激酶抑制劑及治療相關疾病的方法

2023-06-30 19:07:56 1

激酶抑制劑及治療相關疾病的方法
【專利摘要】本發明描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲醯胺類化合物的分子結構，及其合成方法，以及使用該類化合物抑制激酶的方法和對B細胞有關的疾病的治療。
【專利說明】激酶抑制劑及治療相關疾病的方法

【技術領域】
[0001] 本說明書描述的是（氨基苯基氨基）嘧啶基苯甲醯胺類化合物的分子結構，及其 合成方法，以及使用該類化合物抑制激酶的方法和對B細胞有關的疾病的治療。

【背景技術】
[0002] 激酶的作用機理是從高能供體分子（如ATP)轉移磷酸基團到特定的分子，這一過 程稱之為磷酸化。蛋白激酶通過磷酸化來改變特定蛋白的活性，從而控制並調節蛋白相關 的信號傳導和對細胞其他作用。由於蛋白激酶在細胞信號傳導的重要作用，利用小分子化 合物對於特定激酶的選擇性，有助於深入了解細胞的信號傳導過程。同時小分子化合物通 過調節激酶的活性來控制細胞的功能，使蛋白激酶在臨床疾病的治療中成為良好的藥物靶 點。
[0003] 布魯頓酪氨酸激酶（Bruton' s tyrosine kinase, Btk)，是非受體酪氨酸激酶Tec 家族的成員。Btk在造血細胞中（除T淋巴細胞和原生質細胞）起到了關鍵的信息傳導作 用，尤其是在自身免疫和炎性疾病發病機制中起重要作用的Β細胞。Btk對許多重大的疑難 疾病，例如類風溼性關節炎，淋巴瘤，和白血病顯示了良好的臨床療效。
[0004] Btk在B細胞的發育，分化，繁殖，激活和存活的過程中起到了關鍵作用。Btk對B 細胞的作用是通過控制B細胞受體（B-cell rec印tor，BCR)信號傳導通路得以實現的。Btk 位於BCR的緊接下遊。在BCR的刺激下，Btk將信號傳導至下遊，經過一系列的信號傳導， 最終導致細胞內的鈣動員和蛋白激酶C的激活。X-相連丙種球蛋白血症（又稱為布魯頓綜 合症，XLA)是一種罕見的遺傳疾病。這些XLA患者體內無法產生成熟的B細胞。正常的B 細胞通過製造抗體（稱為免疫球蛋白）用以抵抗外部的感染。因為缺乏B細胞和抗體，XLA 患者會容易出現嚴重甚至致命的感染。進一步的研究發現，導致阻止B細胞發育的直接原 因是Btk的基因突變。從而證實了 Btk在正常B細胞的發育和功能中發揮了極其重要的作 用。
[0005] Btk在B細胞有關的癌症中成為令人注目的藥物靶點，尤其對B細胞淋巴瘤和白血 病。
[0006] 細胞需要BCR的信號得以生長和繁殖。由於Btk是BCR信號通路中的不可缺少的 主要成員。Btk抑制劑會阻斷BCR信號並誘導癌細胞凋亡。目前有兩個Btk抑制劑在美國 進入臨床治療慢性淋巴細胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, C11)和小淋巴細胞 淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，Sll) :ibrutinib (臨床三期）和 AVL_292(臨床二 期）。（參見 SE Herman 等（2011)，Bloodll7 (23) :6287-96)。Btk 還與急性淋巴細胞白血 病相關。急性淋巴細胞白血病是兒童中最常見的癌症，並在成年患者中有不良的預後。遺 傳分析發現在所有類型的白血病中，均顯示BTK表達的缺陷。有缺陷的Btk對白血病細胞 有保護作用，使其免受細胞凋亡。
[0007] Btk還是自身免疫性疾病治療的靶點。類風溼關節炎是一種慢性的自身免疫性疾 病。Btk是B細胞的BCR信號和骨髓細胞的FC-γ信號的重要組成部分。Btk抑制劑預計 將減少自身免疫性疾病的兩個主要組成部分：由B細胞產生的致病性的自身抗體和髓細胞 產生的促炎症細胞因子。在細胞實驗中，證實了 Btk抑制劑可以有效地減少自身抗體和促 炎症細胞因子。在膠原蛋白誘導患關節炎的老鼠中，Btk抑制劑減少了自身抗體在體內的 水平，有效地控制了疾病。這些結果對於Btk在B細胞或骨髓細胞驅動的疾病過程中的功 能有了新的認識，並提供了一個針對Btk治療類風溼關節炎令人信服的理由。（參見Pan， Zhengying,et al. " Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton^ tyrosine kinase. " ChemMedChem2. 1 (2007) :58-61 ;Honigberg, Lee A. , et al. " The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI_32765blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. " Proceedings of the National Academy of Sciencesl07. 29 (2010) :13075-13080 ；Di Paolo,Julie A., et al. " Specific Btk inhibition suppresses B cell-and myeloid cell-mediated arthritis. " Nature Chemical Biology7.1 (2010) ：41_50.)
