一種物理交聯的水凝膠組合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-05-31 05:27:11

專利名稱：一種物理交聯的水凝膠組合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬高分子材料和醫藥技術領域，涉及一種物理交聯的水凝膠組合物及其制 備方法，具體涉及具有熱可逆凝膠性能的物理交聯水凝膠及其製備方法，以及該水凝膠在 非胃腸道、眼睛、皮下、肌肉給藥等方面的應用。
背景技術：
近年來，隨著生物技術和基因工程的發展，許多具有藥理活性的多肽/蛋白質藥 物已經商品化。然而多肽或蛋白質藥物易被胃腸道中的消化酶降解，生物半衰期短，使得它 們的給藥途徑相對有限，一般只能通過靜脈、肌肉、皮下注射的途徑進行給藥。研究顯示，在 常規的溶劑中，多肽或蛋白質藥物的溶解度或穩定性有限，難以配製和給藥。為了克服傳統 藥物劑型存在的不足，新的藥物輸送系統(Drug Delivery System，簡稱DDS)被研發用以滿 足患者的需求。通常，DDS系統能夠在固定的時間內，按照預定方向在全身或特定器官連續 釋放藥物，並且控制血藥濃度在最低有效濃度和中毒濃度之間，增加藥物的生物利用度，減 少藥物的毒副作用，提高患者用藥的順應性，其中，可降解的、高性能的藥物載體材料，為實 現藥物的緩/控釋起到推動和保障作用。目前，以聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、它們的共聚物(PLGA)及其聚己內酯(PCL) 為代表的固態聚合物是研究最廣泛的可移植的並可降解的藥物緩釋載體。由於這些聚合物 本身疏水，使用這些材料的過程中不可避免地用到諸如二氯甲烷、氯仿等有毒的有機溶劑。 而有機溶劑的使用導致其後完全地清除變得十分困難，殘存的有機溶劑會產生有害的副作 用，如致癌性、神經毒性、致畸性等。各國藥典都明確規定了在醫藥中允許的有機溶劑的最 大量。如美國藥典(USP)規定殘餘二氯甲烷< 500ppm，三氯甲烷< 50ppm。同時，對於這 些移植的聚合物固體裝置，其移植過程必然會帶來由於手術所引起的創傷。可注射的聚酯 類微球(如PLGA微球)雖然無需手術移植，但是同樣無法避免有機溶劑的使用。有文獻報導，使用了低毒有機溶劑的可注射可移植的藥物輸送系統，如PLA、PLGA、 PCL等同藥物一起溶解於低毒的有機溶劑，諸如甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亞碸(DMS0)、 乙酸乙酯等，得到濃度30-70%聚合物溶液；皮下注射到體內之後，由於溶劑同周圍的體 液發生交換，包裹了藥物的聚合物沉澱下來得到原位的移植裝置(Dunn et al，美國專利 No. 4938763)。這一體系對疏水藥物比較合適，但是對蛋白質藥物來說依然容易使其失活。 上述體系得到的裝置具有無規的形態及其本身固體的剛性容易導致激烈的組織反應。同時 沉澱過程中藥物分布的差異會導致不同的釋放模式，而沉降過程的不及時也會導致明顯的 突釋效應。半固體的寡聚酯(Mw小於5500)是另一種可注射的載體系統(Loskos et al, Biomaterials, 1995，16，313-317)。在高溫時把疏水的藥物和寡聚酯混合均勻，注射到體 內，隨著溫度的下降形成凝膠製劑。這實際上是一種凝膠注射系統。由於面臨藥物包裹過 程中的高溫可能導致藥物分子的失效，操作該體系必須要小心地控制。水凝膠是一種能夠在水中溶漲，而不溶解的聚合物網絡；其內部充盈著大量的水溶液，同充溢著大量體液的機體組織很相似，故水凝膠具有良好的生物相容性，也成為一種 獨到的藥物緩釋載體材料。近年來，可注射的熱敏凝膠化的水凝膠材料引起了人們的特別 關注，它具有溶膠-凝膠轉變溫度(sol-gel transition temperature)，當此轉變溫度合 適時，其在室溫或低於室溫時以溶液狀態存在，在此狀態下可以包埋如藥物、細胞等生物活 性物質；當注射於皮下或肌肉組織後，由於溫度升高，使得包埋有藥物的溶液迅速轉變為凝 膠；通過擴散作用和/或凝膠自身降解作用推動下，藥物可以從凝膠內部平穩的釋放出來， 從而達到緩釋的目的。此類材料完成溶膠_凝膠的轉變過程是一個物理變化的可逆過程， 不涉及有機溶劑，也無須化學反應，故毒性低、刺激性少。該類聚合物材料通常為兩親性的 嵌段共聚物，在水中能夠自組裝形成膠束或納米粒子，因此能夠有效增溶疏水的藥物分子， 為難溶性藥物的給藥提供了解決辦法。具有合適分子量和組成的聚氧化乙烯(PE0)-聚氧 化丙烯(PP0)-聚氧化乙烯(PE0)的共聚物(也稱為波洛沙姆，Poloxamer)是一類具有熱 可逆凝膠性能的材料，但是該材料不能夠生物降解，並且在體內只能存在數天即被體液稀 釋溶解，所能提供的藥物持續釋放的時間有限。有研究通過引入可降解的基團或組分到溫敏性的聚合物材料中，得到可降解且溫 度敏感的物理水凝膠材料，並且應用此類材料於藥物緩釋和組織工程等領域。