促胰島素肽和營養物的用途，腸胃外營養組合物和藥物的製作方法

2023-05-30 20:36:06 1

專利名稱：促胰島素肽和營養物的用途，腸胃外營養組合物和藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及腸胃外營養領域。
背景技術：
患各種各樣疾病的患者常常需要通過消化道以外的途徑攝取營養。需手術的患者、昏迷患者、有消化道疾病的患者、中風患者以及治癒過程中的患者常常接受經腸胃外施用的糖類和伴隨的脂類、電解質、無機物、維生素和胺基酸的不同組合。儘管可以經皮下、肌內、腹膜或其它方法施用，但典型的是通過靜脈注射或輸注完成。
健康護理專業人員施用腸胃外營養時，要注意避免血糖過高(高血糖症)。很多情況下，連那些代謝健康的患者都可完成腸胃外營養，並且通過共同施用胰島素可將血糖維持在恰當水平。然而由於胰島素半衰期短，可引起血糖水平的顯著變化，所以這種施用有時存在嚴重的缺陷。因此對於要大量接受葡萄糖的患者，通常滴定其血糖水平並輸注相應的胰島素來平衡血糖。由於輸注胰島素優選是連續的，並通過一系列血糖測定來控制，所以這種滴定過程費時且費用高。
已證實營養不良的患者可大大得益於大量營養物的快速補給。通常採用口服法補給這些營養，使患者的健康和消化功能得以維持。必須用非口服營養途徑時，即使共同施用胰島素，發生高血糖症及其伴隨的對滲透壓、腎組織、視網膜組織、血管和心血管系統有害作用的可能性也很大。因此傳統的營養治療常常不用胰島素，而要求經腸胃外非常低速地施用營養物。當一個典型患者接受這樣的腸胃外營養時，施用速度維持在低值，使血糖(葡萄糖)水平不超過約60-150mg/dl的正常生理範圍。低速施用保證了適度的安全性，避免了高血糖症。速度通常為每小時50-150ml濃度為5-40wt/wt％的葡萄糖溶液。
然而，營養是使患者治癒和恢復的基本需求。患者若不能接受適當的營養，就會象傳統腸胃外營養多次發生的情況一樣，治癒時間延長，與患者最初不良營養狀態有關的附屬問題經常發生。所以在避免高血糖症的有害作用和避免重複或連續施用胰島素和滴定的情況下，常常要求以儘可能高的速度給患者補給腸胃外營養。

發明內容
通過本發明達到了這些和其他目的，本發明涉及一種用於最大程度的腸胃外營養而大體上無急性或慢性高血糖症的組合物和方法。組合物在本發明的方法中的應用使補給的必需營養物能滿足患者治癒組織的熱量需求，同時能維持適當的血糖水平。
發明的組合物包括營養源和促胰島素肽。施用營養來源後，可直接或間接地提供糖類。營養源優選包括己糖、戊糖、其醇等，尤其是那些在水性介質中高度溶解的。例子包括葡萄糖、果糖、半乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇或其任意組合。還可任選包括胺基酸、電解質、脂類、游離脂肪酸、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油、鹽和無機物。促胰島素肽包括胃抑制性肽和它的衍生物，胰高血糖素樣肽如GLP-1(1-37)和GLP-1(7-36)及其有促胰島素活性的衍生物，包括官能團修飾物如GLP-1(1-37)醯胺和GLP-1(7-36)醯胺和GLP-1(7-36)甲酯，它們的肽序列片段如GLP-1(7-34)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-35)，它們的肽序列取代物如GLP-1(7-34)Ala Phe Ala，它們的肽序列缺失物如去(Lys)GLP-1(7-37)醯胺，包括那些有非天然胺基酸殘基的肽序列類似物，以及它們的小有機分子模擬物。促胰島素肽可能是一種純的單一化合物，或是半純的單一化合物，或是化合物的任何混合物如GLP-1和GIP的混合物。營養源和促胰島素肽可組合在一個單一的水性介質中或者可分別包含在各水性介質中，優選如試劑盒形式。此外，促胰島素肽可分別配製成片劑或持釋基質形式，用來經頰、皮下或其他吸收途徑補給。組合物中營養物和促胰島素肽的濃度在下面描述。