[0008] Btk在炎性疾病的作用已經通過大鼠嗜鹼性自血病細胞（RBL-2H3)模型得到證 明。RBL-2H3是研究肥大細胞炎性疾病的常見模型。肥大細胞富含嗜鹼性顆粒，在免疫球蛋 白E(IgE)_介導的過敏性反應起主導作用。小分子幹擾核糖核酸（small interfering RNA, siRNA)和LFM-A13 ( -個有效的Btk抑制劑），可通過降低Btk的活性來降低肥大細胞引起 的炎性反應：經siRNA和LFM-A13處理的RBL-2H3肥大細胞中，所釋放的促炎調停劑--組 胺的含量減少了 20-25%。
[0009] 文獻中還報導了 Btk在異種免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作為治療的靶點。
[0010] 因此，本發明的目的在於提供一類新的用於治療自身免疫性疾病、異種免疫性疾 病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病的化合物。


【發明內容】

[0011] 在本發明的一個方面中，提供了一種式（Ι-A)的化合物，或者其藥學上的活性代 謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥 物，或者其互變異構形式，或者其同位素取代形式（包括但不局限於，例如， 2H代替1H，和18F 代替19f):

【權利要求】
1. 一種式α-Α)的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥用 可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式；或者其同 位素取代形式 ： 其中，
札和r2彼此獨立地，相同地或不同地，選自 氫（當 Li 或 L2 不存在時），-C (0) -，-c (S) -，-C (0) 0-，-0C (0) -，-N(Rd) C (0) -，-C (0) N( Rd) -，-S (0) -，-S (0) 2_，-S (0) 2N (Rd) -，-N (Rd) S (0) 2_，或-C ( = NRd)-; L1和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自： 不存在； 氫； C2_1(l 烯基， 被(V6烷基取代的c2_1(l烯基， _(^_3 燒基-NHC (0) _C2_1(I 稀基， -Ch 燒基-C (0) _C2_1(I 烯基， -Ch 燒基-C (S) _C2_1(I 烯基， -Ch 燒基-C (0) 0_C2_1(I 烯基， -Ch 燒基-0C (0) _C2_1(I 烯基， _(^_3 燒基-NHC (0) _C2_1(I 稀基， _(^_3 燒基-C (0) NH_C2_1(I 稀基， -Ch 燒基-S (0) _C2_1(I 烯基， -Ch 燒基-S (0) 2-c2_1(l 烯基， -Ch 燒基-S (0) 2NH_C2_1(I 稀基， -Ci_3 燒基-NHS (0) 2_C2_1(I 烯基，或者 -Ch 燒基 _C ( = NH) _C2_1(I 烯基， 上述的c2_1(l烯基可以任選地在可以被取代的位置被獨立地選自滷素、Ra0-和R bReN-的 取代基取代一次或多次； 上述的Q_3烷基和(V6烷基彼此獨立地任選被1個或2個獨立選自烷基，烯基，炔基，滷 素，-N02, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% - (Ci-6 亞烷基）-s (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-s (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-c (0) Ra，- (Ci-6 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cu亞烷基）-C (0) NRaRb的基團取代； 或者 C2-1(l 塊基， 被(V6烷基取代的c2_1(l炔基， _(^_3 燒基-NHC (0) _C2_1(I 塊基， -Ch 燒基-C (0) _C2_1(I 塊基， -Ch 燒基 _C (S) _C2_1(I 塊基， -Ch 燒基-C (0) 0_C2_1(I 塊基， -Ch 燒基-〇C (0) _C2_1(I 塊基， _(^_3 燒基-NHC (0) _C2_1(I 塊基， _(^_3 燒基 _C (0) NH_C2_1(I 塊基， -Ch 燒基 _S (0) _C2_1(I 塊基， -Ch 燒基 _S (0) 2_C2_1(I 塊基， -Ch 燒基-S (0) 2NH_C2_1(i 炔基， -Ci_3 燒基-NHS (0) 2_C2_1(I 炔基，或者 -Ch 燒基 _C ( = NH) _C2_1(I 炔基， 上述的C2_1(l)炔基可以任選地在可以被取代的位置被獨立地選自滷素、Ra0-和RbRW-的 取代基取代一次或多次； 上述的Q_3烷基和(V6烷基彼此獨立地任選被1個或2個獨立選自烷基，烯基，炔基，滷 素，-N02, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cu亞烷基）-C (0) NRaRb的基團取代； 馬選自：氫，烷基，烯基，炔基，-(Cm亞烷基）-N02，-(CV6亞烷基）-CN，-((V 6亞 烷基）-〇Ra，- ((^_6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-NRaRb，- ((^_6 亞烷基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (C^ 亞烷基）-SRa，- (CV6 亞烷基）-S (0) R。