目前，對於可 降解且溫度敏感的聚合物的研究主要包括三嵌段聚酯-聚乙二醇共聚物(R.C.拉思等中 國專利專利號ZL99812495.8)等。該類聚合物具有單一組成和分子量分布，一定濃度下具 有熱可逆凝膠化的性能。但是，單一組分的該類嵌段共聚物仍存在如下問題(1)超出一定組成和/或分子量的大小，就只能夠完全溶於水或者部分或完全變 為沉澱，從而喪失了溶膠_凝膠轉變、不再具有相關的熱敏凝膠化的性能；(2)此外，部分聚合物即使可以出現熱敏特性，其凝膠化溫度也不合適人體應用；(3)其降解速率的調節範圍和動力學過程有一定局限性，限制了其醫學用途。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺陷，提供一種物理交聯的水凝膠組合物及其 製備方法，具體涉及一種具有廣泛可調節性的可降解的熱可逆凝膠化的水凝膠材料及其制 備方法，該類材料具有良好生物相容性的，可廣泛作為可注射的緩釋載體材料。本發明的進一步目的在於提供一種溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統，用於親水 性和疏水性藥物，蛋白質和多肽，核酸/基因，激素和抗腫瘤藥物胃腸道外給藥。具體而言，本發明提供了一類由聚合物的混合物組成的熱可逆水凝膠。本發明的 熱可逆凝膠化的水凝膠組合物，是兩種或兩種以上聚合物的混合物，其水體系具有溫度敏 感可逆凝膠化的性質，當溫度低於溶膠_凝膠轉變溫度時，聚合物混合物可溶解於水，在溫 度高於溶膠-凝膠轉變溫度時，聚合物混合物的水溶液形成凝膠，並且這一過程是可逆的； 其中的聚合物中包括由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌 段共聚物。本發明的聚合物混合物中有一種或一種以上嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱 可逆凝膠化的性質，該一種或一種以上嵌段共聚物本身在1-50°C範圍內均只能溶解於水 中、因而單獨不能出現熱可逆凝膠化；或者，一種或一種以上嵌段共聚物在1-50°C範圍內不能溶於水或不能完全溶解於水中、因而單獨也不能出現熱可逆凝膠化。本發明的聚合物混合物中一種或一種以上嵌段共聚物本身在1-50°C範圍內均只 能溶解於水中，同時，另外一種或一種以上嵌段共聚物在1-50°C範圍內不能溶於水或不能 完全溶解於水中。本發明的聚合物混合物中的各個嵌段共聚物的水體系也可以均不具有熱可逆凝 膠化的性質。本發明的聚合物混合物中每種嵌段共聚物的重量百分比含量介於5-95%。本發明的嵌段共聚物包括10_90wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙 二醇的親水性A聚合物嵌段和90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。本發明的疏水性B聚合物嵌段為具有500-40000的平均分子量的聚酯。本發明的聚酯選自各種聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原 酸酯、聚己內酯、聚烷基取代己內酯、聚戊內酯、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一種以及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。本發明的嵌段共聚物為ABA、BAB嵌段構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二嵌段 共聚物和4 幻11或8仏8)11嵌段構型的多嵌段共聚物，其中n為2至10的整數。本發明的聚合物混合物與溶劑的體系中，除了嵌段共聚物與溶劑以外，可以包括 其它類型的聚合物或/和非聚合物成分。本發明的聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量介於3_50%。本發明的聚合物混合物溶液中的溶劑可以是純水、生理鹽水、緩衝溶液、動植物或 人體的體液、組織培養液或細胞培養液，以及其它水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。本發明的水凝膠組合物通過下述方法製備首先混合兩種或兩種以上聚合物，然後在低溫溶解聚合物混合物於水中；或者首 先在低溫分別溶解兩種或兩種以上聚合物，然後混合各自的水溶液；或者首先在低溫溶解 具有水溶性的聚合物，然後再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物進行增溶，製備水 凝膠組合物。以上所述低溫指低於組合物的溶膠-凝膠轉變溫度。所製備的聚合物混合物 的水溶液在溫度高於溶膠_凝膠轉變溫度時能夠熱可逆形成水凝膠。上述方法中，低溫指0°C到室溫。