本發明的方法通過腸胃外施用營養源和促胰島素肽來完成。可通過以下方法完成施用將營養源和肽先組合，將它們由各自來源共同施用，將它們分別但伴隨施用或首先施用促胰島素肽而將它們分別、依次施用。可將前面描述的單獨肽化合物以及肽化合物的混合物作為促胰島素肽施用。施用營養物的途徑可以是任何腸胃外途徑如腹腔內和靜脈內，而促胰島素肽的途徑可以和營養物的途徑相同或不同。所用促胰島素肽的濃度可以是任意濃度，該濃度能產生和/或維持正在按照發明接受營養源的患者的正常血糖水平。營養源中營養物的濃度至少與典型用於腸胃外補給的濃度相同，施用速度至少相同於但優選高於典型規定的速度，例如優選能達到每個患者每天1000g葡萄糖或等同物的速度。促胰島素肽的合適劑量由其相對於血糖水平的S型的劑量-反應曲線確定。因此促胰島素肽的施用服從閾值/增長/平臺的規律，並與營養源的施用速度相平衡，從而在營養源補給時達到或維持正常的血糖水平，此營養源的施用速度在無促胰島素肽的情況下會使血糖水平超過其正常範圍。營養源中的糖類濃度用其重量相對於營養源的全部重量描述，優選在2％-50％葡萄糖或其等同物的範圍內。優選地，計算促胰島素肽的施用速度，以提供和/或維持周期性血肽水平至少在每升血漿0.1pmol到0.1mmol之間。
本發明涉及一種用於患者腸胃外營養尤其是糖類營養而不引起患者血糖水平有害波動的組合物和方法。因此相對於傳統的腸胃外營養，本發明可達到更快的營養物補給，幾乎總是滿足患者治癒細胞的熱量需求，而患者血糖水平並無顯著變化。通過應用組合物可達到這些意料不到的重要的醫療效果，該組合物包括促胰島素肽和營養物如糖類、胺基酸、脂類、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸、鹽、電解質和/或無機物。
儘管促胰島素肽如GLP-1、GIP以及至少某些它們的片段、類似物、衍生物和其他相似的化合物為人所知已有一段時間，它們的應用僅僅涉及糖尿病患者。尚無人提出它們在非糖尿病人中的應用和作用。確實，用來治療糖尿病患者的促胰島素肽的建議性應用表明，促胰島素肽在這些患者平常的血糖水平下將有胰島素刺激作用。根據這種建議，似乎在胰島素營養性施用時發生的困難在促胰島素肽的營養性應用時也會發生。這種應用需要滴定血糖水平並連續監測肽的補給。
按照本發明，令人驚異地發現外源性施用的促胰島素肽並不顯著提高有正常(非糖尿病)血糖水平的患者的胰島素釋放。而且，按本發明已發現當通過非腸胃途徑對正常(非糖尿病)患者施用葡萄糖時，用於內源性促胰島素肽產生、釋放、受體相互作用和/或過去受體事件的正常調節路徑和機制或者不出現或者被繞過。已發現這樣的非糖尿病患者經歷血糖水平的變化超過其正常值時，例如通過非腸胃施用葡萄糖，由外源性施用的促胰島素肽引起的胰島素刺激作用會出現，從而將血糖水平降低到正常值。按照本發明，這些發現已經導致一種高效快速的營養方法，該方法可避免高血糖症，還可避免由於胰島素過多、血糖過低引起的低血糖症的危險。
按照本發明，促胰島素肽與營養質組合應用來提供腸胃外營養隨著外源性促胰島素肽的腸胃外補給，可既容易又顯著地達到血糖水平的穩定。特別是在腸胃外施用營養物的過程中以這種方式高度調節胰島素的分泌，使血糖水平的增高顯著低於沒有促胰島素肽時的情況。因為已發現非糖尿病患者對促胰島素肽有耐受，直到葡萄糖水平超出其正常禁食血糖水平，又因為已發現血中胰島素水平隨著血糖水平的增加和血中促胰島素肽增加至平臺而繼續升高，又因為即使血中促胰島素肽水平保持在平臺水平，血中胰島素水平隨著血糖水平的增加而繼續升高，優選可將待施用的促胰島素肽的數量標準化而不考慮待補給的葡萄糖數量。所以，與無促胰島素肽的營養方案相比，通過實施本發明可在較短時間內對患者施用更多的葡萄糖或其等同物，更加迅速滿意地滿足患者的熱量缺乏。按照本發明可達到這些結果，而沒有任何高血糖症或低血糖症引起的相應的副作用。
