一種琥乙紅黴素的製備方法與流程
2023-05-31 08:09:11
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種大環內酯類衍生物的製備方法，尤其涉及一種琥乙紅黴素的製備方法。
背景技術：
琥乙紅黴素(Erythromycin Ethylsuccinate)是紅黴素的琥珀酸乙酯，是眾多紅黴素衍生物中國內臨床使用較廣的一種，也是美國最常用的二十種抗菌藥之一。
琥乙紅黴素的化學結構式如下：
徐前的碩士論文「基於成本理念的琥乙紅黴素生產工藝改進研究」，以濃度為17％的碳酸鉀溶液作為酯化反應的鹼液。陳永惠等發表的「琥乙紅黴素的合成研究」，《化學與生物工程》，2005.NO9；王英傑發表的「關於琥乙紅黴素合成工藝的研究」，《中國石油和化工標準與質量》，2013.02；均以磷酸二氫鈉-碳酸鉀的混合溶液作酯化反應的鹼液。黃可新等發表的「琥乙紅黴素的合成研究」，《溫州醫學院學報》，2000.02；以濃度約為25％的碳酸鉀溶液為鹼液，進行酯化反應。
上述方法存在縛酸劑用量多、鹼液體積大、丁二酸單乙酯醯氯的用量增多的問題，以上問題增加了工藝成本及環保成本。
有鑑於此，有必要發展一種成本低、環保安全的琥乙紅黴素的製備方法。
技術實現要素：
針對現有技術中琥乙紅黴素製備過程中酯化反應縛酸劑及鹼液的用量多、成本高的問題，本發明的目的是提供一種低成本、環保安全的琥乙紅黴素的製備方法。
為了實現上述目的，本發明採用的技術方案如下：
本發明的一個方面提供了一種琥乙紅黴素的製備方法，包括以下步驟：將鹼液和紅鹼溶液在適宜的溫度下攪拌混合，然後滴加醯氯，在適宜的溫度下保溫反應，經過後處理獲得所述琥乙紅黴素。
作為優選的技術方案，所述紅鹼溶液的製備方法包括以下步驟：將硫氰酸紅黴素、溶劑、碳酸鹽溶液混合，保溫反應，然後再次加入碳酸鹽溶液，保溫反應，經過後處理得到紅鹼溶液。
作為優選的技術方案，所述硫氰酸紅黴素、溶劑、碳酸鹽溶液的質量比為1:(2-3.5):(2-4)。
作為優選的技術方案，所述硫氰酸紅黴素、溶劑、碳酸鹽溶液的質量比為1:2.8:3.08。
作為優選的技術方案，所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨中的至少一種。
作為優選的技術方案，所述碳酸鹽溶液的濃度為15～25％。
作為優選的技術方案，所述溶劑為四氫呋喃。
作為優選的技術方案，所述保溫反應的溫度為25-50℃，時間為0.1～48h。
作為優選的技術方案，所述鹼液的製備方法包括以下步驟：將碳酸氫鹽和碳酸鹽加入水中，攪拌獲得鹼液。
作為優選的技術方案，所述碳酸氫鹽、碳酸鹽、水與硫氰酸紅黴素的質量比為(0.02-0.06)：(0.2-0.4)：(0.5-0.6)：1。
作為優選的技術方案，所述碳酸氫鹽、碳酸鹽、水與硫氰酸紅黴素的質量比為0.04：0.4：0.6：1。
作為優選的技術方案，所述碳酸氫鹽為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨中的至少一種。
作為優選的技術方案，所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨中的至少一種。
作為優選的技術方案，所述醯氯的用量與硫氰酸紅黴素的質量比為(0.35-0.5):1。
作為優選的技術方案，所述醯氯的用量與硫氰酸紅黴素的質量比為0.4:1。
作為優選的技術方案，所述醯氯為丁二酸單乙酯醯氯。
作為優選的技術方案，所述保溫反應的溫度為25-50℃，時間為0.1～48h。
由於採用了上述技術方案，本發明具有以下優點和有益效果：
本發明的琥乙紅黴素的製備方法採用硫氰酸紅黴素，相比於紅黴素為起始原料，生產成本更低。
本發明的琥乙紅黴素的製備方法減少了酯化反應縛酸劑及鹼液的用量，降低了成本。
現有技術中採用的磷酸二氫鈉呈酸性，本發明的琥乙紅黴素的製備方法中用弱鹼性的碳酸氫鹽代替，減少了碳酸鹽的用量。
本發明的琥乙紅黴素的製備方法中採用了高濃度的碳酸氫鹽-碳酸鹽混合溶液，減少了丁二酸單乙酯醯氯的用量，降低了成本。
本發明的琥乙紅黴素的製備方法中減少了鹼液的用量，減少了環保的壓力。
具體實施方式
為了更清楚地說明本發明，下面結合優選實施例對本發明做進一步的說明。本領域技術人員應當理解，下面所具體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發明的保護範圍。
實施例1
紅鹼溶液的製備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅黴素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層，得到紅鹼溶液，備下一步酯化反應使用。
鹼液配製：將2g碳酸氫鈉及20g碳酸鈉加入28ml水中，攪拌獲得鹼液，備用。
將上述鹼液加入製得的紅鹼溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加20g丁二酸單乙酯醯氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏鬥，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加500ml水，滴畢後過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥後得琥乙紅黴素48.3g，收率96.6％。
