450毫克，3.0毫摩爾)，25℃下攪拌20h，反應結束後加入冰水，用二氯甲烷提取，乾燥後濃縮，然後用稀鹽酸調節至中性，再用二氯甲烷提取，乾燥後濃縮後柱層析得到(3as,4r,5s,6ar)-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-5-叔丁基二甲基氯矽氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(6)400毫克，收率94％，1hnmr(dmso-d6)δ:0.08(s,12h),1.0(s,18h),1.66(m,1h),1.78(m,2h),1.84(m,1h),1.94(m,2h),2.05(brs,1h),3.24(m,1h),3.75(m,2h),5.48(m,1h)。

實施例6(1r,3s,4s)-3-叔丁基二甲基矽氧甲基-4-叔丁基二甲基氯矽氧基-2-亞甲基環戊烷(7)的製備

(3as,4r,5s,6ar)-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-5-叔丁基二甲基氯矽氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環戊並[b]呋喃-2-醇(6)(214毫克，0.5毫摩爾)，醋酸鉛(325毫克，1.0毫摩爾)，醋酸銅(20毫克，0.1毫摩爾)，吡啶(79毫克，1.0毫摩爾)和苯10毫升加入單口燒瓶中，加熱回流，半小時後，冷卻，濃縮後在甲醇中與碳酸鉀反應2小時，然後濃縮，柱層析，得到(1r,3s,4s)-3-叔丁基二甲基矽氧甲基-4-叔丁基二甲基氯矽氧基-2-亞甲基環戊烷(7)160毫克，收率80％，1hnmr(dmso-d6)δ:0.08(s,12h),1.0(s,18h),1.63(m,2h),2.05(brs,1h),3.24(m,1h),3.79(m,2h),3.90(m,1h0,4.96(d,1h),5.01(d,1h)。

實施例6恩替卡韋的合成

(1r,3s,4s)-3-叔丁基二甲基矽氧甲基-4-叔丁基二甲基氯矽氧基-2-亞甲基環戊烷(7)按照施貴寶公司所報導的方法(wo2004052310a2)引入鳥嘌呤，然後去保護基團得到恩替卡韋，所得圖譜與文獻報導的一致。

上述的實施例僅為本發明的優選技術方案，而不應視為對於本發明的限制，本申請中的實施例及實施例中的特徵在不衝突的情況下，可以相互任意組合。本發明的保護範圍應以權利要求記載的技術方案，包括權利要求記載的技術方案中技術特徵的等同替換方案為保護範圍。即在此範圍內的等同替換改進，也在本發明的保護範圍之內。