用作激素敏感性脂肪酶的抑制劑的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物的製作方法

2023-05-30 13:48:06 3

專利名稱：用作激素敏感性脂肪酶的抑制劑的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型取代的哌嗪氨基甲酸酯，包含這些化合物的藥物組合物，這些化合物作為藥物組合物的應用，還涉及應用這些化合物和組合物的處理方法。本發明的化合物是激素敏感性脂肪酶的抑制劑。因此，所述化合物適用於處理和/或預防與激素敏感性脂肪酶相關的疾病和障礙。
背景技術：
哺乳動物系統的總能量體內穩態需要高度調節以保證在適當時候獲得適當的底物。在餐後狀態中，血漿葡萄糖水平升高，在2～3小時內返回到餐前的水平。在這些2～3小時中，胰島素促進骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取並減少游離脂肪酸(FFA)從脂肪細胞的釋放，以保證兩種底物不彼此競爭。當血漿葡萄糖水平降低時，血漿FFA有必要升高而使各種組織從利用葡萄糖轉向利用脂肪。
在有胰島素抵抗的個體中，FFA水平不像正常個體中那樣響應胰島素而降低，阻止骨骼肌、脂肪和肝對葡萄糖的正常利用。此外，在胰島素敏感性和血漿FFA水平之間存在負相關性。
激素敏感性脂肪酶(HSL)是一種在脂肪組織、巨噬細胞、肌肉、腎上腺、睪丸和胰島中表達的酶(Kraemer和Shen，J.Lipid Res.2002，43，1585～1594)。在脂肪細胞中，HSL催化甘油三酯向甘油和脂肪酸的轉化。正是通過這種酶的調節而調節循環FFA的水平的。胰島素導致HSL的失活，在餐後狀態中，血漿FFA水平隨之降低，接著在吸收後的時段中，當胰島素濃度下降和兒荼酚胺升高時，就發生酶的活化。HSL的活化導致血漿FFA的增大，因為它們在禁食期間變成主要的能量來源。
HSL的活化-失活主要是通過cAMP蛋白激酶A和AMP依賴性激酶途徑介導的。存在這樣的化合物，例如煙酸及其衍生物，它們通過這些途徑降低HSL的活化並引起脂解作用的減弱，所述脂解作用導致FFA水平的降低。這些藥物對葡萄糖的利用和見於FFA升高的患者中的過量甘油三酯合成的正常化具有有益的效果。然而，由於這些途徑被體內其它過程應用，所以這些藥物具有嚴重的副作用。
與本發明的化合物類似的哌嗪類以前已經製備了，而且研究了它們的性質。
WO 02/08221公開了作為辣椒鹼受體配體的下列化合物 WO 01/94342公開了作為抗細菌劑的下列化合物 WO 00/43413公開了作為由VLA-4介導的白細胞粘附的抑制劑的下列化合物
WO 01/94342公開了作為由VLA-4介導的白細胞粘附的抑制劑的下列化合物 EP 0 100 200公開了屬於用來處理高血壓的2-取代的4-氨基-6，7-二甲氧基喹啉的下列化合物 一些公開出版物公開了HSL抑制劑的製備和應用(WO 01/87843、WO 01/17981、WO 01/66531、WO 01/83497和WO 01/26664)。然而，這些化合物的結構完全不同於本發明的化合物。例如，這些公開出版物中公開的HSL抑制劑都不含本發明的化合物中那樣的哌嗪和氨基甲酸酯亞結構。
我們發現了特異性地抑制HSL的脂解活性並且有望降低血漿FFA水平的哌嗪化合物。這些化合物可用來處理希望降低血漿FFA水平的障礙，例如胰島素抵抗、綜合症X、血脂障礙、脂蛋白代謝異常。
本發明的一個目的是提供抑制HSL的脂解活性的化合物和藥物組合物。又一個目的是提供具有良好的藥物性質例如溶解性、生物利用率、特異性等的化合物。
定義如下是用來描述本發明化合物的術語的詳細定義。
本文中的術語「滷素」表示選自F、Cl、Br和I的原子。
本文中的術語「C1-6烷基」表示具有1～6個碳原子的飽和的、支化的或直鏈烴基。代表性的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。
本文中的術語「C2-6烷基」表示具有2～6個碳原子的飽和的、支化的或直鏈烴基。代表性的實例包括但不限於乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。
本文中的術語「C1-6烷氧基」表示基-O-C1-6烷基，其中，C1-6烷基如上述定義。代表性的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基等。
本文應用的術語「C2-6烯基」表示具有2～6個碳原子和至少一個雙鍵的烯屬不飽和支化的或直鏈烴基。這樣的基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文應用的術語「C3-10環烷基」表示具有3～10個碳原子的飽和單環、二環、三環或螺碳環基。代表性的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、二環[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降冰片烷基(norbonyl)、降蒈烷基、金剛烷基等。
本文應用的術語「C3-8雜環基」表示含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和3～8元環。代表性的實例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吖丙啶基、四氫呋喃基等。
本文應用的術語「芳基」表示單環、二環或多環的碳環芳環體系，例如苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、並環戊二烯基、奠基、亞聯苯基等。芳基還旨在包括前文列舉的碳環芳族體系的部分氫化的衍生物。這類部分氫化的衍生物的非限制性實例有1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。
本文應用的術語「雜芳基」表示含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的雜環芳環體系，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基(diazepinyl)、吖啶基等。雜芳基還旨在包括前文列舉的雜環體系的部分氫化的衍生物。這類部分氫化的衍生物的非限制性實例有2，3-二氫苯並呋喃基、3，4-二氫異喹啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氫吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮雜基(oxazepinyl)等。
本文應用的術語「全滷甲基」表示被三個滷原子取代的甲基部分。全滷甲基的非限制性實例有CF3、CCl3和CF2Cl。
本文應用的術語「全滷甲氧基」表示通過氧原子連接的全滷甲基，例如-O-CF3、-O-CCL3和-O-CF2CL。
本文應用的術語「環體系」包括芳族和非芳族環部分，它們可能是單環、二環或多環，而且它們包括具有零個、一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的部分。這樣的環體系的非限制性實例有芳基、C3-8雜環基和雜芳基。
本文應用的術語「雜環體系」包括芳族和非芳族環部分，它們可能是單環、二環或多環，而且在它們的環結構中含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。這樣的雜環體系的非限制性實例有C3-8雜環基和雜芳基。
上文定義的術語中的一些可能在結構式中出現一次以上，在這種情況下，每個術語應當被彼此獨立地定義。
本文應用的術語「任選取代的」表示所述基或者未被取代或者被規定的基中的一個或多個取代。當所述基被一個以上取代基取代時，取代基可能相同或不同。
本文應用的術語「疾病」、「病況」和「障礙」被可交換地用來指定不是處於人正常生理狀態的患者的狀態。本文應用的術語「處理」表示對出現了疾病、病況或障礙的個體的管理和護理，以及對處於發作疾病、病況或障礙的危險中的個體在臨床開始出現所述疾病、病況或障礙以前的管理和護理。處理的目的是對抗疾病、病況或障礙，以及對抗疾病、病況或障礙的發展。處理包括給予所述活性化合物以防止或延遲症狀或併發症的發作並且消除或控制疾病、病況或障礙，以及減輕與所述疾病、病況或障礙相關的症狀或併發症。
本文應用的術語「有效量」表示與未處理相比足以有效地處理患者的劑量。
本文應用的術語「調節」表示影響，即，調節一個參數表示以所需方式影響該參數。實例有調節胰島素從β-細胞的分泌和調節游離脂肪酸的血漿水平。
本文應用的術語「藥劑」表示適合給予患者藥物活性化合物的藥物組合物。
本文應用的術語「藥物上可接受的」表示適合正常的藥物應用，即，在患者中不引起不利事件等。
發明描述一方面，本發明涉及通式(I)的化合物
其中X是N或C-R3，Y是N或C-R4，Z是N或C-R5；A1是N或C-R6，A2是N或C-R7，A3是N或C-R8；條件是A1、A2和A3中的至少一個是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基，全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；條件是所述化合物不是4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯酯，