按照本發明，施用的組合物可僅包括糖類如己糖或戊糖，具體的例子是葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇等。此外組合物可包括葡萄糖的間接來源如脂類、脂肪酸、甘油二酯、甘油單酯、甘油和/或胺基酸，它們通過糖異生作用可轉化為葡萄糖。電解質和無機物如氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、葡糖酸鉀、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、醋酸鉀、多種維生素和微量元素如鉻也可以存在。組合物優選包括可溶性糖類來源如葡萄糖或容易被機體轉化為葡萄糖的來源。本發明的組合物中包括的其他成分優選包括載體物質如人血清白蛋白和電解質如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、緩衝劑、穩定劑和防腐劑。
可通過注射或輸注以及通過肌內、皮下、靜脈內、關節內、腹膜內、頰(僅用於肽)、鼻膜(僅用於肽)和其他非腸胃途徑補給組合物。營養物和促胰島素肽可通過相同或不同的途徑補給。通過靜脈內途徑補給組合物或者通過靜脈內途徑補給營養物和通過頰途徑補給肽尤其有益。
組合物中營養物的濃度和它們的補給速度設計為在24小時的時間內補給比單獨應用葡萄糖溶液可能達到的值更多的熱量。人們熟知的i.v.補給應用中典型的標準的葡萄糖溶液為含有一些電解質的5-40wt/wt％葡萄糖水溶液。通常按每小時50-100ml速度補給這種標準溶液，以便維持100-150mg/dl的正常血糖水平。儘管通過本發明方法可維持相同的血糖水平，現在可能應用更高濃度的營養物溶液並以較快速度進行補給。特別是本發明的細合物可能含有大約50wt％那麼多的葡萄糖或其等同物。補給速度可能提高從而補給2wt％、5wt％、10wt％、15wt％、25wt％、40wt％或50wt％葡萄糖或其等同物溶液，提供每個患者每天多達1000gm葡萄糖或其等同物。當然需要加以注意，使補給高濃度溶液引起的注射部位的組織休克不會發生。
按照本發明，通過共同施用促胰島素肽可使血糖水平維持在正常值這些肽可以單獨的純的化合物或半純的化合物或各種肽的混合物的形式施用。因此，當本申請書中應用術語「促胰島素肽」時，它們表示包括各種純度的肽和單獨形式的各種肽以及任意組合的混合物。典型地，肽的補給能使血中肽濃度為picomoles/L到micromoles/L的數量級。可通過以下形式使促胰島素肽與營養物組合在施用前立刻與營養物組合；與營養物共同施用給患者，通過應用用於肽的一條分開的管，該管通向共用施用管線或分開的管線；或者可與營養物在生產時組合，並保存在適當條件下保護肽的完整。此外，可將促胰島素肽製備成藥學上可接受的吸收性的片劑，或者持釋基質如聚交酯-乙交酯基質。將這些固體形式設計為肽的短期到中期釋放和吸收，並為本領域所知如WO/96/07398、DE3822459和「藥物開發和工業藥學」，21(17)，2013-2019(1995)，其公開的內容併入本文作參考。
