一種蒽林並環衍生物及其合成方法

2023-05-31 02:50:06 1

專利名稱：一種蒽林並環衍生物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及蒽林並環衍生物，具體地說是一種蒽林並環衍生物及其合成方法。
背景技術：
如式A(a)所示蒽林是一種應用最廣泛的重要的治療銀屑病的藥物(Milller， K.;Reindl， H. ;Breu， K. J. Med. Chem. 2001， 44， 814-821. Miiller， K. ;Gruster， D. Biochem.Pharmacol. 1993，46，1695—1704. Gillberg， B. 0. ;Zetterberg， G. ;Swanbeck， G. Nature1967，214，415.)。但是蒽林有明顯的副作用，它會對用藥部位周邊正常的皮膚組織產生一定的腐蝕作用而引起炎症，嚴重限制了它的應用(Farber，E.M. ;Nall， L. Drugs 1984,28，324-346.)。因此，人們長期以來一直在研究蒽林的各種衍生物，希望在保持藥效的情況下儘可能的減少副作用。蒽林具有副作用的根源在於10位的CH2在會產生氧自由基從而腐蝕正常皮膚，但具體的腐蝕過程和機理目前尚不清楚(Miiller， K. Biochem. Pharmacol. 1997，53， 1215-1221.)。蒽林分子中的羰基和羥基保留或者被其它基團取代後的衍生物仍然具有抗銀屑病的藥效(Miiller， K. ;Prinz， H， ；Gawlik， I. ;Ziereis， K. ;Huang， H. _S. J. Med.Chem. 1997，40，3773-3780.)。如式A(b-h)所示是具有抗銀屑病藥效的代表性蒽林衍生物，
多數衍生物仍然有明顯的副作用。
式A 9位和9， 10位取代蒽通常作為雙烯體在9， 10位發生Diels-Alder反應(Atherton，.C. C. ; Jones， S. Tetrahedron 2003， 59， 9039-9057.) ， 9-蒽酮也能發生類似反應(Koerner， M. ;Rickborn， B. J. Org. Chem. 1990， 55， 2662-2672) 。 1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物與醇類和酚類化合物在鹼性條件下發生C-加成或0-加成Michael反應已有報導(Aumann， R. ;Jasper， B. ;Organometallics 1994，13，3502-3509. Aumann， R. Chem.Ber.1992，125，2773-2778. Aumann， R. ; Fr6hlich, R. ;Kotila， S.Organometallics 1996，15,4842-4851.)。 因此可以推斷，具有部分蒽酮和酚類結構特徵的蒽林可能具有類似蒽酮和酚類的反應特性。本發明研究了 l-苯乙炔基Fischer卡賓化合物和蒽林的反應，合成了四種蒽林的並環衍生物，並系統研究了該合成方法。本發明能夠合成出利用傳統有機合成方法難以 製備的蒽林並環衍生物；所得到的新型蒽林並環衍生物基本保留了藥理活性骨架並封閉了
蒽林的io位，可以有效抑制氧自由基的產生，可作為低副作用的抗銀屑病藥物。

發明內容
本發明的目的在於提供一種反應條件溫和、簡單方便的合成複雜蒽林並環衍生物 的方法。 為了實現上述目的，本發明的技術方案如下 以1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)為合成子，與蒽林(2)經過連續加成/環
化以及氧化脫金屬反應，得到四種蒽林的並環衍生物，蒽林並環衍生物的結構式如下，
formula see original document page 6 (1)所述蒽林並環衍生物(3)的合成方法，其特徵在於合成反應路線如式B所示 的反應，以蒽林(2)為起始原料，與1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)反應，得到蒽林並 環衍生物(3)和三種含金屬卡賓官能團的蒽林並環衍生物(4)、 (5)或(6)。
formula see original document page 6 式B
其中 起始原料為蒽林(2)，化合物1為Fischer卡賓化合物合成子，M為VI族過渡金屬 元素。化合物(3)為蒽林並環衍生物；化合物(4)、 (5)或(6)為含蒽林骨架的Fischer卡 賓化合物。 反應條件為三乙胺用量為蒽林的0. 5-1. 5倍，甲苯、乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷等 為反應溶劑，室溫反應。 反應溶劑為一種或一種以上有機極性或非極性惰性溶劑；反應時間為2-39小時；反應溫度為室溫23-28°C ;反應結束後按常規的分離方法進行產物分離獲得產品蒽林 並環衍生物(3)。 所述反應產物在分離純化時，用於重結晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、甲苯/ 正己烷、乙醚/正己烷；柱層析時，用矽膠填充柱，以二氯甲烷和石油醚、乙醚和石油醚為淋 洗液，兩組份淋洗液的體積比從1/50-50/1調變。 (2)所述蒽林並環衍生物(7)的合成及其合成方法，其特徵在於合成反應路線如