4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯或4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯；及其任何非對映體或對映體或互變異構體形式，包括這些物質的混合物或其藥物上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及一種化合物，其中，R1和R2獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全滷甲基、全滷甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種化合物，其中，R3，R4和R5獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全滷甲基、全滷甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種化合物，其中，R6，R7、R8獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全滷甲基、全滷甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R1是氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R2是氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 和
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Z是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Z是C-R5。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Z是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y是C-R4。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X、Y和Z中只有一個是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3，Y是C-R4，而且Z是C-R5。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z都是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y是C-H，而且Z是C-H。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A1是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A1是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C2-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、氧代、滷素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、氧代、滷素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6是取代的吡啶基 其中，每個R9獨立地選自滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R6選自下組
和 在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A1是N，A2是C-R7，而且A3是C-R8。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R7和R8獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A1是N，A2是C-H，而且A3是C-H。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R1和R2是氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y是C-H。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Z是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Z是C-H。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A3是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A3是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A3是C-R8，而且R8選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R8選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R8選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及權利要求1～38任一項的化合物，其中，A2是N。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A2是CH。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，A2是C-R7，而且R7選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R7選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，R7選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，它具有一個游離的-COOH基。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，它具有一個游離的氨基，或者一個一取代的氨基或一個二取代的氨基。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，它具有一個取代的或未取代的吡啶環。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，它具有一個取代的或未取代的咪唑環。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物的摩爾量小於650g/摩爾。
沒有可電離的基的化合物的性質cLog P是應用TriposCorporation的Sybyl 6.6，4.0版(由Biobyte Corp.，ClaremontCA，USA提供的)計算的。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團，而且其中，cLog P在1.0～5.0範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團，而且其中，cLog P在1.0～4.0範圍內。
所述化合物的一些其它性質是應用Tripos Corporation的Sybyl6.6計算的，即，H鍵供體的數量，H鍵受體的數量，可旋轉鍵的數量。極性表面積(PSA)是應用基於SAVol 3.7的SAVol程序利用Allingervdw radii計算的。極性原子是氧、氮加上連接在0和N上的氫，這是由R.S.Pearlman，J.M.Skell和F.Deanda，Laboratory forMolecular Graphics and Theoretical Modeling，College ofPharmacy，University of Texas，Austin，TX 78712，U.S.A.開發的。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，ACD LogD在0.8～3.0的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，H鍵供體的數量是0、1、2或3。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，H鍵供體的數量是0、1或2。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，H鍵受體的數量在4～9的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，H鍵受體的數量在5～8的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物的可旋轉鍵的數量在4～14的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物的可旋轉鍵的數量在8～12的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1202的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1002的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的化合物，其中，極性表面積(PSA)在702～1002的範圍內。
在另一個實施方案中，本發明涉及選自下組的化合物4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯，以及4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯。
在另一個實施方案中，本發明涉及選自下組的化合物
另一方面，本發明涉及藥物組合物，它包含通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
在一個實施方案中，本發明涉及呈單元劑型的藥物組合物，它包含約0.05～約2000mg、優選約0.1～約500mg、更優選約1.0～約100mg本發明的所述化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發明涉及用作抑制激素敏感性脂肪酶對三醯甘油、二醯甘油、膽固醇醯基酯或類固醇醯基酯的脂解活性的藥劑的藥物組合物，所述組合物包含本發明的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
