製備10,11－二氫－10－羥基－5H－二苯並(b,f)氮雜－5－甲醯胺的兩種對映異構體的...的製作方法

2023-06-30 08:20:41 2

專利名稱：製備10,11－二氫－10－羥基－5H－二苯並(b,f)氮雜－5－甲醯胺的兩種對映異構體的 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過10-氧代-二氫二苯並[b，f]氮雜的轉移氫化來製備取代的對映異構純的10-羥基-二氫二苯並[b，f]氮雜的新方法，涉及新的催化劑和可通過新方法獲得的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的兩種對映異構體的新晶形。
已知取代的二氫二苯並[b，f]氮雜是優選用於預防和治療某些中樞和外周神經系統疾病的活性藥物。這些化合物是眾所周知的，其中的一些已經被廣泛用於治療人的某些病理狀態。例如，5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(卡馬西平)已經被確定為控制癲癇的有效藥物。卡馬西平類似物，10，11-二氫-10-氧代-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(奧卡西平，參見例如德國專利2.011.087)，表現出與卡馬西平相當的抗癲癇活性且副作用少於卡馬西平。奧卡西平在哺乳動物中被代謝為10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(參見例如比利時專利747.086)。
本發明的目的是提供一種取代的10-羥基-二氫二苯並[b，f]氮雜的對映選擇性合成法，其產率較高，此外還可確保生態環境汙染最小，具有經濟吸引力，例如通過在製備10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的反應和/或方法序列中採用較少的步驟並生成大量對映異構純的目標產物和可能結晶的產物。此外，本發明的另一目的是提供一種可大規模進行且因此可用作生產方法的方法。
出人意料的是，本發明的方法顯然符合上述目的。
因此，本發明提供了製備式Ia或Ib化合物的方法
其中，每個R1和R2獨立地為氫、滷素、氨基或硝基；且每個R3和R4獨立地為氫或C1-C6烷基；該方法包括在氫供體和還原劑的存在下使式II化合物還原的步驟 其中R1、R2、R3和R4如上定義，所述還原劑選自式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物
其中，M為Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1為氫；L2表示芳基或芳基-脂肪族基團；Hal為滷素；R5為脂肪族、脂環族、脂環族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基團，其在每種情形下可與聚合物連接；每個R6和R7獨立地為脂肪族、脂環族、脂環族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基團；每個R8和R9為苯基，或者R8和R9與它們連接的碳原子一起形成環己環或環戊環；以及R17為H、滷素、氨基、硝基或C1-C6烷氧基。
對式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物而言，可能與(R)-或(S)-BINAP組合。
式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物的任何芳香族基團可以是取代的或者優選是未取代的。如果所述芳香族基團是取代的，則其可例如被一個或多個、例如兩個或三個基團取代，所述基團例如是選自C1-C7烷基、羥基、-O-CH2-O-、CHO、C1-C7烷氧基、C2-C8烷醯基-氧基、滷素如Cl或F、硝基、氰基和CF3的那些。
脂肪族烴基團例如是C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基，或者為C2-C7炔基。C2-C7鏈烯基特別是C3-C7鏈烯基，例如是2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。優選是C3-C5鏈烯基。C2-C7-炔基特別是C3-C7炔基，優選是炔丙基。
脂環族基團例如是C3-C8環烷基，或者為C3-C8環烯基。C3-C8環烷基例如是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。優選是環戊基和環己基。C3-C8環烯基特別是C3-C7環烯基，優選是環戊-2-烯基和環戊-3-烯基或者環己-2-烯基和環己-3-烯基。
脂環族-脂肪族基團例如是C3-C8環烷基-C1-C7烷基，優選是C3-C6-環烷基-C1-C4烷基。優選為環丙基甲基。
芳基例如是碳環或雜環的芳香族基團，特別是苯基或者特別是適宜的5元或6元和單環或多環基團，其含有至多4個相同或不同的雜原子如氮、氧或硫原子，優選含有1、2、3或4個氮原子、1個氧原子或1個硫原子。適宜的5元雜芳基例如是單氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、四氮雜-、單氧雜-或單硫雜-環芳基基團，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而適宜的6元基團特別是吡啶基。適宜的多環基團為蒽基、菲基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基或芘基。芳基基團可被例如NH2、OH、SO3H、CHO單取代或者被OH或CHO及SO3H二取代。
芳基-脂肪族基團特別是苯基-C1-C7烷基，還可以是苯基-C2-C7鏈烯基或苯基-C2-C7炔基。
滷素表示氟、氯、溴或碘。
聚合物可以是聚苯乙烯(PS)、交聯PS(J)、聚乙二醇(PEG)或矽膠殘基(Si)。實例為NH-R15，其中R15為C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；和-O-Si(R18)2(CH2)nR16，其中n為1至7，R18為C1-C6烷基如乙基，且R16為PS、J、PEG或Si(可由Aldrich獲得，瑞士)。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)中，優選下述含義，它們可以是獨立、共同的或者是任意的組合或亞組合M為Ru、Rh、Ir，優選為Ru；
