艾司洛爾製劑的製作方法

2023-06-30 16:28:31 1

專利名稱：艾司洛爾製劑的製作方法
本申請是中國專利申請第02800067.6號的分案申請。
背景技術：
鹽酸艾司洛爾是一種用於治療或預防哺乳動物心臟疾病的短效β-受體阻斷劑。目前多數有效的β-受體阻斷劑都是在相對較長的時間內施用於心臟病患者的穩定的藥物。然而，在治療危重病人時經常需要在危險期快速降低心臟負荷或改善心臟的節律性，例如，在心肌梗塞發生時或發生不久。傳統的β-受體阻斷劑可以被用於上述治療，但是它們較長的作用時間會引起不希望的副作用。
鹽酸艾司洛爾含有一個酯官能團，並且具有典型的β-腎上腺素能阻斷活性。然而，與傳統的β-受體阻斷化合物不同的是，由於酯官能團的存在，鹽酸艾司洛爾在體內有較短的作用周期。這樣，鹽酸艾司洛爾由於其獨特的短效活性而具有相對於傳統的β-受體阻斷劑的優點。但是，鹽酸艾司洛爾的酯官能團由於極易水解降解而在含水環境中不穩定。
艾司洛爾在水中的穩定性是由不穩定的脂肪族的甲酯基團的酸/鹼水解速率所決定。在過去，鹽酸艾司洛爾的降解速率的降低是由於使用作為緩衝劑的醋酸鹽，儘可能維持體系的pH值在5.0左右，降低艾司洛爾在溶液中的濃度，以及降低所用緩衝液的濃度來實現的。現有技術的製劑可以保持適當長的貯存期限，然而，在高壓滅菌時它們降解嚴重。因此，現有技術的製劑均是在無菌條件下製備的。參見美國專利申請4857552和5107609。美國專利4857552披露了一種適合於小瓶包裝的含有置於含水緩衝劑中的艾司洛爾的成品製劑。美國專利5107609披露了一種適合於安瓿包裝的含有置於含水緩衝劑中的艾司洛爾的濃縮製劑，並使用丙二醇和乙醇來增加艾司洛爾的溶解度。在使用時，將安瓿製劑用適當的等滲溶液如包含葡萄糖、乳酸化的林格氏溶液、氯化鈉或氯化鉀的溶液，稀釋到應用的劑量水平。
但是，在稀釋/無菌操作過程中，無論是小瓶還是安瓿裝，產品都有可能被微生物汙染。因此，最終滅菌是權威機構規定的首選的降低微生物含量、保證最終產品的安全的途徑。
發明概述本發明涉及一種適合非腸道給藥治療心臟病的、含水的、無菌藥物組合物，該組合物包含3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸艾司洛爾)、緩衝劑以及滲透調節試劑。本發明進一步涉及將上述組合物在容器中製備的方法。
發明詳述本發明提供一種穩定的、經非腸道給藥的組合物，該組合物包含鹽酸艾司洛爾、可藥用的緩衝劑、以及調節溶液張力的滲透調節劑。該組合物封裝在密封容器中，並經高壓滅菌法進行最終滅菌以降低製劑的微生物含量。現有技術的鹽酸艾司洛爾製劑不能經受高壓滅菌。本發明的製劑穩定，不會發生水解降解和其它化學副反應，並且具有藥學上適宜的貯存期限。
本申請所提到的術語「穩定」，意思是保持適於為患者用藥的狀態或條件。本發明的製劑在室溫下可至少保持穩定達12個月，通常可以在室溫下保持穩定達12-24個月。
本申請所提到的術語「無菌」組合物，意思是藥物組合物保持無菌狀態並不會暴露於被微生物汙染的環境中，也就是說盛放無菌組合物的容器不會被破壞。無菌組合物的製備通常是按照美國FDA所規定的通用的《藥品生產質量管理規範》(cGMP)由藥品製造商生產。
本產品可以製成用於輸注的無菌的成品製劑形式。這樣就避免了在輸注前將濃縮的小體積非腸道艾司洛爾製劑稀釋成用於輸注的形式，也就避免了在無菌操作中可能的微生物汙染的風險，以及可能的稀釋或計算誤差。這種不是由濃縮產品稀釋的製劑，基本上不含有丙二醇和乙醇。本產品也可以製成給藥前要稀釋的濃縮製劑形式。
本發明的含水無菌藥物組合物適合於對患者非腸道給藥。例如，組合物可以以大注射劑或靜脈輸注形式給藥。合適的非腸道給藥途徑包括靜脈、皮下、皮內、肌內、關節內以及鞘內。本發明的成品製劑優選靜脈輸注。
本發明合適的容器均是現有技術中常用的。它們包括小瓶、注射器、袋、瓶以及安瓿等。容器可以由玻璃或聚合物材料製備。成品製劑通常用小瓶、注射器、袋以及瓶包裝，濃縮製劑通常用安瓿包裝。