在另一個實施方案中，本發明涉及口服的藥物組合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及經鼻、經皮、經肺或腸胃外給藥的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及本發明的化合物在製備藥物組合物中的應用。
在一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在抑制激素敏感性脂肪酶中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於抑制激素敏感性脂肪酶對三醯甘油、二醯甘油、膽固醇醯基酯或類固醇醯基酯的脂解活性的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理或預防需要採取下列施措的任何障礙的藥物組合物中的應用調節游離脂肪酸、甘油、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、胰島素和/或葡萄糖的血漿水平；和/或調節細胞內三醯甘油和膽固醇酯儲備、脂肪酸、脂肪酸酯例如二醯甘油、磷脂酸、長鏈醯基輔酶A以及檸檬酸輔酶A或丙二酸單醯輔酶A的細胞內水平；和/或增大脂肪組織、骨骼肌、肝或胰β細胞中的胰島素敏感性；和/或調節胰島素從胰β細胞的分泌。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述應用，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障礙、肥胖症、動脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理和/或預防血脂障礙的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理和/或預防高脂血症的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理和/或預防高血糖症的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在降低HbA1c中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及用於處理和/或預防2型糖尿病的藥物組合物的製備。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理和/或預防葡萄糖耐量降低的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理和/或預防代謝症候群X的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於處理和/或預防動脈粥樣硬化的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於延遲或預防葡萄糖耐量降低向2型糖尿病發展的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明的化合物在製備用於延遲或預防非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發展的藥物組合物中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述應用，其中，還應用了抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血壓或調節食慾的藥物。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述應用，其中，還應用了二甲雙胍。
另一方面，本發明涉及處理需要調節激素敏感性脂肪酶活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的本發明的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及處理需要降低激素敏感性脂肪酶活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的本發明的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述方法，其中，所述給藥是通過經口、經鼻、經皮、經肺或腸胃外途徑進行的。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述方法，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障礙、肥胖症、動脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述方法，其中，化合物的治療上有效量是每天約0.05～約2000mg、優選約0.1～約500mg、更優選約1.0～約100mg所述化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述方法，其中，還給予患者抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血壓或調節食慾的藥物。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述方法，其中，還給予患者二甲雙胍。
另一方面，本發明涉及製備本發明的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，它包括，按照反應方案P1將適當的醇與適當的甲氨醯化試劑在溶劑中反應 以及分離二取代的氨基甲酸酯產物。
在方法P1的一個實施方案中，所述甲氨醯化試劑 選自下組 和
在方法P1的另一個實施方案中，所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯烷酮。
在方法P1的另一個實施方案中，所述鹼選自三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺和DABCO。
另一方面，本發明涉及製備本發明的化合物的方法，所述方法包括，按照反應方案P2用適當的醯化試劑在溶劑中和在鹼存在下處理適當的胺 以及分離二取代的氨基甲酸酯。
在方法P2的另一個實施方案中，所述Lv是Cl。
在方法P2的另一個實施方案中，所述溶劑選自乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷。
在方法P2的另一個實施方案中，所述鹼選自三甲胺、三乙胺、乙基二異丙基胺和1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
在方法P2的另一個實施方案中，所述鹼作為官能度存在於基團A1、A2或A3之一中，於是與酸H-Lv形成鹽。
本發明還包括本發明化合物的藥物上可接受的鹽。這樣的鹽包括藥物上可接受的酸加合鹽、藥物上可接受的鹼加合鹽、藥物上可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加合鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。合適的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、穀氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥物上可接受的無機酸或有機酸加合鹽的其它實例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的藥物上可接受的鹽，將該文獻併入本文作參考。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽等。胺和有機胺的實例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺(tetramethylamine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡胺、乙二胺、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基苯基乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。陽離子胺基酸的實例包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。
藥物上可接受的鹽是通過將式I的化合物與1～4當量的鹼例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等在溶劑例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中反應而製備的。可應用溶劑的混合物。還可應用有機鹼例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽鹼、胍和它們的衍生物等。合適的話，酸加合鹽也可通過用酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、醇類、丙酮、THF、二噁烷等中處理而製備。還可應用溶劑的混合物。