上述方法中，低溫特別指冰箱冷藏溫度(4°C )。上述方法中，聚合物為由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段 所構成的嵌段共聚物。 上述方法中，嵌段共聚物通過熱縮合或開環聚合得到。上述方法中，開環聚合採用的催化劑為異辛酸亞錫、氫化鈣或鋅粉。上述方法中，混合物中有一種或一種以上嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱可逆 凝膠化的性質，該一種或一種以上嵌段共聚物本身在1-50°C範圍內均只能溶解於水中、因 而單獨不能出現熱可逆凝膠化；或者，一種或一種以上嵌段共聚物在1-50°C範圍內不能溶 於水或不能完全溶解於水中、因而單獨也不能出現熱可逆凝膠化。上述方法中，混合物中的一種或一種以上嵌段共聚物本身在1-50°C範圍內只能溶 解於水中，同時，另外一種或一種以上嵌段共聚物在1-50°C範圍內不能溶於水或不能完全 溶解於水中。
上述方法中，混合物中的各個嵌段共聚物的水體系單獨都不具有熱可逆凝膠化的 性質。上述方法中，混合物中的每種嵌段共聚物的重量百分比含量介於5_95%。上述方法中，嵌段共聚物包括a) 10_90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的親水性A聚合物 嵌段；b) 90_10wt%的疏水性B聚合物嵌段。上述方法中，疏水性B聚合物嵌段為具有500-40000的平均分子量的聚酯。上述方法中，聚酯選自各種聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚己內酯、聚烷基取代己內酯、聚戊內酯、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙 烯酸酯或聚醚酯中的任何一種以及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。上述方法中，嵌段共聚物為ABA、BAB嵌段構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二 嵌段共聚物或4 幻11或8仏8)11嵌段構型的多嵌段共聚物，其中n為2至10的整數。上述方法中，聚合物混合物在水溶液中的重量百分含量介於3_50%。上述方法中，聚合物混合物溶液中的溶劑可以是純水、生理鹽水、緩衝溶液、動植 物或人體的體液、組織培養液或細胞培養液，以及其它水溶液和不以有機溶劑為主體的介 質。上述方法中，嵌段共聚物的比例可以調節，從而得到所需要的溶膠-凝膠轉變溫 度和降解速率等。上述方法中，可以在含有嵌段共聚物的混合物中進一步混合其他類型的聚合物、 甚至非聚合物成分，以促進物理凝膠的出現或者調節在溶液中的溶膠_凝膠轉變溫度、材 料的降解速率等參量。本發明的一種由聚合物混合物溶液與均勻含於其中的有效量的藥物構成的溫敏 的可注射的緩/控釋給藥系統中，聚合物混合物是兩種或兩種以上聚合物混合而成，其中 含有由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌段共聚物，其水 體系具有溫度敏感可逆凝膠化的性質，當溫度低於溶膠_凝膠轉變溫度時，聚合物混合物 可溶解於水，在溫度高於溶膠_凝膠轉變溫度時，聚合物混合物的水溶液形成凝膠。本發明的一種由聚合物混合物溶液與藥物構成的可注射的緩/控釋給藥系統中， 藥物是親水性藥物或疏水性藥物，可以為蛋白質、多肽、核酸、基因、激素和抗腫瘤藥物中的 一種或多種。本發明的一種由聚合物混合物溶液與藥物構成的可注射的緩/控釋給藥系統中， 藥物可以是親水性藥物，也可以是疏水性藥物或者它們的混合物。本發明的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統中聚合物混合物在水溶液中的重量 百分比含量介於3-50%。本發明的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統中聚合物混合物溶液中的溶劑可以 是純水、生理鹽水、緩衝溶液、動植物或人體的體液、組織培養液、細胞培養液，以及其它水 溶液和不以有機溶劑為主體的介質。本發明的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統中，藥物在聚合物混合物溶液可部分 或完全溶解。當藥物部分溶解或基本不溶解時，可以是以懸混或乳液形式存在。