，- (C^ 亞烷 基）-S (0) 2R% - (CV6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- (C卜6 亞烷基）-C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-C (0) OR% 或-(Cm 亞烷基）-C(0)NRaRb ; &選自：氫，烷基，烯基，炔基，-(Cm亞烷基）_N02，-(CV6亞烷基）-CN，-((V 6亞 烷基）-〇Ra，- ((^_6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-NRaRb，- ((^_6 亞烷基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (C^ 亞烷基）-SRa，- (CV6 亞烷基）-S (0) R。，- (C^ 亞烷 基）-S (0) 2R% - (CV6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- (C卜6 亞烷基）-C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-C (0) OR% 或-(Cm 亞烷基）-C(0)NRaRb ; Zi在每次出現時彼此獨立地選自：烷基，烯基，炔基，齒素，_N02, -CN，滷 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-OC (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亞烷基）-C (0) NRaRb ;或者 芳基，雜芳基，環烷基，環烯基，雜環，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，環烯基烷基， 或雜環烷基；其中芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和雜環部分中的每一個，作為取代基或取代 基的一部分，獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個如由R z表示的取代基取代的； ml 是 0、1、2、3 或 4， η 是 0、1、2、3 或 4， 條件是ml+n < 4， Z2在每次出現時彼此獨立地選自：烷基，烯基，炔基，齒素，-N02, -CN，滷 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亞烷基）-C (0) NRaRb ; m2 是 0、1 或 2， Z3在每次出現時彼此獨立地選自：烷基，烯基，炔基，齒素，-N02, -CN，滷 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亞烷基）-C (0) NRaRb ;或者 芳基，雜芳基，環烷基，環烯基，雜環，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，環烯基烷基， 或雜環烷基；其中芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和雜環部分中的每一個，作為取代基或取代 基的一部分，獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個如由R z表示的取代基取代的； m3 是 0、1、2、3、4 或 5， Rd在每次出現時彼此獨立地選自：氫或烷基，其任選被1或2個獨立地選自-0H，-0 (烷 基），滷素，-以0)(烷基），_(：(0)0(烷基），-(：(0)順2，-(：(0)叭!1)(烷基），-(：(0)叭烷基） 2， 環燒基，環稀基，雜環，芳基，和雜芳基的取代基取代； Rz在每次出現時彼此獨立地選自：烷基，烯基，炔基，齒素，-N02, -CN，滷 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亞烷基）-C (0) NRaRb ; 1^在每次出現時彼此獨立地選自：氧，焼基，或齒代焼基； 斤在每次出現時彼此獨立地選自：氧，焼基，或齒代焼基； ΙΓ在每次出現時彼此獨立地選自：氧，焼基，或齒代焼基。
2. 根據前述權利要求中任一項的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的 溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構 形式；或者其同位素取代形式，其中所述式（Ι-A)的化合物是式（I-B)或式（Ι-C)的化合 物：
其中，Rn R2, R3, R4, Q，L2, Zp Z2, Z3, ml，m2,和m3是如權利要求1中所定義的。
3. 根據前述權利要求中任一項的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的 溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構 形式；或者其同位素取代形式，其中η = 0 ; ^和仏彼此獨立地，相同地或不同地，選自： 氫（當 Q 或 L2 不存在時），-C (0) -，-C ⑶-，-C (0) 0-，-0C (0) -，-NHC (0) -，-C (0) ΝΗ-， -S (0) -，-S (0) 2_，-S (0) 2NH-，-NHS (0) 2_，或-C ( = NH)-; L1和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自： 不存在； 氫； C2_1Q烯基， 被Cg烷基取代的Ch。