構成本發明的部分的化合物的立體異構體可這樣製備，即，在可行的方法中應用呈它們的單一對映體形式的反應物或者通過在呈它們的單一對映體形式的試劑或催化劑存在下進行反應或者通過常規方法將立體異構體的混合物拆分。一些優選的方法包括應用微生物拆分，酶促拆分，如果合適的話用手性酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等或者手性鹼例如番木鱉鹼、(R)-或(S)-苯基乙胺、金雞納生物鹼及其衍生物等拆分形成的非對映鹽。Jaques等在「Enantiomers，Racemates and Resolution 」(WileyInterscience，1981)中匯集了常用的方法。更具體地說，可通過用手性胺、胺基酸、來自胺基酸的氨基醇處理而將式I的化合物轉化為非對映醯胺的1∶1混合物；可應用常規反應條件將酸轉化為醯胺；非對映體可通過分級結晶或色譜法分離，而式I的化合物的立體異構體則可通過將純的非對映醯胺水解來製備。
構成本發明的部分的式I化合物的各種多晶型物可通過將式I化合物在不同條件下結晶來製備。例如，應用常用的不同溶劑或其混合物進行重結晶；在不同溫度下的結晶；各種方式的冷卻，在結晶過程中從很快到很慢的冷卻。多晶型物還可通過加熱或熔化所述化合物隨後逐漸或迅速冷卻來獲得。可通過固體探針核磁共振譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、粉末X射線衍射或其它這類技術來確定多晶型物的存在。
本發明還包括本發明化合物的前體藥物，它們在給藥時在變成活性藥物以前經歷通過代謝過程進行的化學轉化。通常，這樣的前體藥物將是本發明的化合物的功能衍生物，它們容易在體內被轉化為所需的式I化合物。選定和製備適當的前體藥物衍生物的常規方法例如描述於H.Bundgaard編輯的「Design of Prodrugs」，Elsevier，1985中。
本發明還包括本發明化合物的活性代謝物。
本發明還涉及藥物組合物，它們包含作為活性組分的至少一種式I的化合物或其任意光學異構體或幾何異構體或互變異構形式(包括這些化合物的混合物或其藥物上可接受的鹽)以及一種或多種藥物上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發明涉及通式I的化合物或其互變異構形式、它們的立體異構體、它們的多晶型物、它們的藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的溶劑合物在製備用來處理和/或預防需要降低血漿FFA水平的障礙(例如前述病況)的藥物組合物中的應用。
另一方面，本發明涉及處理和/或預防2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低、血脂障礙和脂蛋白代謝異常的方法。
在又一方面，本發明涉及一種或多種通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽在製備用來處理和/或預防2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低、血脂障礙和脂蛋白代謝異常的藥物組合物中的應用。
在又一方面，本發明的化合物適用於延遲或預防從葡萄糖耐量降低向2型糖尿病發展。
在又一方面，本發明的化合物適用於延遲或預防從非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發展。
在另一方面，本發明的化合物降低甘油三酯水平，所以適用於處理和/或預防失調和障礙例如糖尿病和/或肥胖症。
在又一方面，通式I的化合物適用於處理高血糖症、HbA1c水平的升高、高胰島素血症、1.5型糖尿病、成人中隱性自身免疫糖尿病、成年型糖尿病、β細胞編程性細胞死亡、血色病引起的糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖不良、代謝症候群X、胰島素抵抗、脂質耐量降低、與囊性纖維化相關的糖尿病、多囊的卵巢症候群和妊娠糖尿病。
在又一方面，通式I的化合物適用於處理肥胖症、血脂障礙、糖尿病性血脂障礙、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血、高血壓、特發性高血壓、急性高血壓急症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、心血管疾病、心肌病、心臟肥大、左心室肥大、冠狀動脈病、早期冠狀動脈病、心臟功能不全、運動耐受性、慢性心力衰竭、輕度慢性心力衰竭(mildchronic heart failure)、心律失常、心節律障礙、暈厥、心臟病發作、心肌梗死、Q波心肌梗死、中風、急性冠狀動脈症候群、心絞痛、不穩定心絞痛、心臟旁路再閉塞(cardiac bypass reocclusion)、舒張期功能障礙、收縮期功能障礙、非Q波心壞死、手術後的分解代謝變化、急性胰腺炎和過敏性腸症候群。
在又一方面，通式I的化合物可適用於處理糖尿病性視網膜病、背景性視網膜病、增殖前視網膜病、增殖性視網膜病、斑狀水腫、白內障、腎病、腎變病症候群、糖尿病性腎病、微白蛋白尿症、大白蛋白尿症(macroalbuminuria)、神經病、糖尿病性神經病、末梢對稱性感覺運動多神經病和糖尿病性自主神經病。
在又一方面，通式I的化合物適用於增大患者中的β細胞數，增大患者中的β細胞尺寸或者刺激β細胞增殖，調節需要這種作用的患者中的β細胞功能和胰島素分泌，所述方法包括，給予需要它的患者有效量的式I的化合物。
還認為本發明的化合物適用於減輕需要減肥的患者的體重。
還認為本發明的化合物適用於上述疾病的重量中性處理(neutraltreatment)。
還認為本發明的化合物適用於在需要處理的患者中重新分配脂肪。
還認為本發明的化合物適用於在需要處理的患者中重新分配中心性脂肪。
還認為本發明的化合物適用於減輕或預防向心性肥胖。
還認為本發明的化合物適用於減少餐後血清脂質移動。
還認為本發明的化合物適用於處理脂肪酸氧化障礙例如MCAD。
在又一方面，認為通式I的化合物適用於處理其中膽固醇是前體的疾病、病況或障礙。這樣的疾病、病況或障礙可能涉及睪酮，例如雄性避孕，過量的睪酮水平，PCOS和前列腺癌。它們還可能涉及皮質醇或促腎上腺皮質素，例如庫欣病。
還認為本發明的化合物適用於處理癌症。
於是，通式I的化合物可能適用於處理胰島瘤(胰島細胞腫瘤)，例如噁性胰島瘤和多發性胰島瘤，脂肪細胞癌，例如脂瘤癌。
還認為本發明的化合物適用於處理嗜鉻細胞瘤和具有增大的兒荼酚胺內分泌的其它疾病。
還認為本發明的化合物適用於處理前列腺癌，例如腺癌。
在又一方面，通式I的化合物可能適用於處理肝脂肪變性。
在又一方面，通式I的化合物可能適用於處理肝硬變。
在又一方面，通式I的化合物可能適用於處理愛滋病或與愛滋病相關的疾病、病況或障礙。
在又一方面，通式I的化合物可能適用於處理脂肪營養不良。
在又一方面，通式I的化合物可能適用於處理乳酸性酸中毒。
在又一方面，本發明的化合物有望適用於處理中樞神經系統的疾病、病況或障礙。
於是，本發明的化合物可能適用於處理帕金森病、早老性痴呆、ADHD(注意缺陷多動障礙)、進食障礙例如貪食症和厭食、抑鬱、焦慮、認知記憶障礙、年齡相關的認知衰退、輕度認知損傷和精神分裂症。
在又一方面，本發明的化合物可能適用於處理炎性障礙，例如類風溼性關節炎、牛皮癬、全身炎性反應症候群、膿毒症等。
本發明的化合物還可與一種或多種其它藥物活性物質組合施用，例如選自抗肥胖劑、抗糖尿病藥物、抗高血壓藥劑、處理和/或預防來自糖尿病的或與糖尿病相關的併發症的藥劑以及處理和/或預防來自肥胖症的或與肥胖症相關的併發症和障礙的藥劑。
所以，在本發明又一方面，可將本發明的化合物與一種或多種抗肥胖劑或食慾調節劑組合施用。
這樣的作用劑可選自下組物質CART(古柯鹼苯丙胺調節的轉錄物)興奮劑，NPY(神經肽Y)拮抗劑，MC4(黑皮質素4)興奮劑，阿立新拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)興奮劑，CRF(促腎上腺皮質素釋放因子)興奮劑，CRF BP(促腎上腺皮質素釋放因子結合蛋白)拮抗劑，脲皮質素興奮劑，β3興奮劑，MSH(促黑素細胞激素)興奮劑，MCH(黑素細胞富集激素)拮抗劑，CCK(縮膽囊素)興奮劑，5-羥色胺重攝取抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑，混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物，5HT(5-羥色胺)興奮劑，鈴蟾肽興奮劑，促生長激素神經肽拮抗劑，生長激素，生長激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺素釋放激素)興奮劑，UCP 2或3(解偶聯蛋白質2或3)調節劑，瘦身蛋白興奮劑，DA興奮劑(溴隱亭，doprexin)，脂肪酶/澱粉酶抑制劑，RXR(類維生素AX受體)調節劑或TRβ興奮劑。
在本發明一個實施方案中，所述抗肥胖劑是瘦身蛋白。
在另一個實施方案中，所述抗肥胖劑是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一個實施方案中，所述抗肥胖劑是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在又一個實施方案中，所述抗肥胖劑是西布曲明。
在又一個實施方案中，所述抗肥胖劑是奧利司他。
在又一個實施方案中，所述抗肥胖劑是馬吲哚或芬特明。
合適的抗糖尿病劑包括胰島素、exendin-4、GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)及其衍生物例如授予Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中描述的那些，將該文獻併入本文作參考，以及口服活性降血糖劑。
口服活性降血糖劑優選包括磺醯脲類，縮二胍類，氯茴苯酸，葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，例如授予Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中描述的那些，GLP-1興奮劑，鉀通道開放劑，例如授予Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中描述的那些，將這些文獻併入本文作參考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，涉及刺激葡糖異生作用和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取調節劑，修飾脂質代謝的化合物，例如抗高脂血劑和抗脂血劑，諸如HMG CoA抑制劑(抑制素)，減少食物攝取的化合物，RXR興奮劑和作用於β細胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑。