式C所示的反應，以含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4)為原料，經過氧化脫金屬反應，
得到蒽林並環衍生物(7)。
M = Cr (4a) 7 W(4b) 式C
其中 原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4)，所含金屬M為鉻和鎢；(7)為蒽林 衍生物；反應溶劑為一種有機極性極性惰性溶劑；反應時間為10小時；反應溫度為室溫 23_28°C ;反應結束後按常規的分離方法進行產物分離獲得產品蒽林並環衍生物(7)。
反應條件為1. 0當量的氮氧化吡啶與溶劑二氯甲烷，室溫反應。
所述反應產物在分離純化時，用於重結晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、乙醚 /正己烷；柱層析時，用矽膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從 1/50-50/1調變。 (3)所述蒽林並環衍生物(8)的合成及其合成方法，其特徵在於合成反應路線如 式D所示的反應，以含金屬卡賓官能團的蒽林並環衍生物(5)為原料，經過氧化脫金屬反
應，得到蒽林並環衍生物(8);
M = Cr(5a) ■ 8 W(幼) 式D
其中 原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(5)，所含金屬M為鉻和鴇，(8)為蒽林 並環衍生物；反應溶劑為一種有機極性惰性溶劑；反應時間為0. 5_1. 0小時；反應溫度為 55°C ;反應結束後按常規的分離方法進行產物分離獲得產品蒽林並環衍生物(8)。
反應條件為3. 5當量的氮氧化吡啶與溶劑四氫呋喃，55t:反應。
所述反應產物在分離純化時，用於重結晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、乙醚 /正己烷；柱層析時，用矽膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從 1/50-50/1調變。 (4)所述蒽林並環衍生物(9)的合成及其合成方法，其特徵在於合成反應路線如 式E所示的反應，以含金屬卡賓官能團的蒽林並環衍生物(6)為原料，經過氧化脫金屬反
應，得到蒽林並環衍生物(9)。
formula see original document page 8 式E
其中 原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(6)，所含金屬M為鉻和鎢；(9)為蒽林
衍生物；反應溶劑為一種有機極性惰性溶劑；反應時間為4-16小時；反應溫度為66。C;反
應結束後按常規的分離方法進行產物分離獲得產品蒽林並環衍生物(9)。 反應條件為3. 5當量的氮氧化吡啶與溶劑四氫呋喃，66t:反應。 所述反應產物在分離純化時，用於重結晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、乙醚
/正己烷；柱層析時，用矽膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從
1/50-50/1調變。 所述極性溶劑可為乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃等。
本發明具有以下優點 1、利用了 Fischer卡賓化合物的多反應性首次合成該類型的複雜蒽林並環衍生 物，產物由常規有機合成方法難以合成。
2.原料蒽林便宜易得； 3.反應條件溫和、步驟簡單、目標產物收率從中等到優良。 總之，本發明充分利用了金屬有機化合物的多反應性，操作簡便，原料便宜易得， 目標產物收率高。所得到的蒽林並環衍生物系首次合成，且難以通過常規有機合成方法得 到。
具體實施例方式
通過下述實施例有助於進一步理解本發明，但本發明的內容並不限於此。以下實
施例中所述的卡賓化合物合成子為(C0)5M = C(0R)C e cph，即R = Et。 實施例1 :Fischer鉻卡賓與蒽林以1 : 1的比例在甲苯中反應 在25mL Schlenk反應瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(la) (175mg，
0. 5mmo1)，蒽林(2) (114mg，0. 5mmo1) ， N2置換三次，注入5mL甲苯和104ii L(O. 75mmo1)三乙
胺，室溫下攪拌lh。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30 60°C ) /二氯甲烷(v/V，2 : i，i : i梯度變化)，按照流出先後順序依次收集橙紅色和綠色組分，除