烯基， Η^_3 焼基-NHC (0) _C2_1Q 稀基， -Ch 焼基-C (0) _C2_1Q 烯基， -Ch 焼基-c (S) _C2_1Q 烯基， -(^_3 焼基-C (0) 0_C2_1C)烯基， -(^_3 焼基-0C (0) _C2_1C)烯基， Η^_3 焼基-NHC (0) _C2_1Q 稀基， Η^_3 焼基-C (0) NH_C2_1Q 稀基， 焼基-S (0) _C2_1Q 烯基， 焼基-S (0) 2_C2_1Q 烯基， Η^_3 焼基-S (0) 2NH_C2_1Q 稀基， 焼基-NHS (0) 2_C2_1C)烯基，或者 -(^_3 焼基 _C ( = NH) _C2_1C)烯基， 上述的C2_i。烯基可以任選地在可以被取代的位置被獨立地選自滷素、Ra0-和RblTN-的 取代基取代一次或多次； 上述的Ci_3烷基和(V6烷基彼此獨立地任選被1個或2個獨立選自烷基，烯基，炔基，滷 素，-N02, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-s(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-OC (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cu亞烷基）-C (0) NRaRb的基團取代； Rs選自：氫，或-ChQ燒基，_C2_1(I烯基，_C 2_1(I塊基； R4選自：氫，或-Chu燒基，_C2_1(I烯基，_C 2_1(I塊基； Zp z2和z3在每次出現時彼此獨立地選自： -Ch。燒基，_C2_1(I 烯基，_C2_1(I 塊基，1? 素，-N02，-CN，1? 代燒基，-〇Ra，-〇C(0) Ra，-NRaRb，-N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) S (0) 2Ra，-SRa，-S (0) Rc，-S (0) 2RC，-S (0) 2NRaRb，-C (0) Ra，-C (0) OR% -C (0) NRaRb，- ((V6 亞烷基）-N02，- ((V6 亞烷基）-CN，- (Q-6 亞烷基）-OR% - (Q-6 亞烷 基）-0以0)1?%-((：1_6亞烷基）-順3妒，-((： 1_6亞烷基），(妒)(：(0)1?%-((：1_6亞烷基），(妒） S (0) 2Ra，-((：卜6 亞烷基）-SRa，- (CV6 亞烷基）-S (0) Re，-((：卜6 亞烷基）-S (0) 2Re，-((：卜6 亞烷 基）-S (0) 2NRaRb，- (CV6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Cm 亞烷基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亞烷基）-C (0) NRaRb ;或者 苯基，5或6兀雜芳基，C3_8環燒基，雜環，節基，C3_8環燒基燒基，或雜環燒 基； ml，m2和m3彼此獨立地是0,1或2 ; Rd是氫； Ra在每次出現時彼此獨立地選自：氫或烷基； Rb在每次出現時彼此獨立地選自：氫或烷基； f在每次出現時彼此獨立地選自：氫或烷基。
4.根據前述權利要求中任一項的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的 溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構 形式；或者其同位素取代形式，其中所述式（Ι-A)的化合物是一種式（I)的化合物： 其中，
W選自H，Cm烷基（上述的(^6烷基任選被1個或2個獨立選自烷基，烯基，炔基，滷 素，-N02, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2r，-S(0)2NRaR b，-C(0)Ra，-C(0)0Ra，-C(0)NRaR b，-((ν6 亞烷基）-N02, _(CL6 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-c (0) 0Ra，或-(CV6亞烷基）-c (0) NRaRb的基團取代；Ra在每次出現時彼此獨立地選自： 氫或烷基；Rb在每次出現時彼此獨立地選自：氫或(ν?(ι烷基；IT在每次出現時彼此獨 立地選自：氧或 Ch。燒基），-(NH-CO)n_L_L3, - (CO-NH)n_L_L3,和-(NH-CO)n-NH-L_L 3， 其中 L為鍵，Q_3亞烷基，或C2_3亞烯基， L3為任選地被1、2或3個選自以下的取代基取代的C3_8環烷基，芳基，或雜 芳基：?'素，氣基，CV6燒基，（^_6燒氧基，齒代（^_6燒基（上述的（^_ 6燒基，（^_6燒 氧基，齒代(^_6烷基中的(^_6烷基任選被1個或2個獨立選自烷基，烯基，炔基，滷 素，-N0 2, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-s(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(CV6亞烷基）-C (0) NRaRb的基團取代；Ra在每次出現時彼此獨立地選自： 氫或烷基；R b在每次出現時彼此獨立地選自：氫或(ν?(ι烷基；IT在每次出現時彼此獨 立地選自：氧或(ν 1(ι燒基）， η為整數0或1, X選自Η，滷素，和（V6烷基（上述的（V6烷基任選被1個或2個獨立選自烷基， 烯基，炔基，滷素，-N02, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb) S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -(C^ M 烷基）-N02，- (CV6 亞烷基）-CN，- (C^ 亞烷基）-0Ra，- (C^ 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞 烷基）-NRaRb，_(C卜6 亞烷基）-N(Rb)C(0)Ra，_((ν6 亞烷基）-N(Rb)S(0)2Ra，_((ν6 亞烷 基）-SRa，- (CV6 亞烷基）-S (0) R。