在本發明一個實施方案中，將本發明的化合物與胰島素組合給藥。
在又一個實施方案中，將本發明的化合物與磺醯脲例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪或格列齊特(glicazide)組合給藥。
在另一個實施方案中，將本發明的化合物與縮二胍例如二甲雙胍組合給藥。
在又一個實施方案中，將本發明的化合物與氯茴苯酸例如瑞格列奈或色那列萘組合給藥。
在又一個實施方案中，將本發明的化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合給藥。
在又一個實施方案中，將本發明的化合物與作用於β細胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈組合給藥。
此外，還可將本發明的化合物與那格列奈組合給藥。
在又一個實施方案中，將本發明的化合物與抗高脂血劑和抗脂血劑例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右甲狀腺素組合給藥。
在又一個實施方案中，將本發明的化合物與一種以上的上述化合物組合給藥，例如與磺醯脲和二甲雙胍、磺醯脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺醯脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素、胰島素和洛伐他汀等組合給藥。
此外，可將本發明的化合物與一種或多種抗高血壓劑組合給藥。抗高血壓劑的實例有β-阻滯劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美託洛爾，ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡託普利、alatriopril、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米，以及α-阻滯劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。可進一步參考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
應懂得，認為本發明的化合物與上述化合物中的一種或多種和任選地一種或多種其它藥物活性物質的任何適當組合都屬於本發明的範圍。
本發明還涉及根據反應方案P1和P2用於製備上述新型化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構形式、它們的立體異構體、它們的多晶型物、它們的藥物上可接受的鹽或藥物上可接受的溶劑合物的方法。
本發明的化合物可呈單元劑量或多次劑量，單獨或者與藥物上可接受的載體或賦形劑組合給藥。本發明的藥物組合物可用藥物上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的佐劑和賦形劑按照常規技術，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公開的那些配製。所述組合物可呈常規形式出現，例如膠囊、片劑、氣溶膠、溶液、懸浮液或局部塗敷劑。
所述藥物組合物可專門配製供通過任何合適的途徑給藥，例如經口，經直腸，經鼻，經肺，局部(包括經頰和舌下)，經皮，腦池內，腹膜內，經陰道和腸胃外(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈內和皮內)途徑，經口途徑是優選的。應懂得，優選的途徑將取決於受處理對象的總體病況和年齡，受處理的病況的性質和選定的活性組分。
口服藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣片、丸劑、錠劑、散劑和粒劑。如果合適的話，可用塗飾劑例如腸衣製備它們或者可這樣配製它們以便提供活性組分的控制釋放，例如按照本領域熟知的方法的持續或長效釋放。
口服液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。
供腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌水性和非水的注射液、分散液、懸浮液或乳液以及需要在應用前用無菌注射液或分散液重新配製的無菌粉末。長效可注射製劑也預計屬於本發明的範圍。
其它合適的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚膜片、植入物等。
所述化合物的治療劑量將取決於給藥的頻率和方式，受處理的對象的性別、年齡、體重和總體狀況，受處理的病況的性質和嚴重度以及本領域技術人員顯而易見的其它因素。所述製劑可就便呈單元劑型通過本領域技術人員已知的方法給出。在一個實施方案中，所述呈單元劑型的組合物包含約0.05～約2000mg、優選約0.1～約500mg的式I化合物其藥物上可接受的鹽。
在又一個實施方案中，所述藥物組合物供經口、經鼻、經皮、經肺或腸胃外給藥。
就腸胃外途徑來說，例如靜脈內、鞘內、肌內和類似途徑的給藥，通常劑量是口服應用的劑量的約一半。
通常作為游離物質或作為其藥物上可接受的鹽利用本發明的化合物。一個實例是具有游離鹼的效用的化合物的酸加合鹽。當本發明的化合物含有游離鹼時，這樣的鹽是按常規方式通過用化學當量的藥物上可接受的酸例如無機酸和有機酸處理化合物的游離鹼的溶液或懸浮液而製備的。代表性的實例如前所述。具有羥基的化合物的生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適當的陽離子例如鈉離子或銨離子的結合。
就腸胃外給藥來說，可應用本發明的化合物在無菌水溶液、水性丙二醇或者芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的話應當將這樣的水溶液適當緩衝，而且應當首先使液體稀釋劑與足夠的鹽水或葡萄糖等滲。水溶液特別適合靜脈內、肌內、皮下和腹膜內給藥。應用的無菌水性介質都容易通過本領域技術人員已知的標準方法獲得。
合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料，無菌水溶液和各種有機溶劑。合適的載體的實例有水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠(gelatine)、乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚環氧乙烷、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。同樣，載體或稀釋劑可能包括本領域已知的任何緩釋物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨用或與蠟混合。所述製劑還可包括潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑或調味劑。
然後就容易按照適合公開的給藥途徑的各種劑型給予通過將本發明的化合物與藥物上可接受的載體組合而形成的藥物組合物。製劑可就便按照藥物領域已知的方法呈單元劑型提供。
適合口服的本發明的製劑可作為分散的單元例如膠囊或片劑提供，它們各自含有預定量的活性組分，而且它們可能包括適當的賦形劑。這些製劑可呈粉末或顆粒的形式，作為在水性或非水液體中的溶液或懸浮液，或者作為水包油或油包水的乳液。
如果將固態載體用於口服，可將製劑壓片，呈粉末或丸的形式置於硬明膠膠囊中，或者它可呈含片或錠劑的形式。固態載體的量將在寬範圍變化，但通常是約25mg～約1g。如果應用液態載體，製劑可呈糖漿劑、乳液、軟明膠膠囊或無菌注射液例如水性或非水的液體懸浮液或溶液的形式。
可通過常規製片技術製備的典型片劑可能含有芯活性化合物(作為游離的化合物或其鹽) 5mg膠態二氧化矽(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素樹膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 適量塗層料HPMC大約 9mg*Mywacett 9-40T大約0.9mg*用作塗膜的增塑劑的醯化單酸甘油酯可將本發明的化合物給予需要它的哺乳動物、特別是人患者。這樣的哺乳動物還包括動物，既包括家養的動物例如家養的寵物，又包括非家養的動物例如野生動物。
在本發明又一方面，可將本發明的化合物與下列其它藥物活性物質組合給藥，例如抗糖尿病的或其它藥物活性物質，包括用來處理和/或預防胰島素抵抗和疾病的其它化合物，其中，所述胰島素抵抗是病理生理機制。
此外，可將本發明的化合物與抗肥胖劑或食慾調節劑組合給藥。
實施例實施例14-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯在0℃下，將光氣(5mL，20％於甲苯中)加到攪拌下的6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯吡啶基-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol，參考PCT/DK02/00852)和三乙胺(0.29mL，2.00mmo1)的二氯甲烷(10mL)懸浮液中。在室溫下攪拌0.5小時後，在減壓下蒸發劑溶劑和過量的光氣。將二氯甲烷(10mL)加到殘餘物中，隨後添加1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmo1)和1-(2-吡啶基)哌嗪(0.33g，2.00mmo1)。繼續在室溫下攪拌0.5小時。通過急驟柱色譜法(SiO2，60～80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化產物而得標題化合物(335mg，40％產率)白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(s，6H)，2.70(s，4H)，3.63(m，4H)，3.71(m，2H)，3.82(m，2H)，6.67(m，2H)，7.26(d，1H)，7.51(m，2H)，8.10(d，1H)，8.21(dd，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝424(M+H)+；Rt＝2.13min。