L2為異丙基甲基苯、苯、六甲基苯、均三甲苯，優選為異丙基甲基苯；R5為2-或3-或4-吡啶基、4-氯-4-苯氧基苯基、4-苯氧基-苯基、5-二(甲氨基或乙氨基)-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-或3-或4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-聯苯基、9-蒽基、2-、3-或4-羥苯基、甲苯基、菲基、苯並[1，3]-間二氧雜環戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺、三氟甲基-苯基、二(三氟甲基)-苯基、三(三氟甲基)-苯基、基、苝基或芘基；每個R6和R7獨立地為苯基、4-甲基苯基或3，5-二甲基苯基，優選為苯基；每個R8和R9為苯基或環己基或取代的苯基，優選為苯基；優選的Hal為氯；優選的R17為H；L1如上定義。
優選的氫供體例如是在胺如三乙胺、DBU或其它叔胺存在下、包含2-丙醇、3-戊醇或更優選是HOOCH的體系。氫供體、尤其是2-丙醇、更優選是HCOOH也可用作惰性溶劑。另一可選擇的氫供體是在多種催化劑和鹼存在下的2-丙醇，所述催化劑和鹼例如是Ru[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-對異丙基苯甲烷)和鹼，或者是[Ru(η6-對異丙基苯甲烷)Cl2]2與手性配體(R，R-或S，S-TsDPEN，氨基-醇)原位合成的催化劑和鹼。優選的鹼為t-BuOK、KOH或i-PrOK。
在一個優選的方面，本發明提供了製備式I』a或I』b化合物的方法， 該方法包括在還原劑和氫供體的存在下使式II′化合物還原的步驟，
(II』)其中所述還原劑選自如上所定義的式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物。
式II和II′化合物是已知的，其可按照WO-A2-0156992中所描述的方法來製備。
本發明還提供了新的式III』a和III』b化合物 其中M、L1、L2、R8和R9如上定義，R5』選自
其中，n為0、1、2、3、4、5、6或7；X為O或S；R10為聚苯乙烯；R11為矽膠；R12為交聯聚苯乙烯；R13為聚乙二醇；R14為C1-C6烷基；且m為1、2或3；優選下述式(III』a)或(III』b)化合物，其中L1、L2和R5′如上定義
式(III』a)或(III』b)化合物可通過使式VII化合物 其中R5′、R8和R9如上定義，與[MCl2(對異丙基苯甲烷)]2以常規方法進行反應來製備，例如，如實施例3中所描述的當M＝Ru時的方法。
某些式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物是已知的，其可按照Haack等人在Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，285-288中所描述的方法來製備。
上述氫化反應可例如在無或者通常是有適宜的溶劑或稀釋劑或其混物的存在下進行，可按照需要使反應在冷卻、室溫或溫熱下進行，例如溫度為約80℃至高達反應介質的沸點，優選為約-10℃至約+200℃，並且如果需要的話，可在密閉容器中和一定壓力下、在惰性氣體氛圍和/或在無水條件下進行。
氫化反應可以在適宜的惰性溶劑中進行，所述的惰性溶劑例如是醚如四氫呋喃、酯如乙酸乙酯、滷化溶劑如二氯甲烷、超臨界CO2、離子液體、腈且尤其是乙腈、醯胺如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，且反應溫度為例如-78℃至溶劑沸點，優選在室溫下，例如實施例中所描述的。
由本領域可知，採用Ru(II)催化劑(尤其是Noyori催化劑)的非對稱氫化轉移在無水和在惰性氣體條件下進行。出人意料的是本發明的氫化轉移步驟可在含水的溶劑系統中和沒有惰性氣體存在下進行。這意味著即使所用溶劑中包含水(例如通過Karl-Fischer滴定測得水分高達3％)，反應也可成功地進行。
任選地，式(I)化合物可轉化成其相應的式(VIII)前藥酯 其中，Y為直鏈或支鏈的C1-C18烷基羰基、氨基C1-C18烷基羰基、C3-C8環烷基羰基、C3-C8環烷基C1-C18烷基羰基、滷代C1-C18烷基羰基、未取代或在芳基上被取代的C5-C10芳基C1-C18烷基羰基、未取代或在雜芳基上被取代的C5-C10雜芳基C1-C18烷基羰基、C1-C18烷氧基羰基；以及R1、R2、R3和R4如上定義(製備條件還可參見EP-B1-751129)。
本發明的另一目的是提供可由上述新方法獲得的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的兩種對映異構體的新晶形，它們在製備藥物製劑中的用途，包含這些新晶形的新藥物製劑和/或這些新晶形在治療疾病如癲癇中的用途或者在製備適用於該治療的藥物製劑中的用途。
因此，本發明還提供了10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的兩種對映異構體的新晶形，尤其是下文描述為變體A和變體B的晶形。
變體A和變體B均是不吸溼的。與(S)-或(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的非晶態形式相比，本文所述的晶形表現出較好的體積穩定性。此外，與非晶態物質相比，通過結晶化的方法步驟，化合物的純度增加。
變體A和變體B可例如通過X-射線粉末衍射技術、IR光譜法和熔點加以區分。
晶形可特別通過它們的X-射線粉末衍射圖來加以區分。使用衍射儀獲得X-射線粉末衍射圖，並且優選使用Cu-Kα1-射線來表徵固體有機化合物。X-射線粉末衍射圖被特別成功地用於確定物質的晶體變體。為了分別表徵(R)-和(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A和B，在角度(2θ)為例如2°和45°時用保存在室溫下的物質樣品進行測定。
因此，由(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺和(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A所確定的X-射線衍射圖(反射線和最重要的線的強度)用表1的數據表徵。
