一種含有己酮可可鹼和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途的製作方法

2023-06-30 22:11:51 2

專利名稱：一種含有己酮可可鹼和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及一種西藥藥物組合物及其用途，具體涉及一種含有己 酮可可鹼和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途。
背景技術：
關節炎是指由炎症、感染、創傷或其他因素引起的關節炎性病變，屬風溼學科疾 病，較為常見的有骨關節炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎和痛風性關節炎，均會不同程 度地引起關節功能的障礙，且病程較長、纏綿難愈，共同特徵是進行性發展的慢性炎症過 程。主要臨床表現為關節疼痛、關節腫脹、關節功能障礙等症狀，是致殘的重要原因之一。據 統計，全球關節炎患者多達3. 55億，我國關節炎病人超過1億，且人數還在不斷增加。關節 炎嚴重影響了生活、工作和學習，所以有良好效果的關節炎治療藥物的開發具有重要的意 義。目前對於關節炎還沒有一個滿意的治癒方法，一般都是對症治療，即減輕關節疼 痛，改善關節活動度，減小關節功能障礙。輕微的關節炎可採取保守療法，對於大多數骨關 節炎病人，輕度至中度疼痛可以通過服用止痛藥物控制，這些藥物主要包括雙氯芬酸、依託 度酸等非留體抗炎藥。非留體類抗炎藥對胃腸道及腎臟的副作用較明顯，因此基礎藥物聯 合治療的重要性得以突現；美國西爾大藥廠研製的雙氯芬酸鈉米索前列醇複方治療關節炎 療效顯著，複方中的米索前列醇有較強的抗潰瘍作用，但是由於價格昂貴，其應用得不到普 及。痔瘡是一種常見病、多發病，非手術治療尤其是基礎藥物治療的重要性得到大多 學者的認可。原因是藥物治療能消腫止痛、緩解症狀，又避免了手術的疼痛以及注射療法的 併發症，所以絕大多數人仍然適合採用藥物治療。己酮可可鹼為可可豆鹼的衍生物，1985年在美國上市，是一種較好的周圍血管擴 張劑，能改善腦和四肢的血液循環，美國FDA批准主要用於外周循環障礙、局部缺血性潰瘍 等疾病的治療。臨床應用範圍很廣，由於療效好、副作用小、臨床用藥安全，該藥在國外備受
青昧。〈Treatment of sarcoidosis-from a basic sciencepoint of view〉(Intern
Med, 2003, 253)發現該藥物具有選擇性抗炎和免疫調節作用，可抑制TNF的表達。雙氯芬酸是一種苯乙酸類的非留體抗炎鎮痛藥，其作用機制為抑制環氧化酶活 性，從而阻斷花生四烯酸轉化前列腺素。同時，它也能促進花生四烯酸與甘油三脂結合，降 低細胞內游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成。雙氯芬酸是非留體抗炎藥中 作用較強的一種，臨床上主要用於治療骨關節炎、類風溼關節炎、肩周炎、軟組織損傷的炎 症或疼痛，其胃腸道反應是常見的不良反應。現有的治療關節炎或痔瘡的藥物中，尚未見有以己酮可可鹼和雙氯芬酸為活性成 分的治療藥物。

發明內容
本發明的目的之一是通過一系列科學的處方設計，提供一種新的治療關節炎或痔 瘡的藥物組合物，其優點是作用全面、毒副作用低和價格低廉。本發明的藥物組合物含有特定比例的己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽，由於 兩藥作用機制不同，組成組合物後抗炎作用將更加全面，並且兩藥合用有協同作用，其抗炎 作用明顯優於相同劑量的單方；此外，通過合理選擇組合物中己酮可可鹼的用量，使組合物 在有效抗炎的同時又可降低的毒副作用。通過動物實驗研究，我們發現本發明所提供的組 合物能夠抑制佐劑性關節炎大鼠模型的足蹠腫脹，有效調節血漿TNF-α和組織中PGE2的 活性，同時降低巴豆油痔瘡模型小鼠的直腸血管通透性，抗炎鎮痛效果也較顯著。此外，本 發明藥物組合物中的己酮可可鹼可有效抑制雙氯芬酸誘導的胃黏膜損傷。本發明上述的藥物組合物含有己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽，其重量比為 0.01 10 1，本發明具有更好的療效，並且己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽聯合應 用組成複方後，藥物成分明確、性質穩定、相互影響較小，便於藥物製劑質量控制的建立，有 利於生產製備時質量的控制，非常適合工業化大生產。