實施例24-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯將光氣(5mL，20％於甲苯中)加到攪拌下的N-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺(0.43g，2.00mmol，參考PCT/DK02/00852)和三乙胺(0.29mL，2.00mmol)的二氯甲烷(10mL)懸浮液中。在室溫下攪拌0.5小時後，在減壓下蒸發掉溶劑和過量的光氣。將二氯甲烷(10mL)加到殘餘物中，隨後添加1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(0.33g，2.00mmol)。繼續在室溫下攪拌0.5小時。通過急驟柱色譜法(SiO2，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化產物而得標題化合物(45mg，6％產率)白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.67(m，6H)，3.82(m，2H)，6.69(m，2H)，7.12(d，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.90(d，2H)，8.12(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.44(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝404(M+H)+；Rt＝2.29min。
中間體4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酚和4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酚是如PCT/DK02/00852中所述那樣製備的。
實施例34-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯a)氯甲酸4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基酯在0℃攪拌下，將乙基二異丙胺(0.7mL，4.02mmol)加到4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酚(1.0g，4.0mmol)在20％光氣的甲苯(3ml，5.5mmol)溶液中。在融化的冰浴中將混合物攪拌3h並蒸發至幹。將殘餘物與三份乙醚研磨，將合併的有機相蒸發至幹而給出1.12g(89％)粗的氯甲酸酯，不用進一步純化而將它用於下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，2H)，7.15(d，2H)，7.21(d，2H)，7.28(d，2H)，7.56(d，2H)。
b)4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯將乙基二異丙胺(0.21mL，1.21mmol)加到氯甲酸4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基酯(314mg，1.0mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，隨後添加1-(吡啶-2-基)-哌嗪(163mg，1.0mmol)並在100℃下的氮氣氛中將密封的燒瓶內的混合物攪拌過夜。將混合物蒸發至幹，通過柱色譜法純化殘餘物(SiO2，乙酸乙酯/甲醇(19∶1))而給出108mg(24％)幾乎純淨的產物，通過在乙醚中用氯化氫處理將它轉化為它的純鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.5-4.0(m，8H+NH+水)，4.06(s，2H)，6.95(t，1H)，7.09(d，2H)，7.27(d，2H)，7.33(d，1H)，7.48(d，2H)，7.66(d，2H)，7.98(t，1H)，8.07(dd，1H)；HPLC-MSm/z＝442(M+1)+，Rt＝3.61min。
實施例44-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯a)4-吡啶-2-基哌嗪-1-碳醯氯在氮氣氛中攪拌下，將氯甲酸三氯甲基酯(0.543mL，4.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到1-吡啶-2-基-哌嗪的二氯甲烷(10mL)溶液中。然後在室溫下將混合物攪拌90min並蒸發至幹。將殘餘物溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥後通過急驟柱色譜法(SiO2，二氯甲烷/丙酮(500∶1))純化而給出427mg(63％)甲氨醯氯。HPLC-MSm/z＝226/228(M+1)+，Rt＝1.2min。
b)4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯在室溫下將4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酚(100mg，0.5mmol)和4-吡啶-2-基哌嗪-1-碳醯氯(125mg，0.55mmol)的無水吡啶(5mL)溶液攪拌3天並蒸發至幹。將殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥後蒸發至幹。將形成的黃色油與乙腈(2mL)研製並過濾。將濾液蒸發至幹，通過製備HPLC(Gilson)純化殘餘物，隨後用氯化氫在乙醚中處理而給出35mg(18％)作為其鹽酸鹽的產物。HPLC-MSm/z＝389(M+1)+，Rt＝1.92min。
藥理方法可在體外評價式I的化合物抑制HSL的效能和效力，而且可如下述那樣進行這樣的評價。
測定激素敏感性脂肪酶(HSL)原料激素敏感性脂肪酶是由瑞典Lund大學的Cecilia Holm博士提供的或者由Novo Nordisk(NN)應用Holm博士使用的試劑和方案生產並純化的。應用的底物是來自Amersham，Buckinghamshire的3H-標記的三油酸甘油酯(TO)，U.K.cat No.TRA191；5-20Ci/mmol溶於甲苯，三油酸甘油酯(Sigma，Cat.No.T-1740)，Novo Nordisk(NN)通過常規方法製備的螢光染料標記的三醯基甘油酯(順-十八碳-9-烯酸2-[12-(7-硝基苯並[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)十二醯氧基]-1-順-十八-9-烯醯氧基甲基-乙酯)，以及與Amersham PharmaciaBiotech，UK協作製備的並在WO 01/073442中描述的1，3-(二[3H]-硬脂精)，2-(PEG-生物素)甘油。磷脂醯膽鹼(PC)和磷脂醯肌醇(PI)來自Sigma(分別為St Luis MO cat.Nos.P-3556和P-5954)。所有其它試劑都是商品級並且得自各商業來源。
方法3190.1用於測定在10μm的樣品濃度下化合物對激素敏感性脂肪酶的百分抑制的測定法將含有螢光染料標記的三醯基甘油酯和磷脂的脂質乳液作為底物與標準濃度的高度純化HSL(12μg/mL初始濃度相應於600ng/mL最終濃度)一起使用。添加作為產物受體的BSA。螢光染料從脂質相到水(BSA)相的轉移改變螢光染料的螢光性質。可利用螢光計在450nm的激發波長和545nm的發射波長監測所述變化。
在添加底物(100μL)前，將化合物與HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA緩衝液)在25℃下預先保溫30min。在37℃下保溫120min後測定形成的產物量。
以相對於未抑制的樣品(沒有化合物)的百分活性給出結果。
3190.2用於測定化合物抑制激素敏感性脂肪酶的IC50值的測定法。化合物的標準濃度是100μM和5倍稀釋(初始濃度相應於10μM最終濃度和5倍)。
將含有螢光染料標記的三醯基甘油酯和磷脂的脂質乳液作為底物與標準濃度的高度純化HSL(12μg/mL初始濃度相應於600ng/mL最終濃度)一起使用。添加作為產物受體的BSA。螢光染料從脂質相到水(BSA)相的轉移改變螢光染料的螢光性質。可利用螢光計在450nm的激發波長和545nm的發射波長監測所述變化。
在添加底物(100μL)前，將化合物與HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA緩衝液)在25℃下預先保溫30min。在37℃下保溫120min後測定形成的產物量。
將獲得的活性數據4PL擬合後以IC50值給出結果。
結果應用這些方法，發現實施例的化合物是HSL的抑制劑表1.根據上述測定法3190.1測得實施例的化合物對HSL的抑制(相對於未抑制的樣品的％活性)
權利要求
