含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑及其製備方法

2023-05-30 17:39:21 5

專利名稱：含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，特別涉及將現代製劑技術應用於單體磷酸川芎嗪所製得的控釋製劑。
採用滲透泵控釋技術製成的口服製劑，血藥濃度的不平穩得到了有效的降低或克服。

圖1是奧昔布寧普通製劑與Alza公司生產的的奧昔布寧滲透泵片(商標號為DITROPAN XL)體內血藥濃度-時間關係曲線對比圖(參考自www.healthandage.com/html/res/pdr/html/00850050.html.)。其中-○-為奧昔布寧普通片血藥濃度-時間變化曲線，---○---為奧昔布寧滲透泵片血藥濃度-時間變化曲線。
由圖中可以看出，滲透泵技術明顯改善了人體內血藥濃度的「峰谷」現象，降低了「峰」藥濃度對人體的毒副作用，並減少了服藥次數，提高了患者的耐受性。
服用滲透泵片後，滲透活性物質溶解時，也伴隨著藥物的同時溶解，並形成近似恆定的濃度(飽和濃度)。這種平衡狀態下的活性藥物溶液不斷由小孔釋出，從而達到恆定的釋放速率。
川芎嗪是從中藥川芎中提取獲得的有效單體成分，藥理研究證明其鹽酸鹽和磷酸鹽均具有抗血小板聚集的作用，並對已聚集的血小板有解聚作用，尚能擴張小動脈改善微循環和腦血流，產生抗血栓形成和溶血栓作用，同時川芎嗪易透過血腦屏障，為此臨床適用於閉塞性血管疾病，腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛等。對缺血性腦血管病的急性期、恢復期及其後遺症，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化等均有較好療效，並能改善這些疾病引起的偏癱、失語、吞咽困難、肢體麻木無力、頭痛、頭暈、失眠、耳鳴、走路不穩、記憶力減退等症狀。磷酸川芎嗪體內吸收較鹽酸川芎嗪更有規律和較為安全。川芎嗪的各種製劑在臨床廣泛應用已有二十餘年歷史，歷久不衰，對治療缺血性心腦血管疾病、缺血性肢體血管疾病等均取得明顯療效。
現有的磷酸川芎嗪製劑品種有片劑50mg/片、膠囊劑50mg/粒及注射劑50mg/2ml。普通片及膠囊劑口服吸收和消除均迅速，生物半衰期僅為2.89±0.56小時，常規片劑及膠囊劑每天需服藥3～4次，而且口服給藥會產生胃部不適、口乾、嗜睡等副作用。磷酸川芎嗪注射劑為肌注，每天1～2次，15天為一個療程。而且血藥濃度會有較大的波動，造成「峰谷」現象，血藥濃度太高時，有可能引起毒副作用，血藥濃度太低時，不能起到治療作用。尤其對於老年人這類心腦血管病高發人群，「峰谷」現象更容易導致危險，對藥物的平穩釋放要求也更高。上述給藥途徑或給藥方法給患者與醫護人員帶來不便和痛苦。
本發明提出一種應用滲透泵製劑技術製備的磷酸川芎嗪滲透泵片，由固體藥物與滲透活性物質、賦形劑製成的片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該包衣膜上開有小孔，再包保護膜衣；其特徵在於，所說的固體藥物為磷酸川芎嗪。
本發明所說的滲透活性物質可包括氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇之一種或多種；該滲透活性物質溶解後產生高於體液的滲透壓，作為推動力。
本發明所說的固體賦形劑可包括糊精、交聯聚維酮、聚維酮醇溶液、硬脂酸鎂等，以助片芯成型和利於壓製片芯。
本發明的控釋包衣膜採用了醋酸纖維素作為半透膜材料，為了調整包衣膜的透水性得到理想的釋藥速率，在其中加入了一定量的聚乙二醇作為增塑劑。將醋酸纖維素、聚乙二醇、羥丙甲纖維素溶於有機溶劑如丙酮中作為包衣液。使用包衣設備將包衣液均勻噴塗在片芯上，用雷射在藥片側面開小孔。
本發明通過調整片芯中上述各組成的比例和用量，可以得到以不同釋放速率恆速釋放的磷酸川芎嗪滲透泵片。