去溶劑後分別得到化合物(3) [(48mg，收率為25%， Rf = 0. 5，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/V，2 : 1);高分辨質譜確認產物，x-射線晶體衍射確認產物的絕對構型，核磁 驗證化合物純度> 95%，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]和(4a) [(51mg，收率 為15%，Rf = 0.4，石油醚(沸程30 60°C )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和元素分析驗 證化合物純度> 95% ]。 實施例2 :Fischer鴇卡賓與蒽林以1 : 1的比例在甲苯中反應 在25mL Schlenk反應瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(lb) (241mg，
0. 5,1)，蒽林(2) (114mg，0. 5,1) ， N2置換三次，注入5mL甲苯禾口 104ii L(O. 75mmo1)三 乙胺，室溫下攪拌3. 5h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30 6(TC)/二氯甲烷(v/v，1 : l)，收集橙紅色組分，除去溶劑後得到產物(3)[(88mg，收率為 46%， Rf = 0. 4，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗證化合物純度 > 95% (同實施例1)，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。 實施例3 :Fischer鉻卡賓與蒽林以5 : 1的比例在二氯甲烷中反應 在25mL Schlenk反應瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(la) (578mg，
1. 65mmol)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL 二氯甲烷和75 ii L (0. 5mmo1) 三乙胺，室溫下攪拌19h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : 1，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先後順序依次收集棕綠色、
棕色和綠色三個組分，除去溶劑後分別得到產物(4a) [(134mg，收率為33%，Rf = 0. 6，石油 醚(沸程30 6(TC)/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和元素分析驗證化合物純度>95% ]， (5a)[(98mg，收率為25X， Rf = 0.5，石油醚(沸程30 60。C)/二氯甲烷(v/v，2 : 1); 又-射線晶體衍射確認產物的絕對構型，核磁和元素分析驗證化合物純度>95% ]和(6a) [(19mg，收率為9X，Rf = 0.4，石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和 元素分析驗證化合物純度> 95% ];同時回收原料1-苯乙炔基Fischer鉻卡賓(150mg，
0. 43,1)。 實施例4 :Fischer鴇卡賓與蒽林以5 : 1的比例在二氯甲烷中反應在25mL Schlenk反應瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鴇卡賓化合物(lb) (796mg，
1. 65mmol)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL 二氯甲烷和75 ii L (0. 5mmo1) 三乙胺，室溫下攪拌7. 5h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : 1，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先後順序依次收集棕綠色、
棕色和藍色三個組分，除去溶劑後分別得到產物(4b) [(140mg，收率為26%，Rf = 0. 6，石油 醚(沸程30 6(TC)/二氯甲烷(v/v，2 : 1) ;x-射線晶體衍射確認產物的絕對構型，核 磁和元素分析驗證化合物純度> 95% ]， (5b) [(125mg，收率為24%， Rf = 0. 5，石油醚(沸 程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和元素分析驗證化合物純度> 95% ]和(6b) [(34mg，收率為12%， Rf = 0.4，石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁 和元素分析驗證化合物純度> 95% ];同時回收原料1-苯乙炔基Fischer鴇卡賓(207mg， 0. 43,1)。 實施例5 :Fischer鉻卡賓與蒽林以5 : 1的比例在四氫呋喃中反應 在25mL Schlenk反應瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(la) (578mg，1. 65mmol)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL四氫呋喃和75 ii L (0. 5mmol) 三乙胺，室溫下攪拌3. 5h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : i，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先後順序依次收集棕綠