本發明的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統可以通過非胃腸道、眼睛、皮下、肌 肉、陰道、尿道、鼻腔或肺注射給藥，產生局部或全身治療作用，其中給藥系統的載藥量不受 限制，除非影響聚合物混合物的物理凝膠化的行為，使其不能形成凝膠。本發明優點在於 本發明提出的水凝膠材料具有可逆的溫敏性，其聚合物混合物能夠在常溫或低於 常溫時顯示水溶性，並在熱血動物生理條件下(即在PH值為7左右和37°C下)能夠進行可 逆凝膠化，從而使得給藥系統的製備過程簡單，方便給藥。本發明提出的基於混合物的熱敏材料明顯拓展了相應嵌段共聚物的使用範圍，使 得許多完全溶解在水中而不呈現熱敏凝膠化的聚合物和在水中沉澱而不呈現熱敏凝膠化 的聚合物通過混合的方式出現了原本不具備的凝膠化現象，便於醫學應用。即使對於原本在水中可以呈現熱敏凝膠化的材料，本發明提出的混合的方法也 提供了一個簡便的調節凝膠化轉變溫度的方法；而作為可注射性可逆熱敏醫用材料，其溶 膠_凝膠轉變溫度希望處於0_37°C之間，這樣在醫用應用上具有重要意義。本發明提出的水凝膠材料具有良好的生物相容性、可降解性及凝膠的柔順性，該 材料會在給定時間內完全降解為無毒的α「醇酸和其它相應的單體。本發明提出的水凝膠材料能夠增加部分難溶性藥物的溶解性，提高藥物的穩定 性。本發明提出的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統中材料的降解速率與藥物的釋 放速度可以通過改變用於混合的聚合物的混合比例、聚合物的本身組成、聚合物的濃度、分 子量和多分散性、添加其它類型聚合物或非聚合物成分予以調節。為了便於理解，以下將通過具體的附圖和實施例對本發明的進行詳細地描述。需 要特別指出的是，具體實例和附圖僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本 文說明，在本發明的範圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入 本發明的範圍內。


圖1為說明按照不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物其水溶液隨著溫度 變化時的相圖，用小管倒置法測定。圖2為說明溶菌酶從不同重量比例混合得到的三嵌段共聚物混合物水凝膠中的 釋放曲線。
具體實施例方式實施例1在250ml三口燒瓶中加入PEG(1500)，油浴加熱到150°C，攪拌下真空抽濾三個小 時，以去除PEG中殘留的水分，然後加入摩爾比為4 1的DL-丙交酯和乙交酯，真空下加 熱使其完全熔融之後，加入120 μ 1辛酸亞錫，油浴升溫到160°C，在氬氣氣氛下繼續反應24 個小時。反應完畢，真空抽濾兩個小時以除去沒有反應的單體和低沸點的產物。把初產物 溶於二氯甲烷溶液中，乙醚沉澱，產率約為80%。通過凝膠滲透色譜儀(GPC)(採用聚苯乙 烯作為標樣)測定所述BAB嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA，C0p0lymer-l)的數均與重均分子量(Mn，Mw)分別為5510和6390，分子量分布係數(Mw/Mn)為1. 16。此共聚物本身在水中不 具有熱可逆凝膠化的性能。實施例2
在250ml三口燒瓶中加入單端甲氧基聚乙二醇MPEG (550)，油浴加熱到150°C，攪 拌下真空抽濾三個小時，以去除MPEG中殘留的水分，然後加入摩爾比為3 1的DL-丙交 酯和乙交酯，真空下加熱使其完全熔融之後，加入120μ 1辛酸亞錫，油浴升溫到160°C，在 氬氣氣氛下繼續反應24個小時。反應完畢，真空抽濾兩個小時以除去沒有反應的單體和低 沸點的產物。把初產物溶於二氯甲烷溶液中，乙醚沉澱，產率約為85%。通過凝膠滲透色譜 儀(GPC)(採用聚苯乙烯作為標樣)測定所述BA嵌段共聚物(MPEG-PLGA，Copolymer-14) 的數均與重均分子量(Mn，Mw)分別為3550和4620，分子量分布係數(Mw/Mn)為1. 30。此共 聚物本身在水中不具有熱可逆凝膠化的性能。實施例3在250ml 三口燒瓶中加入聚乙二醇(1000)和 PLGA(Mn4750，Mw6020，LA/GA = 1/1) 的混合物，真空下加熱使其完全熔融之後，油浴升溫到160°C縮合反應18小時。反應完畢， 把初產物溶於二氯甲烷溶液中，用大量乙醚沉澱，產率約為85%。通過凝膠滲透色譜儀 (GPC)(採用聚苯乙烯作為標樣)測定所述BAB嵌段共聚物的數均與重均分子量(Mn，Mw)分 別為 6520 和 8340(PLGA-PEG-PLGA，Copolymer-15)，分子量分布係數(Mw/Mn)為 1.28。此共 聚物本身在水中不具有熱可逆凝膠化的性能。實施例4按照實施例1給出的基本步驟，用不同分子量的PEG和不同的單體合成其它嵌段 共聚物。表1和表2的嵌段共聚物均不具有熱可逆凝膠化的性能，其中表1的嵌段共聚物 只是能夠在水中溶解，表2的嵌段共聚物不能夠溶解於水或不能夠完全溶解於水；而表3的 嵌段共聚物本身就具有熱可逆凝膠化的性能。可以從表3中選取一種或一種以上嵌段共聚 物同從表1和/或表2中選取一種或一種以上嵌段共聚物以一定比例混合得到的混合物能 夠在溫度低於凝膠轉變溫度時溶解於水，在溫度高於凝膠轉變溫度時，聚合物混合物的水 溶液形成凝膠，並且這一過程是可逆的；也可以從表1中選取一種或一種以上嵌段共聚物 同從表2中選取一種或一種以上嵌段共聚物以一定比例混合得到的混合物也具有熱可逆 凝膠化的性能。