對每個患者施用的促胰島素肽的方案和數量要依賴於看護醫生的判斷和患者的特殊情況。作為指導，如果以較大速度給患者補給葡萄糖或其營養等同物，達到每天約1000g葡萄糖，就要補給相應較大量的一種或多種促胰島素肽，達到每分鐘每公斤患者體重約3pmol的平臺水平。促胰島素肽的這種S狀劑量-反應曲線有一閾值水平，隨著劑量逐漸增加曲線達到前述的平臺水平。劑量-反應曲線依賴於施用的葡萄糖數量和患者的血糖水平。當患者的血糖水平在其正常範圍內時，患者對促胰島素肽的作用有耐受。當血糖水平超出非糖尿病患者的正常範圍時，S狀劑量-反應即出現。在平臺水平或其以上時，胰島素刺激作用繼續並引起血中胰島素的增加，但是這種增加並不跟隨促胰島素肽的水平，而是跟隨血糖水平。
促胰島素肽在應用前以分離的、無菌的固體狀態存在。應用時，固態促胰島素肽優選與無菌的水性緩衝介質組合，形成nmol/L-mmol/L濃度範圍的促胰島素肽。此外，肽可與持釋基質組合，例如已知可提供肽持釋的聚交酯、聚乙交酯、聚己酸內酯、水凝膠、微孔聚氨酯類、聚乙酸亞乙烯酯等。可控制這些配製物以提供短期到中期的肽釋放。例如參看U.S.專利No.5,364,838、U.S.專利5,383,848，WO/96/07398、DE3822459、U.S.專利5,487,898、「藥物開發和工業藥學」，21(17)，2013-2019(1995)、「糖尿病護理」Vol，19(8)，843-848(1996)、「醫學化學雜誌」(Vol，38，pg.4257-4269)和WO/93/18785，其公開的內容併入本文作參考。
按照本發明應用的促胰島素肽的配方包括所有已知形式的GLP-1和GIP(胰高血糖素樣肽-1和胃抑制性肽)及它們的衍生物。特別是按照本發明可應用GLP-1和它的衍生物，包括肽片段如GLP-1(1-36)、GLP-1(1-37)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)，含有胺基酸取代基的相似物如GLP-1(7-34)Ala Phe Ala，缺失序列如去(Lys)GLP-1(7-36)醯胺，有非天然胺基酸殘基(如牛磺酸殘基、β和γ胺基酸殘基和D-胺基酸殘基)的類似物，C-末端官能團修飾物如醯胺、酯，以及C-末端酮修飾物和N-末端官能團修飾物如醯化的胺、席夫鹼等以及exendin、腸高血糖素、糊精拮抗劑和以下描述的其他衍生物，如EP512042(Derwent 91-252609/34)、WO9325579A1(Derwent94-007457/01)、WO9318786(Derwent 93-3220451/40)、WO9011296(Derwent 90-320226/42)、U.S.專利No.5,545,618、JP63159323(Derwent 88-224231/32)、U.S.專利No.5,118,666、U.S.專利No.5,120,712、U.S.專利No.5,512,549、WO9606628和EP658568，其公開的內容併入本文作參考。也包括促胰島素肽的傳統的小有機分子模擬物，它們能適應促胰島素肽受體的位點。
這些促胰島素肽是已知的並描述於文獻中。它們可從天然來源中獲得，以及通過重組技術或自動的和經典的合成技術生產而獲得。尤其可參考PCT專利申請書No.94/08125，該申請書描述了通過重組生物技術合成GLP-1(7-36)醯胺。促胰島素肽的純度可能從半純到高純之間變化。例如，根據一種分析方法可通過滴定獲得它們在不同純度狀態下的活性，該分析方法用於葡萄糖鹽水溶液中分離的大鼠胰腺B-細胞定量的胰島素釋放，由Schmidt在糖尿病學(Diabetologia)(1985)28704-707中講授。滴定將提供一個活性單位商數，此商數作為基礎來測定相對於純促胰島素肽數量的待施用半純促胰島素肽的等同量。