組合物的pH值會對產品的穩定性有很大影響。pH值應在3.5到6.5之間，優選在4.5到5.5之間，更優選是大約5.0。pH值可以通過眾所周知的加入氫氧化鈉或鹽酸來進行調節。
鹽酸艾司洛爾在本發明組合物中的含量範圍在0.1-500mg/ml。成品製劑中可含有0.1-100mg/ml，優選1-20mg/ml，更優選1-10mg/ml。濃縮製劑可含有100-500mg/ml，優選100-250mg/ml。
合適的緩衝劑是現有技術公知的那些，在藥物組合物中的濃度範圍是0.01-2M。成品製劑中的緩衝劑濃度通常是0.01-0.5M，優選為0.02-0.1M。濃縮製劑中的緩衝劑濃度通常是0.5-2M。緩衝劑包括醋酸鹽、穀氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽以及甘氨酸。優選的緩衝劑包括醋酸鈉和冰醋酸的組合。
合適的滲透調節劑是現有技術公知的那些，在本申請藥物組合物中的含量範圍是1-500mg/ml。滲透調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、林格氏溶液以及乳酸化的林格氏溶液。優選是氯化鈉和葡萄糖。成品製劑可含有1-100mg/ml滲透調節劑；優選4-60mg/ml氯化鈉，更優選4-10mg/ml氯化鈉；或含或不含氯化鈉的25-60mg/ml葡萄糖。本發明的組合物中的葡萄糖優選與氯化鈉組合不超過5％(重量比)。濃縮製劑可含有50-500mg/ml的滲透調節劑。
本發明的藥物組合物可以製成小體積非腸道給藥劑型(SVP)和大體積非腸道給藥劑型(LVP)。藥物劑型可以裝於任何合適的容器中。合適的容器包括如玻璃或聚合物材料的小瓶、安瓿、注射器或袋，容積從1ml到500ml。SVP的成品溶液通常裝在1-100ml的安瓿和小瓶中。另外，注射器可以用於成品SVP的包裝，作為「預裝注射器」出售。LVP則可裝於袋或瓶中。
聚合物材料的容器優選具有撓性，可含或不含聚氯乙烯(PVC)。優選的容器不含有聚氯乙烯，如那些美國專利5849843和5998019所公開的。聚合物材料的容器可進一步含有溼氣屏障作為二級包裝系統，以防止在貯存過程中水分的丟失，並進而確保產品的穩定性。優選的溼氣屏障為鋁的罩袋(overpouch)。
將本發明的藥物組合物填充入容器的步驟以及隨後的加工過程都是現有技術公知的。這些步驟都是用於生產為健康服務的無菌藥物產品的。這些工藝技術優選使用消滅或清除任何在製備過程中存在於艾司洛爾製劑中的微生物的無菌操作過程。例如，最終滅菌可以用於消滅存在於盛放艾司洛爾製劑的最終封裝容器中的所有活的微生物。高壓滅菌器通常用於完成藥物產品在最終包裝中的最終熱滅菌操作。
高壓滅菌過程在製藥工業中完成對最終產品的最終滅菌條件是在121℃達15分鐘。本發明的鹽酸艾司洛爾藥物組合物可以在高壓滅菌溫度範圍115-130℃進行5-40分鐘而保持可接受的穩定性。高壓滅菌的優選溫度範圍是119-122℃，時間是10-36分鐘。
另外，根據本發明的無菌藥物組合物可以使用無菌工藝進行製備。無菌灌注通常用於製備那些不能進行熱滅菌且要求組分為無菌的藥品。通過使用無菌材料和控制工作條件來保持藥品的無菌。所有的容器和器械都要在灌裝前滅菌消毒，優選作熱滅菌處理。容器(如小瓶、安瓿、袋、瓶子、或注射器)都要在無菌條件下灌裝。
以下的實施例進一步說明本發明，但是並不以任何方式來限制本發明的範圍。
實施例1以下描述的是本發明的包含10mg/ml鹽酸艾司洛爾溶液的成品輸液袋的製備。組合物中每種組分的濃度如下
所有混和、過濾以及灌裝的設備和玻璃器皿均適度清洗烘乾。過濾裝置、填料管裝置以及其它部件和設備均進行消毒處理。
80％的產品最終體積的冷注射用水加入經過校準的混和罐中。將氯化鈉加入罐中，溶液攪拌直至氯化鈉溶解。隨後加入冰醋酸和醋酸鈉。溶液進一步攪拌直至加入的賦形劑溶解。用注射用水加至最終體積的90％，再混和攪拌。此溶液(緩衝溶液)大約用2升用於製備漿狀溶液。稱量鹽酸艾司洛爾並加入2升緩衝溶液形成漿狀溶液。此漿狀物隨後加入混和罐中混和。溶液用1N的氫氧化鈉或鹽酸調pH值至5.0。再用注射用水加至最終產品的體積，混和。