表1(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A角度(°2θ) d-間距() 相對強度(近似)7.0 12.6m10.08.8 s11.77.5 s14.16.28vs16.95.24m18.04.93m18.84.73vw19.44.58w
20.0 4.44 w20.3 4.37 w21.8 4.08 w23.1 3.84 s23.8 3.74 m24.2 3.67 w25.1 3.54 w25.4 3.51 vw26.1 3.42 m26.5 3.36 vw27.3 3.26 vw28.6 3.12 w29.9 2.99 m31.4 2.85 m33.0 2.71 w34.2 2.62 vw38.2 2.35 w40.5 2.23 w44.0 2.06 w(vs非常強，s強，m中等，w弱，vw非常弱；PXRD採用CuKα射線在Philips 1710粉末X-射線衍射儀上進行。d-間距採用波長為1.54060A的CuKα1射線由2θ計算。CuKα1與CuKα2射線的比率為2∶1。X-射線管在40kV電壓和40mA電流下運轉。採用步長為0.02°，計數時間為每步2.4秒。通常，2θ值有±0.1-0.2°的誤差。因此，d-間距值的實驗誤差取決於峰位。)因此，由(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺和(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B所確定的X-射線衍射圖(峰位和強度)用表2的數據表徵。
表2(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B角度(°2θ) d-間距()相對強度(定性)9.9 8.9 w11.4 7.8 s12.9 6.8 w14.0 6.3 vs15.8 5.59s17.1 5.18vw18.0 4.94vw18.9 4.69w19.8 4.47w20.2 4.39w21.5 4.13m21.8 4.07w22.8 3.90m23.6 3.76s24.1 3.69m25.1 3.54vw26.0 3.42w26.5 3.36w27.1 3.29w27.8 3.21m29.9 2.98w30.8 2.90w31.9 2.81m
34.52.60 m35.52.53 w36.92.43 vw38.42.34 vw44.02.06 w(vs非常強，s強，m中等，w弱，vw非常弱；PXRD採用CuKα射線在Philips 1710粉末X-射線衍射儀上進行。d-間距採用波長為1.54060A的CuKα1射線由2θ計算。CuKα1與CuKα2射線的比率為2∶1。X-射線管在40kV電壓和40mA電流下運轉。採用步長為0.02°，計數時間為每步2.4秒。通常，2θ值有±0.1-0.2°的誤差。因此，d-間距值的實驗誤差取決於峰位。)因此，本發明提供了●稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表徵，更優選稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、4.58、4.44、4.37、4.08、3.84、3.74、3.67、3.54、3.42、3.12和2.71的粉末X-射線衍射圖表徵，●稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表徵，更優選稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.69、4.47、4.39、4.13、4.07、3.90、3.69、3.42、3.36、3.29、2.98、2.90和2.60的粉末X-射線衍射圖表徵，●稱為變體A的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表徵，更優選稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、4.58、4.44、4.37、4.08、3.84、3.74、3.67、3.54、3.42、3.12和2.71的粉末X-射線衍射圖表徵，以及●稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表徵，更優選稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.69、4.47、4.39、4.13、4.07、3.90、3.69、3.42、3.36、3.29、2.98、2.90和2.60的粉末X-射線衍射圖表徵。
在紅外光譜中，可觀察到兩種晶體變體之間的多種差異，例如主要羰基吸收的遷移。例如，在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B的IR光譜中，在約1657至1659cm-1處觀察到強吸收(可推測為羰基吸收)，而在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A的IR光譜中，在約1649至1651cm-1處觀察到強吸收。在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B的IR光譜中，在約1584至1586cm-1處觀察到另一個強吸收，而在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A的IR光譜中，該吸收遷移至約1564至1566cm-1處。
而且還發現(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B的熔點為193.0至197.0℃、尤其是194.0至196.0℃、例如195.5℃。因此，本發明還涉及熔點為193.0至197.0℃、尤其是194.0至196.0℃、例如195.5℃的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體。
本發明還涉及(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的新的無水晶形，其特徵在於熔化焓為122J/g至136J/g、優選為126至131J/g、更優選為128至129J/g。