優選地，己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽的重量比為0. 05 5 1 ；進一步 優選地，己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽的重量比為0.1 2 1本發明上述的藥物組合物還含有製劑工藝上可接受的輔料賦形劑，經大量實驗篩 選，栓劑適用賦形劑包括但不限於半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明膠、聚乙二醇。凝膠劑適用賦形劑包括但不限於卡波姆、纖維素類衍生物。乳膏劑適用賦形劑包括但不限於單硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士 林、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙脂。軟膏劑適用賦形劑包括但不限於單硬脂酸甘油酯、石蠟、白凡士林、液狀石蠟、丙 二醇、對羥基苯甲酸乙酯、司盤80。片劑適用賦形劑包括但不限於微晶纖維、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鹽、澱粉。膠囊劑適用賦形劑包括但不限於微粉矽膠、甘露醇、糖粉、羧甲基澱粉鈉。緩釋片劑適用賦形劑包括但不限於羥丙基甲基纖維素、乳糖、80%乙醇溶液、硬脂 酸鎂。緩釋膠囊劑適用賦形劑包括但不限於微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、 600%乙醇。滲透泵控釋片劑適用賦形劑包括但不限於乳糖、蔗糖、PVPk30、硬脂酸鎂、乙基纖 維素、HPMC6cp、聚乙二醇4000、歐巴代II。本發明提供的藥物組合物是口服製劑或者是外用製劑，其中口服製劑是片劑、膠 囊劑、緩釋片劑、緩釋膠囊劑或滲透泵控釋片劑。優選的藥物劑型為外用製劑，包括栓劑、凝 膠劑、乳膏劑和軟膏劑。本發明的目的之二是公開上述藥物組合物用於製備治療關節炎的藥物中的用途。 如實施實例1、3、4、5所述，本發明所提供的組合物通過改善微循環、消炎、止痛等綜合作用 達到治療關節炎的效果。本發明的目的之三是公開上述藥物組合物用於製備治療痔瘡的藥物中的用途。如 實施實例2、3、4、5所述，本發明所提供的組合物通過改善微循環、消炎、止痛等綜合作用達到治療痔瘡的效果。 本發明所提供的組合物可用於治療關節炎或痔瘡，同理，含有該組合物活性成分 的藥物同樣具有相同的功效。
具體實施例方式為了更好的理解本發明，下面通過對本發明較佳具體實施例的描述，詳細解釋說 明本發明，但不以任何形式限制本發明。實施例1大鼠佐劑性關節炎模型實驗實驗方法40隻SD大鼠(200克左右)按體重隨機分成四組，即模型對照組、己酮可可鹼組 (0. 3mg/kg)、雙氯芬酸鈉組(3. Omg/kg)、組合物組(含己酮可可鹼0. 3mg/kg、雙氯芬酸鈉 3. Omg/kg)共4組，每組10隻。對4組大鼠造模於大鼠右後肢的足蹠部皮內注射弗氏完全佐劑0. ImL建立佐劑 性關節炎的病理模型。造模後第4天，對己酮可可鹼組、雙氯芬酸鈉組、組合物組大鼠進行 灌胃給藥，每天1次，共21天。分別於造模前、給藥前、給藥21天後用細線和直尺測量右後肢固定部位的足蹠周 徑的變化。最後一次給藥後5小時，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2 3mL，肝素抗凝，分 離出血漿，置於-20°C保存待測血漿TNF-α活性。在每隻大鼠的左後踝關節上0.5cm處剪 下炎性腫脹足，稱重，去皮，剪碎，生理鹽水5rnl浸泡1小時，取出鼠爪，離心浸泡液，吸取上 清液0. IrnlJn 0. 5mol/L的KOH-甲醇溶液2ml，在50°C水浴中異構化20分鐘，用甲醇稀 釋至20ml，于波長為278nm處測定其光密度值(OD)。以每克組織相當的吸收光密度值表示 PGE2的活性，作為評價抗炎指標。實驗結果一、給藥前後右後肢足蹠周徑的比較各造模大鼠於造模後第3天右後足踝關節出現高度腫脹，給藥21天後，己酮可可 鹼在抑制足蹠腫脹上的效果較弱，雙氯芬酸鈉取得了一定的效果，而聯合用藥後，二者在降 低佐劑性關節炎大鼠模型足蹠腫脹上取得顯著的協同作用。結果見表1。表1給藥前後右後肢足蹠周徑的比較
與造模前比較廣P <0.01 ； 給藥前後自身比較，#P < 0. 05，flflP < 0. 01 與模型組比較，ΔΡ<0. 05，ΔΔι
1P < 0. 01
5
與己酮可可鹼組比較，** P < 0. 01 ； 二、血漿TNF- α和組織中PGE2的測定己酮可可鹼能很好的降低佐劑性關節炎大鼠模型TNF- α的活性，但對PGE2沒有 作用，雙氯芬酸鈉對PGE2有較好的降低作用，但對TNF-α幾乎沒有影響。而聯合用藥後， 在降低TNF-α和從PGE2兩個指標上均取得了很好的協同性作用。結果見表2。表2各組血漿TNF- α和組織中PGE2結果比較