能用於本發明實施的促胰島素肽的貯存液包括等滲鹽溶液如0.9％NaCl溶液，它含有0.1-5％(體積/體積)的載體物質如人血清白蛋白，伴隨有1nmol/L-1mmol/L的促胰島素肽如GLP-1(7-36)醯胺。應用這種貯存液時可用一個20的係數稀釋，與營養物溶液一起輸注。促胰島素肽的合適輸注速度將在每分鐘每公斤患者體重0.01-50pmol肽的範圍內，優選在每分鐘每公斤患者體重0.2-2.5pmol肽的範圍內。與促胰島素肽共同施用的葡萄糖的施用速度特別優選可達到每天1000g葡萄糖或其等同物，和/或達到每天約10-約800g胺基酸混合物。
特別適合按照本發明治療的患者包括有葡萄糖代謝異常如胰島素抵抗但無明顯糖尿病的患者，以及因為某種原因不能通過消化道接受營養的患者。這樣的患者包括手術患者、昏迷患者、中風患者、有胃腸疾病的患者、有消化激素疾病的患者等。特別是肥胖患者、動脈粥樣硬化患者、血管病患者、妊娠性糖尿病患者、肝病如肝硬化患者、肢端肥大症患者、糖皮質激素過量如氫化可的松治療或庫興式病的患者、例如創傷、事故和手術等後可能發生的有激活的逆調節性激素的患者、高甘油三酯血症患者和慢性胰腺炎患者按照本發明能輕易、恰當地得到營養而無低血糖症或高血糖症。給這樣的患者施藥的目的特別是提供一種能儘快地滿足患者營養和熱量需求的治療方法，而保持其血漿葡萄糖低於所謂的腎閾值即約160-180mg葡萄糖/dl血。儘管如以上所述，按照本發明也能治療血糖水平不恰好低於腎閾值的正常患者，但對於有葡萄糖代謝異常的患者如高血糖症患者(其血漿葡萄糖水平恰好高於腎閾值)，這種治療方法也適合他們的情況。特別是有一定程度的高血糖症、在周期性間隔內低於腎閾值的患者可按照以下方案中任一種接受營養物和促胰島素肽的組合治療。也可按照以下方案中任一種治療沒有高血糖症的正常患者。
方案A患者將接受促胰島素肽如GLP-1的固定的靜注劑量，為每分鐘每公斤患者體重1-2pmol。滴定共同施用給患者的靜注的營養物，以達到一個穩定狀態的血漿葡萄糖水平，約150mg/dl或恰好低於患者的腎閾值。通過一條共同的靜注路線分別施用促胰島素肽和營養組合物。
方案B患者按照其營養需求接受固定數量的靜注營養物，並滴定促胰島素肽如GLP-1(7-37)，從每分鐘每公斤患者體重約0.4pmol開始上升到恰好低於最大值，最大輸注速度為每分鐘每公斤患者體重約3pmol。
方案C患者接受營養組合物中固定量的營養物(例如達到每天1000g葡萄糖)和與其組合的固定量的促胰島素肽(如GLP-1(7-34)，輸注速度為每分鐘每公斤患者體重2pmol)。通過分開的或共同的靜脈輸注路線施用它們。
為應用本發明的組合物在最初階段中和治療過程中滴定或用其他方法定期跟隨患者的進展，患者可接受以下檢查。第一天約每隔1小時，以後約每隔5小時測定患者的血糖。在治療前和治療時要滴定患者血中胰島素和高血糖素的水平以任選地測定患者血中胰島素和高血糖素水平。為了測定患者的營養需要以及他的熱量水平是需要增加、減少還是維持，患者可任選地接受間接測熱法以測定其葡萄糖氧化率和能量消耗。
具體實施例方式
按照前面的描述，本發明的特點已得到充分表現。下面的實施例和資料提供了本發明一些方面的詳細的實施方案。然而本發明並不限於這些資料腸胃外營養時腸降血糖素通過外源性GLP-1(7-36)醯胺對胰島素分泌的刺激作用本記錄的目的是改善與腸胃外營養相關的問題。甚至對於沒有惱人的高血糖症的代謝健康的人，輸注所需數量的葡萄糖經常是不可能的(1)。所以對於非糖尿病患者有必要加入胰島素。這導致了很多費時費錢的對照實驗，並限制了葡萄糖吸收。