色、棕色和綠色三個組分，除去溶劑後分別得到產物(4a) [(288mg，收率為71%， Rf = 0.6， 石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗證化合物純度> 95% (同實 施例3)]， (5a) [(31mg，收率為8X， Rf = 0. 5，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v， 2 : 1);核磁驗證化合物純度> 95% (同實施例3)]和(6a) [ (9mg，收率為4%， Rf = 0. 4， 石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗證化合物純度> 95% (同實施 例3)];同時回收原料1-苯乙炔基Fischer鉻卡賓(140mg， 0. 4mmo1)。
實施例6 :Fischer鴇卡賓與蒽林以5 : 1的比例在四氫呋喃中反應
在25mL Schlenk反應瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(lb) (578mg， 1. 65mmo1)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL四氫呋喃和75 ii L (0. 5mmo1) 三乙胺，室溫下攪拌3. 5h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : 1，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先後順序依次收集棕綠
色、棕色和綠色三個組分，除去溶劑後分別得到產物(4b)[(349mg，收率為65%， Rf = 0. 6， 石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗證化合物純度> 95% (同實 施例4)]， (5b) [(26mg，收率為5%， Rf = 0. 5，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v， 2 : 1);核磁驗證化合物純度>95% (同實施例4)]和(6b) [(11mg，收率為4X，Rf = 0.4， 石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗證化合物純度> 95% (同實施 例4)];同時回收原料1-苯乙炔基Fischer鎢卡賓(192mg， 0. 4mmo1)。
實施例7 :Fischer鉻卡賓化合物(4a)的氧化脫金屬反應 在5mL反應瓶中，加入Fischer鉻卡賓化合物(4a) (137mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶 (19mg，0. 2mmo1)，注入3mL 二氯甲烷，室溫下攪拌10h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱， 洗脫液為石油醚(30 6(TC)/乙醚(v/v，2 : l)，收集黃色組分，除去溶劑後得到目標產 物(7) (97mg，收率為95X )，Rf = 0. 5[石油醚(30 60°C )/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質 譜確認產物，核磁驗證化合物純度> 95%，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。
實施例8 :Fischer鉻卡賓化合物(4b)的氧化脫金屬反應 在5mL反應瓶中，加入Fischer鴇卡賓化合物(4b) (164mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶 (19mg，0. 2mmo1)，注入3mL 二氯甲烷，室溫下攪拌10h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱， 洗脫液為石油醚(30 6(TC)/乙醚(v/v，2 : l)，收集黃色組分，除去溶劑後得到目標產 物(7) (97mg，收率為95X )，Rf = 0. 5[石油醚(30 60°C )/乙醚(v/v，2 : 1);核磁驗證 化合物純度> 95% (同實施例7)，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。