本發明的片芯組成及包衣膜組成及可採用量如下組分 用量片芯(1000片用量)主藥磷酸川芎嗪 50.0～200.0g滲透活性物質氯化鈉 16.0～132.0g蔗糖 10.0～80.0g乳糖 6.0～52.0g葡萄糖 5.0～15.0g甘露醇 25.0～85.0g賦形劑硬脂酸鎂 1～5g糊精 1～8g交聯聚維酮 6.0～25.0g聚維酮醇溶液 適量控釋包衣液(1000片用量)醋酸纖維素 12.0～60.0g聚乙二醇 2.6～12.0g丙酮 300.0～1300.0ml保護膜衣(1000片用量)羥丙甲纖維素 10.0～40.0g丙二醇 3～15g滑石粉 6～30g乙醇 300.0～1300.0ml本發明的製備方法包括以下步驟(1)稱取所需量的磷酸川芎嗪，稱取上述滲透壓活性物質一種或幾種；(2)稱取上述幾種固體賦形劑，分別研磨，過篩後，混合均勻；以交聯聚維酮及聚維酮醇液制粒，過篩，在烘箱中鼓風烘乾，加入適量的硬脂酸鎂混勻，過篩整粒，將其壓製成片芯；(3)將所需各控釋包衣液組分溶解在溶劑中，片芯(經重量差異檢查合格後)置包衣鍋內以一定壓力噴霧包衣，至片芯增重15.0mg/片～25.0mg/片；將包衣片置通風乾燥箱內以去除殘餘溶劑；(4)在所得藥片一側用雷射開一個600μm～1000μm的小孔，再置包衣鍋內包保護膜衣，即得磷酸川芎嗪滲透泵片。
本發明的特點首先，是將滲透泵製劑技術應用於磷酸川芎嗪，以克服普通製劑血藥濃度的「峰谷」現象，達到更平穩的血藥濃度，提高藥物安全性，減少服用次數，更方便患者使用。
其次，本發明在滲透泵片基本處方的基礎上，調節輔料的配比，即可獲得不同時間範圍內藥物的恆速釋放。
第三，本發明運用現代製劑技術將單體磷酸川芎嗪製備成滲透泵片，對推進中藥現代化有重大意義。
圖2為按照實施例1製備的磷酸川芎嗪滲透泵片的體外釋放度12小時累積釋放百分數—時間曲線。
以上組分分別過篩，混合均勻。以交聯聚維酮12g及適量聚維酮醇液制粒，所制顆粒過篩後在烘箱中下烘乾。取出後過篩整粒，加入2.6g硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓製成片芯。
稱取醋酸纖維素25.0g，聚乙二醇5.2g，溶於丙酮600ml中。將所得控釋包衣液噴在片芯上，使其增重20.0mg/片。用雷射打孔機在藥片一側打一個直徑為0.7mm的小孔。
將羥丙甲纖維素20.0g溶於600ml乙醇中加入丙二醇6.7g，滑石粉13.5g，將打過孔的片劑置包衣鍋中，包保護膜衣，即可。按照中國藥典2000版的規定測定所得磷酸川芎嗪滲透泵片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在12小時內累積釋放量與時間呈零級釋放模式。
本實施例製備的磷酸川芎嗪滲透泵片，其中6片的體外釋放度12小時累積釋放百分數—時間曲線如圖2所示。
實施例2稱取磷酸川芎嗪50.0g，氯化鈉65.0g，糊精1.0g。
以上組分分別過篩，混合均勻。以交聯聚維酮6g及適量聚維酮醇液制粒，所制顆粒過篩後在烘箱中烘乾。取出後過篩整粒，加入1g的硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓製成片芯。
稱取醋酸纖維素12.0g，聚乙二醇2.6g，溶於丙酮330ml中。將所得控釋包衣液噴在片芯上，使其增重15.0mg/片。用雷射打孔機在藥片一側打一個直徑為0.9mm的小孔。
將羥丙甲纖維素10.0g溶於300ml乙醇中，加入丙二醇3.3g，滑石粉8.0g，將打過孔的片劑置包衣鍋中，包保護膜衣，即可。按照中國藥典2000版的規定測定所得磷酸川芎嗪滲透泵片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在8小時內累積釋放量與時間呈零級釋放模式。
實施例3稱取磷酸川芎嗪150.0g，氯化鈉65.0g，蔗糖66.0g，乳糖44.0，糊精6.6g。
以上組分分別過篩，混合均勻。以交聯聚維酮18.5g及適量聚維酮醇液制粒，所制顆粒過篩後在烘箱中烘乾。取出後過篩整粒，加入4g的硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓製成片芯。
稱取醋酸纖維素45.0g，聚乙二醇7.2g，溶於丙酮1100ml中。將所得控釋包衣液噴在片芯上，使其增重22.0mg/片。用雷射打孔機在藥片一側打一個直徑為0.6mm的小孔。
將羥丙甲纖維素32.0g溶於1100ml乙醇中，加入丙二醇12.0g，滑石粉26.0g，將打過孔的片劑置包衣鍋中，包保護膜衣，即可。按照中國藥典2000版的規定測定所得磷酸川芎嗪滲透泵片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在16小時內累積釋放量與時間呈零級釋放模式。
實施例4稱取磷酸川芎嗪200.0g，氯化鈉13.0g，蔗糖78.0g，乳糖50.0g，葡萄糖15.0g，甘露醇26.0g，糊精6.0g。
以上組分分別過篩，混合均勻。以交聯聚維酮25.0g及適量聚維酮醇液制粒，所制顆粒過篩後在烘箱中下烘乾。取出後過篩整粒，加入5.0g硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓製成片芯。