內源性胰島素分泌不足的可能原因是缺乏腸降血糖素的刺激。口服葡萄糖後，腸降血糖素通過釋放的腸道激素作用刺激胰島素的分泌。這種刺激作用比由血漿中代用品如單獨的葡萄糖和胺基酸的濃度增加引起的胰島素增加好的多。腸道來的這些腸降血糖素中的兩種GLP-1(7-37)(如酸)和GLP-1(7-36)醯胺，有很強的葡萄糖依賴性的促胰島素和高血糖素穩定作用(glucagonostatic effect)。因為動物實驗已發現在正常(適度)血漿葡萄糖值時這些腸降血糖素對胰島素的分泌幾乎無任何影響，所以高劑量的腸降血糖素不會導致健康人的低血糖症。
GLP-1(7-36醯胺)存在時可控制腸胃外營養過程中的胰島素分泌，這樣血漿葡萄糖的增加將少於沒有GLP-1的情況。所以比用其他方法在24小時內可補給更多的葡萄糖。能較好地滿足腸胃外營養患者的熱量缺乏。
A部分研究實施如下。患者包括兩種性別，年齡在18-75歲，依賴於腸胃外營養。如果患者有急性病(例如發燒)、胰島素依賴性糖尿病和肝腎功能限制(肌酸酐＞1.2mg/dl)、妊娠、貧血(血紅蛋白＜10g/dl)以及用機械性呼吸支持和兒茶酚胺，就把他們排除在外。每個患者參與了一個研究日。
為開始研究，應當經中央靜脈不斷地輸注葡萄糖/胺基酸混合物(Aminomix，Frescnius AG)，而不輸注甘油三酯懸液，以便繼續已在進行中的腸胃外營養。劑量相當於臨床測定的患者的熱量需求。血漿中天然存在的葡萄糖、游離脂肪酸、甘油三酯、胺基酸、胰島素、C-肽和GLP-1(7-36醯胺)的濃度水平應每小時測定，用於以下4個小時的「穩定狀態」。如果在這種「穩定狀態」下葡萄糖濃度高於150mg/dl，在以下的4小時內應輸注無菌、無熱原的GLP-1(7-36醯胺)溶液(1.2pmol/kg/min)，應每小時再測定以上所有數值。這個劑量相當於腸降血糖素GLP-1(7-36)醯胺(0.3-0.4pmol/kg/min)的正常「代用品劑量」(2)和2型糖尿病的必需的藥物學劑量(1.2pmol/kg/min)(7，8)。預期本治療能刺激胰島素分泌，結果使血漿葡萄糖正常化。本研究的補充是間接測熱法(Deltratrak，Datex，Finland)。所以在8小時的GLP-1(7-36)醯胺輸注的開始階段、4小時後、最後階段必須進行20min的測量。由這些測量也可能測定底物利用率(葡萄糖和脂類氧化，能量消耗)的變化。
B部分每個患者參與了3個研究日。
為開始研究，應當經中央靜脈不斷地輸注葡萄糖/胺基酸混合物(Aminomix，Fresenius AG)，而不輸注甘油三酯懸液，以便繼續已在進行中的腸胃外營養。按隨機的研究日順序輸注安慰劑、GLP-1(7-36)醯胺(0.6pmol/kg/min)並按照A研究結果可能升至1.2pmol/kg/min，以及胰島素(每小時2U)。在以後的6小時內應每半小時測定血漿葡萄糖濃度。應增加葡萄糖的輸注，很快達到葡萄糖濃度的「穩定狀態」即150mg/dl，並保持在此水平。為了補充本研究，應每小時測定葡萄糖、游離脂肪酸、甘油三酯、胺基酸、胰島素、C-肽和GLP-1(7-36醯胺)。在6小時期間的開始和最後進行間接測熱法。
除了中央靜脈插管之外還必須放置一個外周靜脈插管，以便取血樣。緩慢輸注生理性NaCl保持靜脈「開放」。
應當將GLP-1(7-36)醯胺作為GMP產品接受，並作為無菌的貯存液(含1％人血清白蛋白的0.9％NaCl中)貯存在-30℃。輸注前取樣品，無菌過濾，用鱟分析(limulus assay)測試細菌生長和內毒素。
在以下時間點取血樣0，60，120，180，240，300，360，420，480(研究A)和0，60，120，180，240，300，360，420，480，540，660，720(研究B)。
用變量的重複測定分析法進行統計分析，單因素ANOVA和t-檢驗作為補充。