實施例9 :Fischer鉻卡賓化合物(5a)的氧化脫金屬反應 在5mL反應瓶中，加入Fischer鉻卡賓化合物(5a) (237mg，0. 2mmo1)，氮氧化吡啶 (67mg，0. 7mmol)，注入3mL四氫呋喃，55。C下攪拌0. 5h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠 柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : l)，收集黃色組分，除去溶劑後得到目標產物(8) (105mg，收率為80X)， Rf = 0.5[二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質譜確認產物，核 磁驗證化合物純度> 95%，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。
實施例10 :Fischer鉻卡賓化合物(5b)的氧化脫金屬反應
10
在5mL反應瓶中，加入Fischer鴇卡賓化合物(5b) (316mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶(67mg， 0. 7mmo1)，注入3mL四氫呋喃，55。C下攪拌lh。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : l)，收集黃色組分，除去溶劑後得到目標產物(8)(92mg，收率為70X)，Rf = 0. 5[二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);核磁驗證化合物純度> 95% (同實施例9)，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。
實施例11 :Fischer鉻卡賓化合物(6a)的氧化脫金屬反應 在5mL反應瓶中，加入Fischer鉻卡賓化合物(6a) (249mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶(67mg，0. 7mmol)，注入3mL四氫呋喃，66t:下攪拌4h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : 1)，收集黃色組分，除去溶劑後得到目標產物(9)(132mg，收率為92% ) ，Rf = 0. 5[ 二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質譜確認產物，核磁驗證化合物純度> 95%，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。
實施例12 :Fischer鉻卡賓化合物(6b)的氧化脫金屬反應 在5mL反應瓶中，加入Fischer鴇卡賓化合物(6b) (328mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶(67mg，0. 7mmo1)，注入3mL四氫呋喃，66t:下攪拌16h。柱層析分離純化，層析柱為矽膠柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : l)，收集黃色組分，除去溶劑後得到目標產物(9)(130mg，收率為91X)，Rf = 0.5[二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質譜確認產物，x-射線晶體衍射確認產物的絕對構型，核磁驗證化合物純度> 95% (同實施例11)，其高分辨質譜及核磁數據列於實施例之後]。
典型化合物表徵數據 3_Ethoxy_6， 8_dihydroxy_l_phenyl_benzo [de] anthracen_7_one (3-乙氧基_6，8-二羥基-l-苯基苯繞蒽-7-酮)3，紅色晶體。M.p. :213-215。C NMR(CDC13，400MHz，23 °C ) S 14. 75 (s， 1H， 0H) ， 13. 15 (s， 1H， 0H) ， 8. 55 (d， 1H， J = 9. 2Hz) ， 7. 47-7. 45and7. 38-7. 36 (m each， 3: 2H) ， 7. 16 (d， 1H， J = 9. 2Hz) ， 7. 08 (m， 1H) ， 6. 79-6. 76 (m， 3H) ， 4. 25 (q，2H， J = 7. 2Hz) ， 1. 57 (t， 3H， J = 7. 2Hz) ;13C卩招(CDC13， 23 °C ， 100MHz) S 189. 76， 169. 04，162. 91， 156. 32， 146. 53， 144. 81， 137. 90， 134. 12， 134. 07， 129. 79， 129. 40， 128. 86， 127. 92，120.31，118.13，116.77，115.93，115. 66，113.87，110. 49，109. 19,64. 50，14. 83. HRMScalcdfor C25H1804 :m/z 382. 1205. Found :382. 1207. 3_Ethoxy_6_hydroxy_l，ll_diphenyl_8_ox3_benzo[hi]chrysene_7，