與模型對照組比較，*P < 0. 05，**P <0.01 ；與己酮可可鹼組比較，flflP < 0. 01 ；與雙氯芬酸鈉組比較，Δ P < 0. 05。實施例2大鼠巴豆油痔瘡模型的實驗實驗方法50隻SD大鼠(200克左右)按體重隨機分成五組，即模型對照組、己酮可可鹼組 (含己酮可可鹼0. 4% )、雙氯芬酸鈉組(含雙氯芬酸鈉0. 2% )、組合物組(含己酮可可鹼 0.4%、雙氯芬酸鈉0.2%)、馬應龍組，每組10隻。提前兩天大鼠直腸內給藥，每天二次，用 IOmg棉球沾滿藥物，將棉球塞入直腸內，下次給藥時，應先檢查直腸內是否有棉球(如有棉 球應取出)。最後一次給藥應在造模後2小時。造模致炎劑用的巴豆油混合液用1份蒸餾水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆 油乙醚溶液配製。用IOmg棉球沾滿巴豆油，將浸泡後的棉球放入大鼠肛門內，停留15秒後 取出。造模7小時後，每隻大鼠靜脈注射伊文氏蘭生理鹽水溶液(2ml/kg)，40分鐘 後放血處死動物，取直腸及肛門周圍組織，稱重後用丙酮生理鹽水7 3溶液浸泡48小時， 3000rpm離心10分鐘，取上清液於590nm測吸光度，作為評價血管通透性指標。實驗結果血管通透性測定己酮可可鹼能很好的降低巴豆油痔瘡模型小鼠的直腸血管通透性，而且從實驗數 據中可見一定比例的組合物聯合應用後取得顯著的協同作用。結果見表3。表3各給藥組和模型對照組吸光度值的比較
6



與模型對照組比較，*ρ < 0. 05，**Ρ <0.01 ； 與己酮可可鹼組比較，flflP < 0. 01 ； 與雙氯芬酸鈉組比較，Δ P < 0. 05 ； 與馬應龍組比較，▼ P < 0. 05。 實施例3雙氯芬酸誘導大鼠胃黏膜損傷實驗 實驗方法
50隻SD大鼠(200克左右)按體重隨機分成五組，即正常對照組、雙氯芬酸鈉A組 (10mg/kg)、雙氯芬酸鈉B組(20mg/kg)、組合物A組(含己酮可可鹼0. 5mg/kg、雙氯芬酸鈉 10mg/kg)和組合物B組(含己酮可可鹼0. 5mg/kg、雙氯芬酸鈉20mg/kg)每組10隻。灌胃 後5小時，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2 3mL，肝素抗凝，分離出血漿，置於-20°C保 存，檢測血漿TNF-α活性。將胃迅速取出，沿大彎側剪開，固定在平臺上照像後在IBAS圖 像分析系統(德國Tontron公司)上測定每個損傷區最大徑(DMAX)並積分，作為胃黏膜損 傷指數。實驗結果血漿TNF- α活性和胃黏膜損傷指數的測定雙氯芬酸鈉能使大鼠血漿TNF-α活性升高，胃黏膜損傷明顯，並有量效關係。給 予己酮可可鹼後血漿TNF-α活性明顯下降，與此同時，胃黏膜大體損傷也明顯減輕。結果 見表4。表4己酮可可鹼對雙氯芬酸鈉誘導的胃黏膜損傷和血漿TNF-α活性的影響

與正常對照組比較，乍<0. 05，**Ρ < 0. 01 ；
與雙氯芬酸鈉A組比較J'P < 0.05 ；
與雙氯芬酸鈉B組比較/、Ρ < 0 05，δδΡ < 0.01。
實施例4小鼠二甲苯抗炎實驗
40隻KM小鼠，雌雄各半，體重25-30克，按體重隨機分成四組，即模型對照組、己 酮可可鹼組(含己酮可可鹼0.2%)、雙氯芬酸鉀組(含雙氯芬酸鉀1.0%)、組合物組(含 己酮可可鹼0.2%、雙氯芬酸鉀1.0%)，每組10隻。取二甲苯20μ 1，塗於各小鼠右耳。30 分鐘後取各受試藥分別均勻塗於小鼠右耳，右耳給二甲苯3. 5小時後處死。耳重差沿耳廓 基線處剪下兩耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，稱重，耳重差=右耳片重-左 耳片重。作為評價抗炎指標。實驗結果耳重差測定給予己酮可可鹼作用較弱，雙氯芬酸鉀均取得了 一定的效果，而聯合用藥後，抗炎 作用增強，二者在降低小鼠二甲苯炎症模型的耳重差上取得顯著的協同作用。結果見表5。表5各實驗組耳重差比較
與模型對照組比較，**P <0.01 ；與己酮可可鹼組比較，flP < 0. 05 ；與雙氯芬酸鉀組比較，ΔΡ < 0.05。實施例5小鼠鎮痛作用實驗實驗方法40隻KM小鼠，雌雄各半，體重25-30克，按體重隨機分成四組，即模型對照組、己酮 可可鹼組(含己酮可可鹼3.0%)、雙氯芬酸鉀組(含雙氯芬酸鉀0.6%)、組合物組(含己 酮可可鹼3.0%、雙氯芬酸鉀0.6% )，每組10隻。小鼠肛門給藥，用IOmg棉球沾滿藥物， 將棉球塞入直腸內，每日1次，連續3天，於最後1次給藥完畢後30分鐘，肛門直腸壁注射 0. 7%冰醋酸10ml/kg體重。記錄小鼠20分鐘內扭體次數。實驗結果扭體次數的測定實驗數據顯示，己酮可可鹼在鎮痛上的效果較弱，雙氯芬酸鉀效果明顯，而一定比 例的組合物療效優於其它給藥組。結果見表6。表6各實驗組扭體次數比較