實施例一個60歲的患者因為炎性腸病接受腸胃外餵養，體重75kg。經中央靜脈導管通過浸劑(infusomate)補給腸胃外營養，浸劑含1.5升40％葡萄糖溶液，於24小時內補給大約600g葡萄糖，以及1升10％商用胺基酸混合物。無GLP-1(7-36)醯胺時獲得的血糖值為160-190mg/dl。然後施用GLP-1(7-36)醯胺，即使繼續高速施用給患者葡萄糖，血糖水平降低到約100mg/dl。
GLP-1或GIP可用作配套的藥物。用正常生理鹽水以20∶1稀釋下述肽的貯存液，製備促胰島素肽藥劑。製備GLP-1的貯存液，它含50μg/ml，溶解在加有人血清白蛋白(終濃度1％vol/vol)的0.9％NaCl中。檢測溶液的細菌汙染和熱原，可貯存3個月(在-30℃冷凍)。
權利要求
1.一種或多種促胰島素肽和營養有效量的至少一種或多種營養物在生產用於治療需要腸胃外營養的患者的腸胃外藥物中的用途。
2.權利要求1的用途，其中所述藥物具有下列特徵中的一個或多個a)所述藥物足以在患者中產生不高於180、160或150mg/dl的血糖水平；b)所述促胰島素肽是GLP-1、其類似物或衍生物、其片段、或者小有機分子模擬物；c)所述促胰島素肽是GIP、其類似物或衍生物、其片段、或者小有機分子模擬物；d)所述促胰島素肽是exendin、其衍生物、或者小有機分子模擬物；e)所述營養物是糖類；f)所述營養物是胺基酸；g)所述營養物是脂類、游離脂肪酸、甘油單酯或甘油二酯、甘油、或者其任意組合；h)計算所述藥物施用達到每天每個患者1000g葡萄糖或葡萄糖等同物；i)所述促胰島素肽產生一個在1pmol/L血漿-1mmol/L血漿範圍內的血肽水平；和j)所述促胰島素肽提供和/或維持周期性血肽水平至少在每升血漿0.1pmol到0.1mmol之間。
3.權利要求2的用途，其中所述糖類營養源是己糖、戊糖、己糖醇、戊糖醇、果糖、半乳糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇或其任意組合。
4.權利要求2的用途，其中所述糖類營養源是葡萄糖。
5.權利要求1-4任一項的用途，其中所述藥物包括在第一水性介質中的營養源和在第二水性介質或藥學上可接受的固體或凝膠藥片或持釋基質中的一種或多種促胰島素肽。
6.權利要求1-5任一項的用途，其中促胰島素肽的標準濃度足以在患者血液中提供促胰島素肽的平臺水平。
7.權利要求1-6任一項的用途，其中所述營養物和促胰島素肽是連續地、共終點地施用。
8.權利要求1-7任一項的用途，其中所述促胰島素肽以每分鐘每公斤患者體重0.01-50pmol肽的速度施用。
9.一種腸胃外營養組合物，它包括營養有效量的一種或多種營養物和一種或多種促胰島素肽。
10.一種腸胃外營養組合物，它包括按照權利要求1-8任一項生產的藥物。
11.權利要求9或10的營養組合物，其中所述的營養源以每升2wt％-50wt％葡萄糖或葡萄糖等同物的濃度存在。
12.權利要求9-11任一項的營養組合物，其中所述促胰島素肽以1nmol/L-1mmol/L的濃度存在於組合物中。
13.一種腸胃外營養藥物，它包括一個試劑盒，其中該試劑盒含有權利要求9-12任一項的營養組合物，其中第一水性混合物是關於營養有效量的一種或多種營養物的，第二水性混合物或者藥學上可接受的固體或凝膠藥片或持釋基質是關於一種或多種促胰島素肽的。
全文摘要
本發明公開了一種或多種促胰島素肽和營養有效量的至少一種或多種營養物在生產用於治療需要腸胃外營養的患者的腸胃外藥物中的用途，還公開了含有營養有效量的一種或多種營養物和一種或多種促胰島素肽的腸胃外營養組合物，以及含有該組合物的腸胃外營養藥物。
文檔編號A23L1/305GK1541708SQ20031011412
公開日2004年11月3日 申請日期1996年8月22日 優先權日1995年8月22日
發明者M·A·納克, M A 納克, F·W·華格納, 華格納 申請人:艾米林製藥公司, M·A·納克