，- (Cm 亞烷基）-S (0) 2R。，- (CV6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- (CV6 亞烷基）_C (0) Ra，- (CV6亞烷基）-C (0) 0Ra，或-(Cm亞烷基）-C (0) NRaRb的基團取代；Ra在 每次出現時彼此獨立地選自：氫或(ν ?(ι烷基；Rb在每次出現時彼此獨立地選自：氫或Cg。烷 基；f在每次出現時彼此獨立地選自：氧或燒基）， 札和馬彼此獨立地，相同地或不同地，選自H，C(0)和S(0)2; U和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自任選地被Ci_3烷基取代的C2_ 3烯基， 和（V3烷基-NHC (0) -c2_3烯基，其中"任選地被Ci_3烷基取代的C2_ 3烯基"和"Ci_3烷 基-NHC(O)-C2_3烯基"中所述的(V 3烷基任選被1個或2個獨立選自烷基，烯基，炔基，滷 素，-N02, -CN，滷代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亞烷基）-N02, -(Ch 亞烷 基）-CN，- (CV6 亞烷基）-0Ra，- (CV6 亞烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亞烷基）-NRaRb，- (C^ 亞烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亞烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亞烷基）-SRa，- (C^ 亞烷基）-S (0) R% -((：卜6 亞烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亞烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亞烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亞烷 基）-C (0) 0Ra，或-(CV6亞烷基）-C (0) NRaRb的基團取代；Ra在每次出現時彼此獨立地選自： 氫或烷基；R b在每次出現時彼此獨立地選自：氫或(ν?(ι烷基；IT在每次出現時彼此獨 立地選自：氧或(ν 1(ι燒基； 前提是當札為Η時，Li不存在，以及當R2為Η時，L2不存在。
5. 根據權利要求4的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥 用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式；或者其 同位素取代形式，其中 W 選自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n-L-L3,和-(NH-CO)n-NH-L-L 3,其中 L為鍵或亞乙烯基， L3為任選地被1或2個選自F，C1，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取 代的環丙基，苯基，萘基，異噁唑基或苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯基， η為整數1。
6. 根據權利要求4的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥 用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式；或者其 同位素取代形式，其中 X選自H，F，C1，和甲基。
7. 根據權利要求4的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥 用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式；或者其 同位素取代形式，其中 凡和R2彼此獨立地，相同地或不同地，選自H，C(0)和S(0)2 ; U和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自C2_3烯基，和甲基-NHC (0)-乙烯基； 前提是當札為Η時，Q不存在，以及當R2為Η時，L2不存在。
8. 根據權利要求4的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥 用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式；或者其 同位素取代形式，其中 W 選自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n-L-L3,和-(NH-CO)n-NH-L-L 3,其中 L為鍵或亞乙烯基， L3為任選地被1或2個選自F，C1，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的環丙基，苯基， 萘基，異噁唑基或苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯基，η為整數1， X選自H，F，C1，和甲基， 札和馬彼此獨立地，相同地或不同地，選自H，C(0)和S(0)2; U和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自C2_3烯基，和甲基-NHC (0)-乙烯基； 前提是當札為Η時，Q不存在，以及當R2為Η時，L2不存在。