表 1 表2 表3 實施例5首先以1/1的比例混合表1中的嵌段共聚物Copolymer-1和表2中的嵌段共聚物 Copolymer-9得到相應的混合物，然後加入一定量的水，配製成重量百分比濃度為25%的 樣品，最後在冰箱冷藏溫度(4°C )通過磁力攪拌，使得聚合物混合物在水中溶解製備相應 的水溶液。製備的聚合物混合物的水溶液在溫度高於溶膠_凝膠轉變溫度時能夠自發形成 凝膠。實施例6首先在室溫配製重量百分比濃度為12. 5%的嵌段共聚物Copolymer-Ι的水溶液， 然後再在上述水溶液中加入同樣重量百分比的嵌段共聚物Copolymer-9，最後在室溫通 過磁力攪拌，使得嵌段共聚物Copolymer-9增溶進入溶液，製備相應的重量百分比濃度為 25%的水溶液。製備的聚合物混合物的水溶液在溫度高於溶膠_凝膠轉變溫度時能夠自發形成凝膠；並且凝膠性能與實施例5中配製的樣品相同。實施例7 首先在冰箱冷藏溫度(4°C)配製重量百分比濃度為25%的嵌段共聚物 Copolymer-I的水溶液和同樣重量百分比濃度的嵌段共聚物Copolymer-16的水溶液，然後 以1/1的比例均勻混合上述溶液製備相應的聚合物混合物的水溶液。在溫度高於溶膠-凝 膠轉變溫度時，製備的聚合物混合物的水溶液能夠自發形成凝膠。實施例8研究分析嵌段共聚物Copolymer-1和Copolymer-9按照不同重量比例混合得到的 三嵌段共聚物混合物在水溶液中的凝膠化行為。製備從5%到25%的不同重量百分比濃度 的混合物水溶液，測定其在0°C到60°C之間的粘度變化。觀察試管倒置時在20秒內不發生 流動來定義是否凝膠化。圖1顯示了 Copolymer-Ι和Copolymer-9不同重量比例混合得到 樣品其不同濃度水溶液隨著溫度變化時的相圖。實施例9在Copolymer-I和Copolymer-9以1/1重量比例混合得到濃度為25%水溶液中加 入重量百分比為2%的PEG(2000)聚合物時，其溶膠-凝膠轉變溫度從34°C降低為32°C。實施例10在pH 為 7. 4 的 PBS 中測定了 Copolymer-Ι 和 Copolymer-9 以 1/1 或 1/2 重量比 例混合得到濃度為25%水溶液或凝膠(Iml)在37°C時體外降解情況。其通過酯鍵的水解 發生降解，其降解周期均超過5周，最後的產物為乳酸、羥基乙酸、和聚乙二醇。實施例11研究觀察Copolymer-Ι和Copolymer-9以1/1或1/2重量比例混合得到濃度為 25%水溶液，20mg溶菌酶溶解於Iml上述聚合物水溶液中。在37°C形成凝膠後，加入8ml PH為7. 4的PBS緩衝溶液。每隔一段時間，從試管中取出4ml PBS緩衝液，並加入新鮮的 4mlPBS緩衝液以保持體積不變。溶菌酶體外可持續釋放50天以上。圖2顯示了溶菌酶從 不同重量比例混合得到的三嵌段共聚物混合物水凝膠中的釋放曲線。實施例12羥基喜樹鹼和紫杉醇都是疏水性藥物，在水中幾乎不溶，然而本發明在 Copolymer-I和Copolymer-9以1/2重量比例混合得到濃度為25%水溶液中羥基喜樹鹼溶 解度高達5mg/ml，紫杉醇溶解度高達7mg/ml。並且存儲90天後，均有85%以上的原藥得到 保持，藥物的穩定性有顯著提高。實施例13表3中的嵌段共聚物Copolymer-16的濃度為25%水溶液在11°C時發生溶膠-凝 膠轉變，形成水凝膠；Copolymer-Ι的25%水溶液不具有熱敏凝膠化的性能；以不同的重量 比例混合上述兩種溶液得到的樣品，其溶膠-凝膠轉變溫度可以在11 37°C之間調節。
權利要求
一種物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，由兩種或兩種以上聚合物混合組成混合物，其水體系具有溫度敏感可逆凝膠化的性質，當溫度低於溶膠-凝膠轉變溫度時，該混合物可溶解於水，在溫度高於溶膠-凝膠轉變溫度時，該混合物的水溶液形成凝膠；其中的聚合物中包括由聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌段共聚物。
2.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物中有一 種或一種以上嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱可逆凝膠化的性質。
3.根據權利要求2所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物中，一 種或一種以上嵌段共聚物本身在1-50°C範圍內只能溶解於水中、單獨不能出現熱可逆凝膠 化，或者不能溶於水或不能完全溶解於水中、單獨不能出現熱可逆凝膠化。