(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A可通過使(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺分別從其在適宜溶劑如二氯甲烷、丙酮或醇如乙醇或異丙醇中的溶液中快速沉澱而獲得，例如，通過首先將(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺各自的飽和溶液溫熱至回流溫度、之後在室溫下結晶而獲得。
(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B可由相應的晶體變體A或非晶態物質通過在適宜溶劑中相平衡來獲得，例如通過於室溫下在丙酮或乙醇中振搖12至200小時、如24小時而獲得。獲得純形式的B所需的時間取決於所用的對映異構體和具體溶劑。例如，於室溫下和在丙酮中，具有晶體變體A的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺轉化為具有晶體變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的時間低於24小時。
此外，(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B可通過使(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺從其在適宜溶劑如醇、例如乙醇或異丙醇中的溶液中結晶而獲得，尤其是通過加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺。
通過本文所描述的方法，可獲得純形式的(R)-和(S)-對映異構體各自的不同晶體變體A和B，即，以晶體形式獲得純的對映異構體，其含有少於10％的其它晶形、優選少於5％的其它晶形、更優選少於1％的其它晶形。
因此，本發明提供了●製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中(a)根據權利要求2至4中任一項所述的對映異構選擇性地製備式I』a或I』b化合物的方法來製備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺；以及(b)將所獲得的具有晶體變體A或非晶態形式的產物在適宜溶劑中進行相平衡；●製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中，根據權利要求2至4中任一項所述的對映異構選擇性地製備式I』a或I』b化合物的方法來製備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺；將所獲得的具有晶體變體A或非晶態形式的產物溶解在適宜溶劑中並加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺晶體；●製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺在適宜溶劑中進行相平衡或結晶；以及●製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺溶於適宜溶劑中，並加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體(引入晶種)。
●具有本文所述的稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，包含少於5％的變體A。
●具有本文所述的稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，包含少於5％的變體A。
新晶形特別穩定，特別是晶形B被認為是熱力學穩定的晶形，因此它們適於作為活性成分用於施用的固體形式、用於以固體形式貯存或者作為製備施用的固體或液體形式的中間體(具有特別好的可儲存性)。在變體B的儲存過程中，應當沒有出現變體A的晶體。該穩定形式優選用於製備藥物。
另一方面，變體A比變體B更易溶於有機溶液和水溶液，因此，更適於製備輸液。而且，變體A可摻入固體劑型如片劑中，以獲得改善的、特別是比變體B更快的生物利用度。
本發明還涉及新晶形在製備藥物製劑中的用途、含有這些新晶形的新的藥物製劑和/或它們在治療癲癇中的用途。在下文中，當提及包含或含有活性成分的藥物製劑或組合物時，在為液體組合物或不含有所述晶形的組合物的情形下，其可始終理解為還指採用晶形可獲得的藥物製劑(例如採用如本文所定義的晶形A或B獲得的輸液劑)，即使它們不再含有各自的晶形(例如由於它們存在於溶液中)。
本發明還尤其涉及具有晶形A或優選B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的新晶形在製備藥物製劑中的用途，其特徵在於將具有晶形A或B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的新晶形與一種或多種載體混合。
本發明還涉及治療患有疾病如癲癇的溫血動物的方法，其特徵在於將治療所述疾病有效量的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺以新晶形之一的形式施用於需要該治療的溫血動物，還特別包括用採用新晶形製備的製劑進行的治療；和/或具有晶形A或B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的新晶形在該治療中的用途。
為了製備藥物製劑，可例如以下述方式使用活性成分藥物製劑含有有效量的活性成分，並且還含有或混合有大量的一種或多種有機或無機的液態或固態可藥用載體。
本發明的藥物製劑是用於經腸內(尤其是經鼻、直腸或口腔)或經胃腸道外施用於溫血動物、尤其是人的那些，並且它們僅含有有效量的活性成分，或者還含有大量可藥用載體。活性成分的劑量取決於溫血動物的種屬、體重、年齡和個體狀況、個體藥代動力學、所治療的疾病和施用模式。
下述實施例用於解釋本發明。
縮寫aqu. 含水dansyl 5-(二甲氨基)-1-萘磺醯基ee 對映異構體純度Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高壓液相色譜法Me 甲基NMR核磁共振RT 室溫THF四氫呋喃Ts 甲苯磺醯基差示掃描量熱法(DSC)在Perkin Elmer DSC 7儀器或Perkin Elmer Pyris DSC上進行DSC研究。將約2-4mg藥物物質放入金制樣品盤中，所述樣品盤在氮氣下密封以防止藥物物質在加熱狀態下氧化。採用10℃/min的加熱速率由25℃升溫至210℃。