與模型對照組比較，**P <0.01 ；與己酮可可鹼組比較，##P < 0. 01 ；與雙氯芬酸鉀組比較，ΔΡ < 0.05。PGE2是一種高效的炎性物質，TNF-α是與炎症反應關係最為密切的前炎症細胞因 子之一。臨床醫生認為高水平的PGE2和TNF-α是導致關節炎患者一系列臨床症狀及局部 關節組織的破壞關鍵因素。文獻報導，非留體抗炎藥均可通過減少關節炎患者體內的PGE2 生成而發揮作用，同時也抑制了生理性的PGE2而呈現出消化道和腎臟疾病等不良反應。己 酮可可鹼可以調節TNF-α的合成和釋放並能顯著降低胃黏膜的損傷。實驗結果顯示，雙氯 芬酸可引起血漿TNF-α活性呈劑量依賴性地升高，胃黏膜的損傷也較明顯。聯合使用己酮 可可鹼能抑制血漿TNF-α活性，同時能降低雙氯芬酸誘導的胃黏膜的損傷指數。實驗中我 們還發現己酮可可鹼和雙氯芬酸以合理的配比聯合使用對大鼠關節炎模型和痔瘡模型均 有良好的治療效果，並且能降低炎症引起的毛細血管通透性增加，鎮痛作用也比較明顯。實施例6複方栓劑的製備己酮可可鹼IOg雙氯芬酸鉀5g吐溫805g甘油2500g明膠IOOOg純化水加至4500g製備工藝稱取處方量的明膠，置器皿中加入處方量的純化水，放置，使其溶脹變 軟，然後加入處方量甘油後置水浴上加熱，使明膠溶解，繼續加熱並攪拌；取己酮可可鹼、雙 氯芬酸鉀、吐溫80混勻後加入已制好的甘油明膠溶液中，攪拌均勻後，趁熱灌入已塗好潤 滑劑的栓模中，冷卻，削去模口上溢出的部分，脫模，質檢、包裝，即得。實施例7複方栓劑的製備
己酮可可鹼IOg
雙氯芬酸鈉Ig
半合成脂肪酸甘油脂300g
吐溫801.2g
製備工藝取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加熱融化，待溫度降至50°C左
右，加入吐溫80，攪拌均勻，加入己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉，攪拌均勻，後注入塗有潤滑劑的 栓模中至稍溢出模口為度，冷卻，凝固後削去溢出部分，脫模，質檢，包裝，即得。實施例8複方凝膠劑的製備己酮可可鹼Ig雙氯芬酸鈉IOg卡波姆IOg丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺適量純化水加至IOOOg
製備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水中，邊加邊攪拌直至形成透 明的凝膠基質，將己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉溶於適量水中，再加入基質中，攪拌均勻，加入丙 二醇、甘油、純化水至全量，三乙醇胺調節PH值至中性，即得。
0116]實施例9複方凝膠劑的製備
0117]己酮可可鹼IOg
0118]雙氯芬酸鉀2g
0119]卡波姆IOg
0120]丙二醇60ml
0121]甘油50ml
0122]三乙醇胺適量
0123]純化水加至IOOOg
0124]製備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水中，邊加邊攪拌直至形成透 明的凝膠基質，將己酮可可鹼、雙氯芬酸鉀溶於適量水中，再加入基質中，攪拌均勻，加入丙 二醇、甘油、純化水至全量，三乙醇胺調節PH值至中性，即得。
0125]
0126]
0127]
0128]
0129]
0130]
0131]
0132]
0133]
0134]
0135]
0136]
實施例10複方乳膏劑的製備
己酮可可鹼0. 5g
雙氯芬酸鈉IOg
50g 140g 80g 15g 1.5g IOg 30g
加至IOOOg
製備工藝按處方量取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加熱至 熔化，混勻，作為油相。另外取適量的純化水，將己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉溶解到水中。取甘 油、十二烷基硫酸鈉、純化水、尼泊金乙脂混合加熱至80°C左右，作為水相。待油相溫度為 80°C左右時，攪拌下將己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉溶液加入其中，並使溫度保持在80°C左右。 將攪拌均勻後的油相，在慢速攪拌下，緩緩加入水相中，後加速攪拌30分鐘，停止攪拌，即 得乳膏。