1.通式(I)的化合物 其中X是N或C-R3，Y是N或C-R4，Z是N或C-R5；A1是N或C-R6，A2是N或C-R7，A3是N或C-R8；條件是A1、A2和A3中的至少一個是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代；條件是所述化合物不是4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯基酯，4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基酯或4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-氧基)-苯基酯；及其任何非對映體或對映體或互變異構體形式，包括這些的混合物或其藥物上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中，R1和R2獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全滷甲基、全滷甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
3.權利要求1～2任一項的化合物，其中，R3、R4和R5獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全滷甲基、全滷甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
4.權利要求1～3任一項的化合物，其中，R6、R7和R8獨立地選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全滷甲基、全滷甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
5.權利要求1～4任一項的化合物，其中，R1是氫。
6.權利要求1～5任一項的化合物，其中，R2是氫。
7.權利要求1～6任一項的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
8.權利要求1～5任一項的化合物，其中，R2選自下組
9.權利要求1～5任一項的化合物，其中，R2選自下組 和
10.權利要求1～5任一項的化合物，其中，R2選自下組 和
11.權利要求1～5任一項的化合物，其中，R2選自下組 和
12.權利要求1～11任一項的化合物，其中，X是N。
13.權利要求1～11任一項的化合物，其中，X是CH。
14.權利要求1～11任一項的化合物，其中，X是C-R3。
15.權利要求14的化合物，其中，R3選自下組
16.權利要求14的化合物，其中，R3選自下組 和
17.權利要求14的化合物，其中，R3選自下組 和
18.權利要求14的化合物，其中，R3選自下組 和
19.權利要求14的化合物，其中，Y是C-H，而且Z是C-H。
20.權利要求19的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
21.權利要求14的化合物，其中，R3選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
22.權利要求14的化合物，其中，R3選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
23.權利要求14的化合物，其中，R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
24.權利要求1～23任一項的化合物，其中，Z是N。
25.權利要求1～23任一項的化合物，其中，Z是C-R5。
26.權利要求1～23任一項的化合物，其中，Z是CH。
27.權利要求1～26任一項的化合物，其中，Y是N。
28.權利要求1～26任一項的化合物，其中，Y是CH。
29.權利要求1～26任一項的化合物，其中，Y是C-R4。
30.權利要求1～29任一項的化合物，其中，X、Y和Z中只有一個是N。
31.權利要求1～11、13～23、25～26、28～29任一項的化合物，其中，X是C-R3，Y是C-R4，Z是C-R5。
32.權利要求29的化合物，其中，R4選自下組
33.權利要求29的化合物，其中，R4選自下組 和
34.權利要求29的化合物，其中，R4選自下組 和
35.權利要求29的化合物，其中，R4選自下組 和
36.權利要求1～35任一項的化合物，其中，A1是N。
37.權利要求1～35任一項的化合物，其中，A1是CH。
38.權利要求1～35任一項的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
39.權利要求38的化合物，其中，R6選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
40.權利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
41.權利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、氧代、滷素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
42.權利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
43.權利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
44.權利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個或多個獨立地選自羥基、氧代、滷素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
45.權利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
46.權利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基。
47.權利要求1的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6是取代的吡啶基 其中，每個R9獨立地選自滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、C1-6烷基、全滷甲基和全滷甲氧基的取代基取代。
48.權利要求1～4任一項的化合物，其中，R6選自下組
49.權利要求1～35任一項的化合物，其中，A1是N，A2是C-R7，而且A3是C-R8。
50.權利要求49的化合物，其中，R7和R8獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
51.權利要求1～35任一項的化合物，其中，A1是N，A2是C-H，而且A3是C-H。
52.權利要求51的化合物，其中，R1和R2是氫。
53.權利要求52的化合物，其中，X是C-R3。
54.權利要求53的化合物，其中，Y是C-H。
55.權利要求54的化合物，其中，Z是N。
56.權利要求54的化合物，其中，Z是C-H。
57.權利要求53～56任一項的化合物，其中，R3選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
58.權利要求1～57任一項的化合物，其中，A3是N。
59.權利要求1～57任一項的化合物，其中，A3是CH。
60.權利要求1～57任一項的化合物，其中，A3是C-R8，而且R8選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
61.權利要求60的化合物，其中，R8選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
62.權利要求61的化合物，其中，R8選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
63.權利要求1～62任一項的化合物，其中，A2是N。
64.權利要求1～62任一項的化合物，其中，A2是CH。
65.權利要求1～64任一項的化合物，其中，A2是C-R7，而且R7選自氫、羥基、硫基、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
66.權利要求65的化合物，其中，R7選自氫、硫基、滷素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
67.權利要求66的化合物，其中，R7選自氫、滷素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基中的每一個任選被一個或多個獨立地選自羥基、硫基、氧代、滷素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環基和C3-10環烷基的取代基取代。
68.權利要求1～67任一項的化合物，它具有一個游離的-COOH基。
69.權利要求1～68任一項的化合物，它具有一個游離的氨基，或者一個一取代的氨基或一個二取代的氨基。
70.權利要求1～69任一項的化合物，它具有一個取代的或未取代的吡啶環。
71.權利要求1～70任一項的化合物，它具有一個取代的或未取代的咪唑環。
72.權利要求1～71任一項的化合物，其中，所述化合物的摩爾量小於650g/摩爾。
73.權利要求1～72任一項的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團，而且其中，cLog P在1.0～5.0的範圍內。
74.權利要求1～73任一項的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團，而且其中，cLog P在1.0～4.0的範圍內。
75.權利要求1～74任一項的化合物，其中，ACD LogD在0.8～3.0的範圍內。
76.權利要求1～75任一項的化合物，其中，H鍵供體的數量是0、1、2或3。
77.權利要求1～76任一項的化合物，其中，H鍵供體的數量是0、1或2。
78.權利要求1～77任一項的化合物，其中，H鍵受體的數量在4～9的範圍內。
79.權利要求1～78任一項的化合物，其中，H鍵受體的數量在5～8的範圍內。