粉末X-射線衍射法(PXRD)在採用CuKα射線的Philips 1710粉末X-射線衍射儀上進行PXRD。X-射線管在40kV電壓和40mA電流下運轉。採用步長為0.02°，計數時間為每步2.4秒。
紅外光譜法(IR)在Perkin-Elmer BX II FT-IR光譜儀上進行IR。將約1mg藥物物質壓製成KBr小片。在2cm-1解析度下掃描12次。為了鑑定多晶型物，使用Greasby Specac Golden Gate Diamond ATR Accessory，序列號2585進行ATR-IR。採用70cNm將約10mg測試物質壓入ATR池中。
實施例110-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺對映選擇性地轉移氫化為R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法於23℃向10-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加甲酸和NEt3的預混合溶液(5∶2，328mg∶289mg)並攪拌10分鐘。將該澄清溶液於回流加熱16小時。反應混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋，並用aqu.NaHCO3中和。在用鹽水洗滌後，將溶液減壓濃縮。殘留物通過快速色譜法在矽膠上純化，洗脫劑為6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(通過HPLC在Chiracel OD上測得對映異構體純度(ee)＞99％。保留時間9.46分鐘。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR數據參考文獻Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291實施例210-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺對映選擇性地轉移氫化為S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法於23℃向10-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分兩份加入甲酸和NEt3的預混合溶液(5∶2，656mg∶578mg)並攪拌10分鐘。之後加入甲酸(50μl)，並將該澄清溶液於回流加熱16小時。反應混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋，並用aqu.NaHCO3中和。在用鹽水洗滌後，將溶液減壓濃縮。殘留物通過快速色譜法在矽膠上純化，洗脫劑為6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(通過HPLC在Chiracel OD上測得ee＞99％。保留時間12.00分鐘。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR數據參考文獻Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291可選擇的方法於23℃向10-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加甲酸和NEt3的預混合溶液(5∶2，328mg∶289mg)並攪拌10分鐘。將該澄清溶液於回流加熱16小時。反應混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋，並用aqu.NaHCO3中和。在用鹽水洗滌後，將溶液減壓濃縮。殘留物通過快速色譜法在矽膠上純化，洗脫劑為6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺。
實施例3RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)的製備a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-醯胺的製備於0℃向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)的THF溶液中滴加丹磺醯氯(318mg，1.2mmol)的THF(2ml)溶液。在於室溫下攪拌16小時後，真空除去溶劑並將殘留物重新溶於二氯甲烷(20ml)中。將有機溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在過濾後除去溶劑。經快速色譜法得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-醯胺，為黃色油狀物，所述油狀物經真空乾燥而結晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)的製備將(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-醯胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(對異丙基苯甲烷)]2(55mg，0.09mmol)的2-丙醇溶液於80℃加熱1小時。之後除去溶劑，暗紅色殘留物用水(2ml)洗滌。真空中乾燥固體，其不需任何純化即可使用。M715.34。
實施例4(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B將120mg(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A懸浮於1.0ml丙酮中，所得懸浮液於21至25℃用電磁攪拌器攪拌160小時。過濾產物，並於室溫在空氣中乾燥，得到(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B，為白色晶體形式。