實施例11複方乳膏劑的製備
單硬脂酸甘油酯 硬脂酸 白凡士林 三乙醇胺 尼泊金乙脂 十二烷基硫酸鈉 甘油 純化水己酮可可鹼雙氯芬酸鉀單硬脂酸甘油酯硬脂酸白凡士林三乙醇胺尼泊金乙脂
5g 5g 50g 140g 80g 15g 1.5g
十二烷基硫酸鈉IOg甘油30g純化水加至IOOOg製備工藝按處方量取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加熱至 熔化，混勻，作為油相。另外取適量的純化水，將己酮可可鹼、雙氯芬酸鉀溶解到水中。取甘 油、十二烷基硫酸鈉、純化水、尼泊金乙脂混合加熱至80°C左右，作為水相。待油相溫度為 80°C左右時，攪拌下將己酮可可鹼、雙氯芬酸鉀溶液加入其中，並使溫度保持在80°C左右。 將攪拌均勻後的油相，在慢速攪拌下，緩緩加入水相中，後加速攪拌30分鐘，停止攪拌，即 得乳膏。實施例12軟膏劑的製備
0150]己酮可可鹼0. Ig
0151]雙氯芬酸鈉IOg
0152]單硬脂酸甘油酯IOOg
0153]石蠟IOOg
0154]白凡士林46g
0155]液狀石蠟53g
0156]丙二醇50g
0157]司盤805g
0158]對羥基苯甲酸乙酯Ig
0159]純化水加至IOOOg製備工藝取石蠟、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、丙二醇、司盤80和對羥 基苯甲酸乙酯於水浴上加熱熔化並保持80°C，攪拌下緩慢加入80°C的水，邊加邊攪拌至冷 凝，即軟膏基質。取己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉溶於適量的純化水中，加入到基質中，最後加水 至1000g，即得。實施例13軟膏劑的製備
0162]己酮可可鹼3g
0163]雙氯芬酸鉀IOg
0164]單硬脂酸甘油酯IOOg
0165]石蠟IOOg
0166]白凡士林46g
0167]液狀石蠟53g
0168]丙二醇50g
0169]司盤805g
0170]對羥基苯甲酸乙酯Ig
0171]純化水加至IOOOg 製備工藝取石蠟、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、丙二醇、司盤80和對羥 基苯甲酸乙酯於水浴上加熱熔化並保持80°C，攪拌下緩慢加入80°C的水，邊加邊攪拌至冷 凝，即軟膏基質。取己酮可可鹼、雙氯芬酸鉀溶於適量的純化水中，加入到基質中，最後加水 至1000g，即得。
實施例14片劑的製備己酮可可鹼雙氯芬酸鈉微晶纖維素羧甲基澱粉鈉硬脂酸鎂8%澱粉漿
3g 5g 200g IOg 2g
適量製備工藝將己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉和輔料微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉混合均 勻，加入適量的澱粉漿制軟材，然過16目篩制粒。溼顆粒在60°C乾燥，幹顆粒過16目篩整 粒，篩出幹粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然後再與幹顆粒混勻，壓片，即得。實施例15膠囊劑的製備製備工藝將己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉粉碎過160目篩，微粉矽膠、甘露醇、糖粉、羧甲基澱粉 鈉過100目篩，備用；按處方量稱取己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉、甘露醇、糖粉、羧甲基澱粉鈉， 混勻，噴入適量的8%澱粉漿制軟材，過40目篩制溼顆粒，50 60°C乾燥2小時，過30目篩 整粒，加入處方量滑石粉，混勻，即得。實施例16緩釋片劑的製備己酮可可鹼Ig雙氯芬酸鈉3g羥丙基甲基纖維素8g乳糖12g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂0. Ig製備工藝先將己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉過100目篩；羥丙基甲基纖維素、乳糖過80目篩。按 處方量稱取己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙醇溶 液制軟材，過18目篩制粒，溼顆粒在50 60°C乾燥，幹顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混 勻，壓片，即得。實施例17緩釋膠囊劑的製備己酮可可鹼2g雙氯芬酸鉀3g微晶纖維素16g己酮可可鹼雙氯芬酸鈉微粉矽膠羧甲基澱粉鈉甘露醇