80.權利要求1～79任一項的化合物，其中，所述化合物的可旋轉鍵的數量在4～14的範圍內。
81.權利要求1～80任一項的化合物，其中，所述化合物的可旋轉鍵的數量在8～12的範圍內。
82.權利要求1～81任一項的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1202的範圍內。
83.權利要求1～82任一項的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1002的範圍內。
84.權利要求1～83任一項的化合物，其中，極性表面積(PSA)在702～1002的範圍內。
85.權利要求1的化合物，其中，該化合物選自下組4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯，以及4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯。
86.權利要求1的化合物，其中，該化合物選自下組4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲醯氨基-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲醯氨基-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲醯)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-(環己烷羰基-氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲醯氨基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基1-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯和4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯。
87.藥物組合物，它包含權利要求1～86任一項中定義的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
88.權利要求87的組合物，其中，所述組合物呈單元劑型，它包含約0.05～約2000mg、優選約0.1～約500mg、更優選約1.0～約100mg權利要求1～86任一項的所述化合物或其藥物上可接受的鹽。
89.用作抑制激素敏感性脂肪酶對三醯甘油、二醯甘油、膽固醇醯基酯或類固醇醯基酯的脂解活性的藥劑的藥物組合物，所述組合物包含權利要求1～86任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
90.權利要求87～89任一項的藥物組合物，它用於口服。
91.經鼻、經皮、經肺或腸胃外給藥的權利要求87～89任一項的藥物組合物。
92.權利要求1～86任一項的化合物在製備藥物組合物中的應用。
93.權利要求1～86任一項的化合物在抑制激素敏感性脂肪酶中的應用。
94.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於抑制激素敏感性脂肪酶對三醯甘油、二醯甘油、膽固醇醯基酯或類固醇醯基酯的脂解活性的藥物組合物中的應用。
95.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理或預防需要採取下列措施的任何障礙的藥物組合物中的應用調節游離脂肪酸、甘油、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、胰島素和/或葡萄糖的血漿水平；和/或調節細胞內三醯甘油和膽固醇酯儲備，脂肪酸、脂肪酸酯例如二醯甘油、磷脂酸、長鏈醯基輔酶A以及檸檬酸輔酶A或丙二酸單醯輔酶A的細胞內水平；和/或增大脂肪組織、骨骼肌、肝或胰β細胞中的胰島素敏感性；和/或調節胰島素從胰β細胞的分泌。
96.權利要求95的應用，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障礙、肥胖症、動脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
97.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防血脂障礙的藥物組合物中的應用。
98.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防高脂血症的藥物組合物中的應用。
99.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防高血糖症的藥物組合物中的應用。
100.權利要求1～86任一項的化合物在降低HbA1c中的應用。
101.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防2型糖尿病的藥物組合物中的應用。
102.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防葡萄糖耐量降低的藥物組合物中的應用。
103.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防代謝症候群X的藥物組合物中的應用。
104.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於處理和/或預防動脈粥樣硬化的藥物組合物中的應用。
105.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於延遲或預防葡萄糖耐量降低向2型糖尿病發展的藥物組合物中的應用。
106.權利要求1～86任一項的化合物在製備用於延遲或預防非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發展的藥物組合物中的應用。
107.權利要求92～106任一項的應用，其中，還應用了抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血壓或調節食慾的藥物。
108.權利要求92～106任一項的應用，其中，還應用了二甲雙胍。
109.處理需要調節激素敏感性脂肪酶的活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的權利要求1～86任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽。
110.處理需要降低激素敏感性脂肪酶的活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的權利要求1～86任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽。
111.權利要求109～110任一項的方法，其中，所述給藥是通過經口、經鼻、經皮、經肺或腸胃外途徑進行的。
112.權利要求109～111任一項的方法，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障礙、肥胖症、動脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
113.權利要求109～112任一項的方法，其中，化合物的治療上有效量是每天約0.05～約2000mg、優選約0.1～約500mg、更優選約1.0～約100mg所述化合物。
114.權利要求109～113任一項的方法，其中，還給予患者抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血壓或調節食慾的藥物。
115.權利要求109～114任一項的方法，其中，還給予患者二甲雙胍。
116.製備權利要求1～86任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括，按照反應方案P1將適當的醇與適當的甲氨醯化試劑在溶劑中反應 以及分離二取代的氨基甲酸酯產物。
117.權利要求116的方法，其中，所述甲氨醯化試劑 選自下組 和
118.權利要求116～117任一項的方法，其中，所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯烷酮。
119.權利要求116～117任一項的方法，其中，所述鹼選自三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙基胺和DABCO。
120.製備權利要求1～86任一項的化合物方法，所述方法包括，按照反應方案P2用適當的醯化試劑在溶劑中和在鹼的存在下處理適當的胺 以及分離二取代的氨基甲酸酯。
121.權利要求120的方法，其中，Lv是C1。
122.權利要求119～121任一項的方法，其中，所述溶劑選自乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷。
123.權利要求120～122任一項的方法，其中，所述鹼選自三甲胺、三乙胺、乙基-二異丙基-胺和1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
124.權利要求120～123任一項的方法，其中，所述鹼作為官能度存在於基團A1、A2或A3之一中，於是與酸H-Lv形成鹽。
全文摘要
式(I)的新型哌嗪類，含它們的藥物組合物及其在處理和/或預防與激素敏感性脂肪酶相關的疾病和障礙中的應用。更具體地說，所述化合物適用於處理/或預防這樣的疾病和障礙其中，脂解作用的調節，例如減小的脂解作用是有益的。
文檔編號C07D473/34GK1798735SQ200480014954
公開日2006年7月5日 申請日期2004年6月10日 優先權日2003年6月12日
發明者H·C·漢森, J·科內利斯德容, P·雅各布森, S·埃布德拉普 申請人:諾沃挪第克公司