實施例5(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B將120mg(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體A懸浮於1.0ml丙酮中，所得懸浮液於21至25℃用電磁攪拌器攪拌24小時。過濾產物，於室溫下在空氣中乾燥，得到(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體B，為白色晶體形式。
權利要求
1.製備式Ia或Ib化合物的方法 其中，每個R1和R2獨立地為氫、滷素、氨基或硝基；且每個R3和R4獨立地為氫或C1-C6烷基；該方法包括在氫供體和還原劑的存在下使式II化合物還原的步驟 其中R1、R2、R3和R4如式Ia或Ib化合物中定義，所述還原劑選自式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物 其中，M為Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1為氫；L2表示芳基或芳基-脂肪族基團；Hal為滷素；R5為脂肪族、脂環族、脂環族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基團，其在每種情形下可與聚合物連接；每個R6和R7獨立地為脂肪族、脂環族、脂環族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基團；每個R8和R9為苯基，或者R8和R9與它們連接的碳原子一起形成環己烯環或環戊烯環；以及R17為H、烷基、滷素、氨基、二烷基氨基、硝基或C1-C6烷氧基。
2.根據權利要求1中所述的方法，用於製備式I』a或I』b化合物
3.根據權利要求1中所述的方法，其中轉移氫化步驟在含水溶劑體系中進行。
4.根據權利要求3中所述的方法，其中轉移氫化步驟在沒有惰性氣體的存在下進行。
5.式III』a和III』b化合物或其鹽 其中，M為Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1為氫；L2表示芳基或芳基-脂肪族基團；每個R8和R9為苯基，或者R8和R9與它們連接的碳原子一起形成環己烯環或環戊烯環；以及R5′選自 其中，n為0、1、2、3、4、5、6或7；X為O或S；R10為聚苯乙烯；R11為矽膠；R12為交聯聚苯乙烯；R13為聚乙二醇；R14為C1-C6烷基；且m為1、2或3。
6.稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表徵。
7.稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表徵。
8.稱為變體A的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表徵。
9.稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表徵。
10.(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的無水晶形，其特徵在於熔化焓為122J/g至136J/g。
11.根據權利要求7中所述的稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，包含少於5％的變體A。
12.根據權利要求9中所述的稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶形，包含少於5％的變體A。
13.(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體變體，熔點為193.0℃至197.0℃。
14.藥物組合物，該組合物包含權利要求6至13中至少一項所述的晶形和可藥用載體。
15.治療患有癲癇的溫血動物的方法，該方法將治療所述疾病有效量的權利要求6至13中至少一項所述的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺施用於需要該治療的溫血動物。
16.權利要求6至13中至少一項所述的晶形在治療癲癇中的用途。
17.權利要求6至13中至少一項所述的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的新晶形在製備藥物製劑中的用途，其中該類型的晶形與一種或多種可藥用載體混合。
18.製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中，(a)根據權利要求2至4中任一項所述的對映異構選擇性地製備式I』a或I』b化合物的方法來製備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺；以及(b)將所獲得的具有晶體變體A或非晶態形式的產物在適宜溶劑中進行相平衡。
19.製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中，(a)根據權利要求2至4中任一項所述的對映異構選擇性地製備式I』a或I′b化合物的方法來製備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺；以及(b)將所獲得的具有晶體變體A或非晶態形式的產物溶解在適宜溶劑中並加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺。
20.製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺在適宜溶劑中進行相平衡。
21.製備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺溶於適宜溶劑中，並加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯並[b，f]氮雜-5-甲醯胺的晶體。
全文摘要
本發明涉及通過10－氧代－二氫二苯並[b，f]氮雜的轉移氫化來製備取代的對映純的10－羥基－二氫二苯並[b，f]氮雜(Ia)和(Ib)的新方法，在所述中每個R
文檔編號C07D223/24GK1703404SQ200380101311
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月6日 優先權日2002年10月7日
發明者C·馬特斯, G·塞德爾邁耶, F·布拉特爾, S·普費弗, D·格裡勒 申請人:諾瓦提斯公司