4.根據權利要求2所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物中，一種 或一種以上嵌段共聚物本身在1-50°C範圍內只能溶解於水中，同時，另外一種或一種以上 嵌段共聚物在1-50 °C範圍內不能溶於水或不能完全溶解於水中。
5.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物中的各 個嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱可逆凝膠化的性質。
6.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物中的每 種嵌段共聚物的重量百分比含量介於5-95%。
7.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述嵌段共聚物包括a)10-90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的親水性A聚合物嵌段；b)90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。
8.根據權利要求7所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述疏水性B聚合物 嵌段為具有500-40000的平均分子量的聚酯。
9.根據權利要求8所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述的聚酯選自各 種聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷 基取代己內酯、聚S-戊內酯、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯或聚醚酯中的任何一種以 及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
10.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述嵌段共聚物為 ABA、BAB嵌段構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二嵌段共聚物或A(BA)n或B(AB)n嵌段 構型的多嵌段共聚物，其中η為2至10的整數。
11.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物在水溶 液中的重量百分含量介於3-50 %。
12.根據權利要求1所述的物理交聯的水凝膠組合物，其特徵在於，所述混合物溶液中 的溶劑選自純水、生理鹽水、緩衝溶液、動植物或人體的體液、組織培養液或細胞培養液，以 及其它水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。
13.—種物理交聯的水凝膠組合物的製備方法，其特徵為包括下述步驟首先混合兩種或兩種以上聚合物，然後在低溫溶解混合物於水中；或者首先在低溫分 別溶解兩種或兩種以上聚合物，然後混合各自的水溶液；或者首先在低溫溶解具有水溶性 的聚合物，然後再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物進行增溶，製備水凝膠組合物；所述低溫為低於組合物的溶膠-凝膠轉變溫度；所製備的混合物的水溶液在溫度高於溶 膠-凝膠轉變溫度時能熱可逆形成水凝膠。
14.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述低溫為0°C到室溫。
15.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述低溫是冰箱冷藏溫度。
16.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述聚合物為由聚乙二醇為親水 嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌段共聚物。
17.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述聚合物通過熱縮合或開環聚 合製得。
18.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物中有一種或一種以上 嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱可逆凝膠化的性質。
19.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物中，一種或一種以上嵌 段共聚物本身在1-50°C範圍內只能溶解於水中、單獨不能出現熱可逆凝膠化，或者不能溶 於水或不能完全溶解於水中、單獨不能出現熱可逆凝膠化。