9-dione(3-乙氧基-6-羥基-l，ll-二苯基-8-氧苯繞屈-7，9-二酮)7，黃色晶體。M. p.:276-278 °C H NMR(CDC13， 400MHz， 23 °C ) Sl6.46(s，lH， OH) ， 8. 57 (d， 1H， J = 9. 2Hz)，7. 51-7. 50 (m， 3H) ， 7. 45-7. 41 (m， 3H) ， 7. 40-7. 37 (m， 4H) ， 7. 26-7. 23 (m， 2H) ， 7. 17 (d， 1H， J =9. 2Hz) ， 6. 84 (s， 1H) ， 6. 41 (s， 1H) ， 4. 30 (q， 2H， J = 6. 8Hz) ， 1. 59 (t， 3H， J = 6. 8Hz) ;13C卩H)(CDC13， 23 °C ， 100MHz) S 185. 23， 170. 72， 160. 29， 157. 48， 155. 40， 154. 68， 147. 06， 144. 28，141. 43， 135. 42， 133. 37， 130. 31， 129. 74， 129. 52， 129. 08， 129. 05， 128. 64， 128. 30， 128. 19，125. 14， 119. 16， 118. 02， 116. 20， 116. 04， 114. 84， 114. 66， 110. 73， 110. 56，64. 70， 14. 83.HRMS calcd for C,4Hw0, :510. 1467. Found :510. 1464. 3-(14-Hydroxy-2，12-dioxo_4，10-diphenyl_2H，12H_1，13-dioxa_dibenzo[a， j]anthracen_7_yl) _3_phenyl_acrylic acid ethyl ester (3_ (14_羥基_2， 12_ 二氧_4，10- 二苯基-2氫，12氫-1， 13- 二氧-二苯並蒽-7-基)-3-苯基丙烯酸乙酯)8，紫色晶體。M.p. :250 °C . dec ,H NMR(CDC13， 23 °C ， 400MHz) S 11. 09 (s， 1H， OH) ， 7. 54 (d， 2H， J =9. 3Hz) ， 7. 51-7. 49 (m， 6H) ， 7. 45-7. 42 (m， 4H) ， 7. 37 (d， 2H， J = 9. 3Hz) ， 7. 31-7. 27 (m， 5H)，7. 25(m，2H) ，7. OO(s， IH) ，6. 47(s，2H) ，3. 80(q，2H， J = 6. 8Hz) ， 0. 88 (t， 3H， J = 6. 8Hz);"C卩招(CDC13，23 °C， 100MHz) S 165. 07， 159. 26， 156. 88， 156. 49， 154. 78， 152. 50， 138. 75，135. 81， 132. 97， 130. 33， 129. 77， 129. 14， 129. 02， 128. 61， 127. 28， 124. 70， 124. 01， 122. 09，121. 35， 113. 58， 113. 24， 110. 36，60. 25， 14. 04. HRMS calcd for C43H2807 :656. 1835. Found :656. 1844. 3_[2_(2_Ethoxycarbonylmethyl) _12_oxo_2， 10_diphenyH2H_l ， 3，13_triox3_dibenzo[a， kl]3nthr3cen-7-yl)]-3-phenyl-acrylic acid ethylester (3-[2-(2-乙氧基羰基甲基)_12_氧-2， 10- 二苯基-12氫_1，3， 13-三氧-二苯並蒽-7-基)]-3-苯基-丙烯酸乙酯)9，黃色晶體。M.p. :250。C . dec ,H NMR(CDC13， 23°C ，400MHz) S 7. 90 (s， 1H) ， 7. 88 (s， 1H) ， 7. 50-7. 44 (m， 6H) ， 7. 39—7. 38 (m， 2H) ， 7. 29—7. 12 (m，10H) ， 6. 91 (s， IH) ， 6. 50 (s， 1H) ， 4. 12 (m， 2H) ， 3. 62 (d， 1H， J = 14. 5Hz) ， 3. 51 (d， 1H， J =14. 5Hz) ， 3. 33 (m， 1H) ， 3. 20 (m， 1H) ， 1. 16 (t， 3H， J = 7. 2Hz) ， -0. 16 (t， 3H， J = 7. 2Hz);"C卩招(CDC13，23 °C， 100MHz) S 167. 76， 165. 65， 160. 78， 156. 42， 153. 49， 151. 06， 148. 33，146. 58， 139. 27， 139. 19， 135. 97， 131. 31， 131. 07， 129. 97， 129. 62， 129. 17， 128. 99， 128. 95，128. 66， 128. 53， 127. 32， 127. 27， 126. 32， 122. 96， 122. 20， 122. 03， 119. 05， 113. 93， 113. 48，111. 86， 109. 23， 108. 78， 102. 24，60. 94，59. 89，47. 53， 14. 16， 12. 86. HRMS calcd forC4sHmOs :702. 2254. Found :702. 2247.
