降低2－二甲氨基－1－苯基－3－環己烯－1－羧酸乙酯溶液中2－二甲氨基－2－苯基丙...的製作方法

2023-06-30 20:46:11

專利名稱：降低2－二甲氨基－1－苯基－3－環己烯－1－羧酸乙酯溶液中2－二甲氨基－2－苯基丙 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及降低2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(1)中2-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯(2)含量的方法，第一種化合物是製備止痛藥痛立定的起始原料。痛立定是2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯的反式異構體並可以鹽酸痛立定半水合物形式市購得到。
當阿託酸乙酯與1-二甲氨基丁二烯反應時，得到的2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯是其順式和反式異構體的混合物。DE 1 923 620描述了一種製備2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯的方法，其中與阿託酸乙酯反應時不需要使用分離形式的1-二甲氨基丁二烯；相反，該方法需要在碳酸鉀作為水結合劑和催化量的醌存在下在惰性溶劑和3-5℃條件下使丁烯醛和二甲胺反應，和使以上反應中得到的產物與阿託酸乙酯反應，得到2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(順式和反式異構體的混合物)。
合成時伴隨有副組分3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的形成。
3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯一般通過將二甲胺加成到阿託酸乙酯上的形式而在反應混合物中生成，其中二甲胺是例如由於1-二甲氨基丁二烯的縮聚反應或由於1-二甲氨基丁二烯和過量丁烯醛縮合反應過程中釋放出來的。
形成3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的程度取決於阿託酸乙酯和二甲胺反應量的摩爾比，此外還受所用溶劑性質的影響[Ann.Chem.728，64(1969)]。反應過程中碳酸鉀的存在似乎會抑制3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的生成。
按照分離和純化2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(順式和反式異構體的混合物)的已知方式(DE 1 923 620)不能除去3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯。在按已知方式(DE 1 923 620，GB 1 226 318)，例如通過與鋅離子選擇性形成配合物或與草酸選擇性形成鹽分離異構體時，它是分離痛立定(反式異構體)所必需的，事實上，相對於活性物質(DE 1 923 620)有雜質的富集，結果是為了滿足鹽酸痛立定半水合物中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯最大0.10％的規格，必須進行分離，例如經由痛立定鹽的重結晶。
在DE 1 923 620中明白地提到，在經由上述方法製備2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯時原則上可取得大約0.1％的3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量。然而，實際出現的是該含量為0.3-2％。
本發明的目的是，提供一種降低在痛立定製備早期階段中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量的簡單、低成本方法。
現已發現，該目的可經由一種降低2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯在水不溶混性溶劑中的受汙染溶液中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量的方法解決，該方法包括向該溶液中每摩爾2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯加入0.5-2.0當量羧酸，並在50-100℃的溫度下攪拌該混合物。
合適的水不溶混性溶劑為芳族烴例如甲苯，環狀或非環狀脂族烴例如環己烷，或脂族醚例如二異丙醚。適宜的羧酸是芳族和脂族羧酸例如甲酸和優選為乙酸。相對每摩爾2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯，酸的用量為0.5-2.0當量，優選0.75-1.25當量。
由此方式得到的混合物在50-100℃，優選70-90℃的溫度下攪拌，直到3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量達到後續製備工藝容許的程度，通常時間為大約0.5-2小時。
反應結束時，以常規方式從反應混合物中分離出2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯。這樣，通過向反應混合物中加水並使其呈鹼性而可以分離和純化該酯。接著，可分離掉水相，適當時可用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相併濃縮。
得到的2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量低於0.10％。
優選將在2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯合成中初始生成的順式和反式異構體混合物用於純化。實質上，在由本發明方法去除3-二甲氨基-3-苯基丙酸乙酯時沒有發現2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酯乙酯的順/反異構化反應。這與在冰醋酸或醋酸水溶液中加熱2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯時觀察到的異構體平衡的建立(DE 1 951 587)形成了對比。由於在本發明的純化方法中實質上未發生順/反異構化反應，它也可特別適用於痛立定本身，即2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯的反式異構體。然而，2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯當然也可以以順式構型用於純化反應。
本發明方法形式上是基於從3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯中消去二甲胺。由消去反應形成的阿託酸乙酯不會對後續工藝產生幹擾，但可以通過用酸萃取2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯溶液並用水不溶混性有機溶劑洗滌酸萃取液而很容易去除。
因此，本發明方法的優勢在於在加工處理的早期階段以簡單、快速和低成本的方式大大地降低了製備痛立定時3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的含量，從而不再對最終產物產生幹擾作用。
實施例溶解於40ml環己烷中的13.7g(0.05mol)2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(順式和反式異構體的混合物)[3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量(HPLC)1％]，與3.0g(0.05mol)乙酸一起回流2小時。冷卻後，加入30ml水。用氫氧化鈉溶液使兩相混合物成鹼性。接著分離掉水相。用30ml水洗滌有機相併濃縮。得到13.4g(98％)在順/反比方面組成未變的2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯異構體混合物，其中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量為0.05％(HPLC)。
權利要求
1.一種降低2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯在水不溶混性溶劑中的受汙染溶液中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量的方法，包括向該溶液中相對每摩爾2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯加入0.5-2.0當量的羧酸並在50-100℃的溫度下攪拌該混合物。
全文摘要
描述了一種降低2－二甲氨基－1－苯基－3－環己烯－1－羧酸乙酯在水不溶混性溶劑中的受汙染溶液中3－二甲氨基－2－苯基丙酸乙酯含量的方法,包括向該溶液中相對每摩爾2－二甲氨基－1－苯基－3－環己烯－1－羧酸乙酯加入0.5－2.0當量的羧酸並在50－100℃的溫度下攪拌該混合物。
文檔編號C07C229/46GK1373746SQ00802953
公開日2002年10月9日 申請日期2000年1月15日 優先權日1999年1月22日
發明者M·塞斯, W·法爾肯伯格, U·施奈德 申請人:諾爾股份公司