Ig IOg IOOg 20g 200g 60g 適量蔗糖8%澱粉漿
乙基纖維素羥丙甲纖維素60% 乙醇
15g 13g
適量製備工藝採用擠出滾圓造粒機製備緩釋微丸。先將己酮可可鹼、雙氯芬酸鉀與輔料粉碎，過 100目篩。稱取處方量己酮可可鹼、雙氯芬酸鉀及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均勻，加 60%乙醇適量製成軟材，經擠出篩板(孔徑0. 8mm)擠成直徑相當的細條狀，然後使條狀物 料進滾圓機滾圓後，取出微丸，於50 60°C烘乾3h左右，使水分含量控制在 3%。然 後取18 24目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例18滲透泵控釋片劑的製備片芯組成己酮可可鹼IOOg雙氯芬酸鈉200g乳糖50g蔗糖IOOgPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002. 5g隔離薄膜衣層歐巴代II製備工藝通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與己酮 可可鹼、雙氯芬酸鈉混合均勻，以含5% HPMC6cp的50%乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20 目篩制粒，5°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。 (2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置IOOml 的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌， 內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在35 45°C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處 理12h，並揮幹殘留溶劑。按己酮可可鹼、雙氯芬酸鈉含量計算包衣增重，再以相同的操作包 隔離衣層，平均增重2%即得。
權利要求
一種藥物組合物，其特徵在於它含有活性成分己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽 的重量比是0.01 10 1。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽 的重量比是0.05 5 1。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽 的重量比是0. 1 2 1。
5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特徵在於所述的雙氯芬酸或其可藥用鹽 是雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀。
6.如權利要求5任一所述的藥物組合物，其特徵在於它是外用製劑或口服製劑。
7.如權利要求6述的藥物組合物，其特徵在於所述的外用製劑是凝膠劑、乳膏劑、栓劑 或軟膏劑。
8.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於所述的口服製劑是片劑、膠囊劑、緩釋 片劑、緩釋膠囊劑或滲透泵控釋片劑。
9.權利要求1-4任一所述的藥物組合物用於製備治療關節炎的藥物中的用途。
10.權利要求1-4任一所述的藥物組合物用於製備治療痔瘡的藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種含有己酮可可鹼和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途。本發明公開的藥物組合物含有己酮可可鹼和雙氯芬酸或其可藥用鹽兩種活性成分，二者的比例為0.01～10∶1，優選為0.1～2∶1。通過大量的實驗研究表明，本發明的藥物組合物對關節炎的治療效果顯著，同時，實驗研究也證明該組合物對大鼠痔瘡模型也有較好的改善作用。
文檔編號A61P19/02GK101919860SQ200910146859
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優先權日2009年6月12日
發明者王恩力, 趙志全 申請人:魯南製藥集團股份有限公司