20.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物中，一種或一種以上嵌 段共聚物本身在1-50°C範圍內只能溶解於水中，同時，另外一種或一種以上嵌段共聚物在 1-50 °C範圍內不能溶於水或不能完全溶解於水中。
21.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物中的各個嵌段共聚物 的水體系單獨都不具有熱可逆凝膠化的性質。
22.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物中的每種嵌段共聚物 的重量百分比含量介於5-95%。
23.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述嵌段共聚物包括a)10-90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的親水性A聚合物嵌段；b)90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。
24.根據權利要求23所述的水凝膠組合物的製備方法，其特徵在於，所述疏水性B聚合 物嵌段為具有500-40000的平均分子量的聚酯。
25.根據權利要求24所述的製備方法，其特徵在於，所述聚酯選自各種聚DL-丙交酯、 聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚 S-戊內酯、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯或聚醚酯中的任何一種以及上述各類聚酯的 任何形式的共聚物。
26.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述嵌段共聚物為ABA、BAB嵌段 構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二嵌段共聚物或A(BA)n或B(AB)n嵌段構型的多嵌段 共聚物，其中η為2至10的整數。
27.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物在水溶液中的重量百 分含量介於3-50%。
28.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述混合物溶液中的溶劑可以是 純水、生理鹽水、緩衝溶液、動植物或人體的體液、組織培養液或細胞培養液，以及其它水溶 液和不以有機溶劑為主體的介質。
29.一種由聚合物混合物溶液與藥物構成的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統，其特徵在於，所述混合物為權利要求1所述的混合物，所述藥物為蛋白質、多肽、核酸、基因、激 素和抗腫瘤藥物中的一種或多種。
30.根據權利要求29所述的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統，其特徵在於，所述混合 物在水溶液中的重量百分含量介於3-50%。
31.根據權利要求29所述的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統，其特徵在於，所述混合 物溶液中的溶劑是純水、生理鹽水、緩衝溶液、動植物或人體的體液、組織培養液或細胞培 養液，以及其它水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。
32.根據權利要求29所述的溫敏的可注射的緩/控釋給藥系統，其特徵在於，所述給藥 系統通過非胃腸道、眼睛、皮下、肌肉、陰道、尿道、鼻腔或肺注射給藥，其中給藥系統的載藥 量不受限制，除非影響混合物的物理凝膠化的行為，使其不能形成凝膠。
全文摘要
本發明屬高分子材料和醫藥技術領域，涉及一種物理交聯的水凝膠組合物及其製備方法和應用。所述組合物是兩種或兩種以上聚合物的混合物，其水體系具有溫度敏感可逆凝膠化的性質，當溫度低於溶膠-凝膠轉變溫度時，混合物可溶解於水，在溫度高於溶膠-凝膠轉變溫度時，混合物的水溶液形成凝膠，該過程可逆；其中聚合物中包括由聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段構成的嵌段共聚物。該組合物的水溶液可經非胃腸道、眼睛、皮下、肌肉、陰道、尿道、鼻腔或肺對熱血動物給藥，在生理相關溫度形成凝膠；還可以凝膠形式給藥。本發明通過改變混合比例、聚合物組成、分子量和多分散性調節釋放速度。
文檔編號A61K9/00GK101862454SQ20091004966
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月20日 優先權日2009年4月20日
發明者丁建東, 俞麟 申請人:復旦大學