稱取醋酸纖維素56.0g，聚乙二醇10.0g，溶於丙酮1300ml中。將所得控釋包衣液噴在片芯上，使其增重24.0mg/片。用雷射打孔機在藥片一側打一個直徑為0.8mm的小孔。
將羥丙甲纖維素39.0g溶於1200ml乙醇中，加入丙二醇14.7g，滑石粉28.0g，將打過也的片劑置包衣鍋中，包保護膜衣，即可。按照中國藥典2000版的規定測定所得磷酸川芎嗪滲透泵片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在24小時內累積釋放量與時間呈零級釋放模式。
權利要求
1.一種含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑，由固體藥物與由滲透活性物質、賦形劑製成的片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該包衣膜上開有小孔，再包保護膜衣；其特徵在於，所說的固體藥物為磷酸川芎嗪。
2.如權利要求1所述的含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑，其特徵在於，所說的滲透活性物質包括氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇之一種或多種；
3.如權利要求1所述的含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑，其特徵在於，所說的固體賦形劑包括糊精、硬脂酸鎂、交聯聚維酮、聚維酮醇溶液。
4.如權利要求2或3所述的含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑，其特徵在於，所說的片芯各組分的用量(1000片)為組分 用量片芯(1000片用量)主藥磷酸川芎嗪 50.0～200.0g滲透活性物質氯化鈉 16～132g蔗糖10.0～80.0g乳糖6.0～52.0g葡萄糖 5.0～15.0g甘露醇 25.0～85.0g賦形劑硬脂酸鎂1～5g糊精1～8g交聯聚維酮 6.0～25.0g聚維酮醇溶液適量
5.如權利要求1所述的含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑，其特徵在於，所說的控釋包衣液組分及用量(1000片)為醋酸纖維素 12.0～60.0g聚乙二醇2.6～12.0g丙酮300.0～1300.0ml
6.如權利要求1所述的含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑，其特徵在於，所說的保護膜衣的組分及用量(1000片)為羥丙甲纖維素10.0～40.0g丙二醇 3～15g滑石粉 6～30g乙醇 300.0～1300.0ml
7.一種製備含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑的方法，包括以下步驟(1)稱取所需量的磷酸川芎嗪，稱取上述滲透壓活性物質一種或幾種；(2)稱取所需固體賦形劑，分別研磨，過篩後，混合均勻以交聯聚維酮及聚維酮醇溶液制粒，過篩，在烘箱中鼓風烘乾，加入適量的硬脂酸鎂混勻，過篩整粒，將其壓製成片芯；(3)將控釋包衣液組分溶解在溶劑中，片芯(經重量差異檢查合格後)置包衣鍋內以一定壓力噴霧包衣，至片芯增重15.0mg/片～25.0mg/片，將包衣片置通風乾燥箱內以去除殘餘溶劑；(4)在所得藥片一側開一個600μm～1000μm的小孔，再置包衣鍋包保護膜衣，即得磷酸川芎嗪滲透泵片。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑技術領域，為含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋製劑及其製備方法。本發明由固體藥物與滲透活性物質、賦形劑製成的片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該包衣膜上開有小孔，再包保護膜衣；其特徵在於，所說的固體藥物為磷酸川芎嗪。通過調整片芯處方，可以方便有效地調節藥物恆速釋放的速率。可平穩的血藥濃度，提高藥物安全性，減少服用次數，以減少普通製劑的副作用和提高患者的順應性，更方便患者使用。
文檔編號A61P9/10GK1421207SQ0215689
公開日2003年6月4日 申請日期2002年12月20日 優先權日2002年12月20日
發明者徐惠南 申請人:北京中惠藥業有限公司