溶液隨即灌入250ml非聚氯乙烯的撓性袋(IntraViaTM撓性塑料容器(PL2408-3非PVC多層塑料膜)，和一個標準的PL 146PVC薄膜管，一個PL 2409-3多層塑料共擠出給藥埠管，一個PL 141 PVC藍尖封端(給藥埠保護器)，來自Baxter Healthcare Corporation)。這些袋密封在鋁箔罩袋中。產品隨後放入高壓滅菌器中在121℃下滅菌36分鐘。
已滅菌產品要進行檢測和釋放試驗。選擇以上製備的袋產品進行穩定性試驗。在每一次穩定檢測的時間，對每一溶液的一個袋檢測pH值、效能、重量克分子滲透濃度、物理外觀以及微粒物質。藥物的濃度用高效液相色譜(HPLC)法測定。結果如下
*貯存溫度和溼度條件。RH＝相對溼度**合格無色透明溶液。
實施例2用下列配方重複實施例1的操作
實施例3用下列配方重複實施例1的操作
在這裡所引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利文獻，都在此引入作為參考，如同每個文獻都單獨並具體地指明引入作為參考並且在此全文給出一樣。
權利要求
1.一種含水的、適用於經非腸道給藥的治療心臟疾病的無菌藥物組合物，該組合物具有3.5-6.5的pH值，並含有a.100-250mg/ml的3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽；b.0.01-2M緩衝劑；和c.1-500mg/ml滲透調節劑。
2.如權利要求1的藥物組合物，其中pH值在4.5-5.5。
3.如權利要求1或2的藥物組合物，其中所述緩衝劑含有醋酸鹽、穀氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽以及甘氨酸中的至少一種，滲透調節劑含有氯化鈉、葡萄糖、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、林格氏溶液以及乳酸化的林格氏溶液中的至少一種。
4.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中組合物是由經熱滅菌消毒的容器所提供。
5.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中組合物的pH值大約為5，並含有0.01-0.5M的緩衝劑和1-100mg/ml的滲透調節劑。
6.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中組合物的pH值大約為5，並含有0.5-2M的緩衝劑和50-500mg/ml的滲透調節劑。
7.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中組合物基本不含丙二醇和乙醇。
8.一種製備含水的、適用於靜脈給藥的治療心臟疾病的無菌藥物組合物的方法，包括在密封的容器中形成具有3.5-6.5pH值的含水組合物，該組合物含有100-250mg/ml 3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽、0.01-2M緩衝劑和1-500mg/ml滲透調節劑；以及進行高壓滅菌，高壓滅菌的時間足以使組合物無菌。
9.權利要求8所述的方法，其中組合物具有4.5-5.5的pH值。
10.權利要求8或9的方法，其中所述高壓滅菌是在115-130℃溫度下進行5-40分鐘。
全文摘要
一種含水的、適用於經非腸道給藥的治療心臟疾病的無菌藥物組合物，該組合物含有3－[4－(2－羥基－3－異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸艾司洛爾)、緩衝劑以及滲透調節劑，同時該組合物的製備方法也在本發明中公開。
文檔編號A61K9/08GK1775207SQ20051011848
公開日2006年5月24日 申請日期2002年1月2日 優先權日2001年1月12日
發明者劉婕, 薩蒂什·K·佩亞娃爾, 喬治·奧沃 申請人:巴克斯特國際公司