實施例2
紅鹼溶液的製備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅黴素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層，得到紅鹼溶液，備下一步酯化反應使用。
鹼液配製：將2g碳酸氫鉀及20g碳酸鉀加入28ml水中，攪拌獲得鹼液，備用。
將上述鹼液加入製得的紅鹼溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加22g丁二酸單乙酯醯氯；滴加完畢，25-35℃保溫反應1.5小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏鬥，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢後過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥後得琥乙紅黴素48.5g，收率97％。
實施例3
紅鹼溶液的製備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅黴素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層，得到紅鹼溶液，備下一步酯化反應使用。
鹼液配製：將3g碳酸氫鈉及20g碳酸鉀加入30ml水中，攪拌獲得鹼液，備用。
將上述鹼液加入製得的紅鹼溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加21g丁二酸單乙酯醯氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1.5小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏鬥，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢後過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥後得琥乙紅黴素48g，收率97％。
實施例4
紅鹼溶液的製備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅黴素、100g四氫呋喃、50g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入50g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層，得到紅鹼溶液，備下一步酯化反應使用。
鹼液配製：將1g碳酸氫鈉及10g碳酸鈉加入25ml水中，攪拌獲得鹼液，備用。
將上述鹼液加入製得的紅鹼溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加17.5g丁二酸單乙酯醯氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏鬥，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加500ml水，滴畢後過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥後得琥乙紅黴素48.3g，收率96.6％。
實施例5
紅鹼溶液的製備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅黴素、175g四氫呋喃、100g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏鬥，靜置分層，分去水層，得到紅鹼溶液，備下一步酯化反應使用。
鹼液配製：將1.5g碳酸氫鈉及15g碳酸鉀加入30ml水中，攪拌獲得鹼液，備用。
將上述鹼液加入製得的紅鹼溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加25g丁二酸單乙酯醯氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1.5小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏鬥，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢後過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥後得琥乙紅黴素48g，收率97％。
琥乙紅黴素的紅外吸收光譜測定數據如表1所示：
表1
琥乙紅黴素的核磁共振氫譜數據如表2所示：
表2
琥乙紅黴素的核磁共振碳譜測定數據如表3所示：
表3
琥乙紅黴素的質譜測試數據如表4所示：
表4
顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而並非是對本發明的實施方式的限定，對於所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動，這裡無法對所有的實施方式予以窮舉，凡是屬於本發明的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處於本發明的保護範圍之列。