權利要求
一種蒽林並環衍生物，其特徵在於其具有如下所示四種蒽林的並環衍生物結構式之一，F2008100135677C0000011.tif
2. —種權利要求1所述蒽林並環衍生物的合成方法，其特徵在於1)以l-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(CO) 5M = C(OR) C e CPh (1)為合成子，取代基R 為烷基中的Et或Me，M為過渡金屬元素鉻(Cr)或鎢(W);以蒽林(2)為起始原料，與l-苯 乙炔基Fischer卡賓化合物(1)反應，合成反應路線如流程一所示，3 4a，b 5a,b 6a,b流程一反應結束後按常規的分離方法進行產物分離獲得蒽林並環衍生物(3)和三種含蒽林 骨架的Fischer卡賓化合物(4)、 (5)和(6);2)以含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4) 、 (5)或(6)為原料，經過氧化脫金屬反應， 得到蒽林並環衍生物(7)、 (8)或(9)，合成反應路線如流程二所示，formula see original document page 3M = Cr (4a) W(4b)M(CO)s M(CO)s o oM = Cr (6a) 9 W(6b)流程二 其中原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4)、 (5)或(6)，氧化產物(7)、 (8)或(9) 為蒽林並環衍生物；氧化劑為無機氧化劑或有機氧化劑；反應溶劑為一種或一種以上有機 極性或非極性惰性溶劑；反應時間為0. 5-16小時；反應溫度為0-88°C ;反應結束後按常 規的分離方法進行產物分離獲得產品蒽林並環衍生物(7)、 (8)或(9)。
3. 按照權利要求2所述的合成方法，其特徵在於合成過程步驟1)中所採用的反應溶 劑為一種或一種以上有機極性或非極性惰性溶劑；l-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)與 蒽林(2)的摩爾比例為1 : 1-10 : 1 ;反應時間為2-39小時；反應溫度為0-50°C。
4. 按照權利要求3所述的合成方法，其特徵在於合成過程步驟1)中以有機鹼作為催化劑，有機鹼作為三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺，有機鹼的用量為蒽林(2)摩爾量的 0. 5-1. 5倍；所述反應溶劑為甲苯、乙醚、四氫呋喃和/或二氯甲烷，在室溫或加熱條件下反應。
5. 按照權利要求2所述的合成方法，其特徵在於合成過程步驟2)中所述氧化劑為硝 酸鈰銨(CAN) 、 N-氧化吡啶(N-PN0)或間-氯過氧苯甲酸(m-CPMA)。
6. 按照權利要求2所述的合成方法，其特徵在於合成過程步驟2)中所述反應溶劑為 二氯甲烷或四氫呋喃，室溫或加熱反應。
7. 按照權利要求2所述的合成方法，其特徵在於在所述步驟l)和步驟2)中進行產物 分離的過程為，反應產物採用重結晶進行分離純化時，用於重結晶的溶劑為二氯甲烷/正 己烷、乙醚/正己烷；反應產物採用柱層析進行分離時，用矽膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從1/50-50/1調變。
全文摘要
本發明公開了一種重要的抗銀屑病藥物蒽林的並環衍生物的合成方法，併合成了一些新的蒽林並環衍生物。以蒽林(二羥蒽酚、1，8，9-蒽三酚)為起始原料，與1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物反應，經過連續加成/環化反應以及氧化脫金屬反應，得到了四種新型的蒽林並環衍生物。本發明方法利用1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物的多反應性，使其與蒽林在溫和條件下發生連續多步反應，得到了利用傳統有機合成方法難以合成或者需要複雜合成步驟才能得到的蒽林並環衍生物。本發明合成反應條件溫和、操作簡便、原料易得、效率高。
文檔編號C07C45/61GK101712608SQ20081001356
公開日2010年5月26日 申請日期2008年10月8日 優先權日2008年10月8日
發明者餘正坤, 羅寧 申請人:中國科學院大連化學物理研究所