9. 一種選自以下的化合物，或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥用 可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式；或者其同 位素取代形式 ：



10. 如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中所述鹽是與酸或鹼形成的鹽，其中 所述酸包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸；有機酸如乙酸、丙酸、己酸、 環戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、三氟乙 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷 磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸）、3_苯基丙酸、三 甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸； 有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺；和無機鹼如氫氧化鋁、氫 氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉。
11. 如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中該化合物與Btk的Cys481殘基或另 一種酪氨酸激酶的同源對應位置的半胱氨酸殘基形成共價鍵。
12. 如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中該化合物與Btk的胺基酸殘基形成共 價鍵。
13. 如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中該化合物是Btk的不可逆抑制劑。
14. 如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中該化合物與激酶結合時，激酶催化結 構域採用非活性狀態的構象，例如DFG-out構象。
15. 如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中該化合物能夠抑制Btk的Tyr551和 /或Tyr223殘基的磷酸化。
16. -種藥用組合物，其包含治療有效量的權利要求1-15中任一項的化合物和藥用可 接受的賦形劑。
17. 如權利要求16所述的藥物組合物，其配製用於選自口服施用、腸胃外施用、口腔施 用、鼻腔施用、局部施用或直腸施用的施用途徑。
18. -種治療或預防自身免疫疾病或狀況、異種免疫疾病或狀況、癌症、肥大細胞增多 症、骨質疏鬆症或骨吸收障礙、炎症性疾病的方法，包括向需要的患者施用治療或預防有效 量的如權利要求1-15中任一項所述的化合物或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的 溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構 形式，或者其同位素取代形式，或者如權利要求16-17中任一項所述的藥物組合物。
19. 一種治療或預防自身免疫疾病或狀況、異種免疫疾病或狀況、癌症、肥大細胞增多 症、骨質疏鬆症或骨吸收障礙、炎症性疾病的方法，該方法包括： 與用於治療或預防自身免疫疾病或狀況、異種免疫疾病或狀況、癌症、肥大細胞增多 症、骨質疏鬆症或骨吸收障礙、炎症性疾病的至少一種其它的藥物試劑一起，或者 與用於克服在治療或預防自身免疫疾病或狀況、異種免疫疾病或狀況、癌症、肥大細胞 增多症、骨質疏鬆症或骨吸收障礙、炎症性疾病過程中的副作用的至少一種其它的藥物試 劑， 聯合地向需要的患者施用治療或預防有效量的如權利要求1-15中任一項所述的化 合物或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的 酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構形式，或者其同位素取代形式，或者如權利 要求16-17中任一項所述的藥物組合物。
20. 權利要求18或19的方法，其中該方法是治療癌症的方法，並且在聯合地向需要的 患者施用的情況下，所述至少一種其它的藥物試劑是抗體藥物如anti-⑶20或anti-⑶68。
21. 權利要求1-15中任一項所述的化合物或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的 溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構 形式，或者其同位素取代形式，或者如權利要求16-17中任一項所述的藥物組合物在製備 用於治療或預防以下疾病或狀況的藥物中的用途：自身免疫疾病或狀況、異種免疫疾病或 狀況、癌症、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症或骨吸收障礙、炎症性疾病。
22. 權利要求1-15中任一項所述的化合物或者其藥學上的活性代謝物、藥用可接受的 溶劑化物、藥用可接受的鹽、藥用可接受的酯、或藥用可接受的前體藥物，或者其互變異構 形式，或者其同位素取代形式，或者如權利要求16-17中任一項所述的藥物組合物，與抗體 藥物如anti-⑶20或anti-⑶68聯合地，在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/506GK104109127SQ201310138411
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年4月19日 優先權日:2013年4月19日
【發明者】潘崢嬰 申請人:北京大學深圳研究生院