一種4－(對氟苯基)－6－異丙基－2－甲胺基嘧啶－5－甲酸甲酯的合成方法

2023-06-30 21:20:11

專利名稱：一種4－(對氟苯基)－6－異丙基－2－甲胺基嘧啶－5－甲酸甲酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，具體涉及4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的合成。
背景技術：
超級他汀(Rosuvastatin，superstatin)為日本鹽野義公司開發的降血脂藥物，具有降低血液中膽固醇水平的作用，臨床上用於心腦血管疾病的預防和治療。與其他已上市的羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑相比，它的最大特點在於降低膽固醇的同時，具有較低的橫紋肌溶解作用。市場前景良好。
就其合成而言，目前已有一些報導。各方法間雖然有些差別，但整體上看，反應涉及的步驟和中間體還是有很多相似之處的。4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯就是眾多重要的中間體之一。
歐洲專利EP 0521471公開了以4-氟苯甲醛和異丁醯基乙酸乙酯為原料先進行縮合反應、再與硫酸甲基異硫脲環合、經過環脫氫、再經硫氧化和氨解，經過五步獲得4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。合成路線如下
可以看出，該方法步驟較長，要經過五步才能得到4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯。
本發明人經過長期試驗發現，利用鹽酸甲基胍代替硫酸甲基異硫脲進行環合，只需二步就可得到該中間體4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯(乙酯)。

發明內容
本發明目的在於克服現有方法中生成4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯(甲酯)反應步驟長的缺點，提供了有關該中間體的新的合成方法。
本發明的合成方法具體步驟如下步驟一、(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯的製備將4-氟苯甲醛、異丁醯基乙酸甲酯、乙酸、哌啶溶於苯中，加熱回流分出水分，反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集餾分，得(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯。
步驟二、4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的製備向反應瓶中加入上述步驟中得到的產品——(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯、鹽酸甲基胍、二甲基甲醯胺，加熱進行反應，反應畢，加入高錳酸鉀，再繼續進行反應，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯。
其中具體的反應條件為步驟一中的4-氟苯甲醛與異丁醯基乙酸甲酯的摩爾比為1∶0.8-1.4，優選為1∶1.2；減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg的餾分；步驟二中的(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯與鹽酸甲基胍的摩爾比為1∶0.8-2，優選為1∶1.4；反應溫度控制在80℃-140℃之間，優選115℃。
本發明的方法合成路線示意圖如下
本發明合成方法與歐洲專利EP 0521471相比，具有如下優點●反應步驟縮短現有的歐洲專利(EP 0521471)方法合成本法明的目標化合物需要五步，而本方法由於引入了新的原料——鹽酸甲基胍代替原有的異硫脲的環和反應，使得整個步驟大大縮短。與此同時，反應收率與原有方法相比，幾乎沒有任何變化。
●汙染小、可控性增強本發明引進了帶有胺基的胍類化合物，代替了現有技術中含有硫原子的異硫脲的環和反應，由於直接進行了氨化反應，省去了現有技術中脫硫的過程，從而避免了對環境的汙染。同時，反應步驟縮短，控制環節減少，可控性增強。
具體實施例方式
實施例1步驟一、(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯的製備將4-氟苯甲醛124.1g(1.0mol)、異丁醯基乙酸甲酯172.9g(1.2mol)、乙酸60g(1.0mol)、哌啶85.1g(1.0mol)溶於600ml苯中，加熱回流分出水分，約10小時反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg餾分，得產品，收率83.2％。
步驟二、4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的製備向反應瓶中加入上步產品2.5g(0.01mol)、鹽酸甲基胍1.53g(0.014mol)、二甲基甲醯胺15ml。於115℃反應20小時，加入高錳酸鉀4g，反應3小時，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(洗脫劑三氯甲烷)，得產品，收率28.4％。
鑑定數據mp.88.5-90℃1HNMR(三氯甲烷)δ1.20(d，6H)；2.99(d，3H)；3.09(m，1H)；3.56(s，3H)；5.30(s，1H)；7.03(m，2H)；7.51(m，2H)實施例2步驟一、(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯的製備將4-氟苯甲醛124.1g(1.0mol)、異丁醯基乙酸甲酯115.3g(0.8mol)、乙酸60g(1.0mol)哌啶85.1g(1.0mol)溶於600ml苯中，加熱回流分出水分，約10小時反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg餾分，得產品，收率77.3％。
步驟二、4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的製備向反應瓶中加入上步產品2.5g(0.01mol)、鹽酸甲基胍0.88g(0.008mol)、二甲基甲醯胺15ml。於115℃反應20小時，加入高錳酸鉀4g，反應3小時，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(洗脫劑三氯甲烷)，得產品，收率23.1％。
鑑定數據mp88.5-90℃1HNMR(三氯甲烷)δ1.20(d，6H)；2.99(d，3H)；3.09(m，1H)；3.56(s，3H)；5.30(s，1H)；7.03(m，2H)；7.51(m，2H)實施例3步驟一、(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯的製備將4-氟苯甲醛124.1g(1.0mol)、異丁醯基乙酸甲酯144.1g(1.0mol)、乙酸60g(1.0mol)哌啶85.1g(1.0mol)溶於600ml苯中，加熱回流分出水分，約10小時反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg餾分，得產品，收率80.5％。
步驟二、4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的製備向反應瓶中加入上步產品2.5g(0.01mol)、鹽酸甲基胍1.31g(0.012mol)、二甲基甲醯胺15ml。於80℃反應20小時，加入高錳酸鉀4g，反應3小時，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(洗脫劑三氯甲烷)，得產品，收率26.3％。
鑑定數據mp88.5-90℃1HNMR(三氯甲烷)δ1.20(d，6H)；2.99(d，3H)；3.09(m，1H)；3.56(s，3H)；5.30(s，1H)；7.03(m，2H)；7.51(m，2H)實施例4步驟一、(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯的製備將4-氟苯甲醛124.1g(1.0mol)、異丁醯基乙酸甲酯158.5g(1.1mol)、乙酸60g(1.0mol)哌啶85.1g(1.0mol)溶於600ml苯中，加熱回流分出水分，約10小時反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg餾分，得產品，收率81.1％。
步驟二、4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的製備向反應瓶中加入上步產品2.5g(0.01mol)、鹽酸甲基胍1.75g(0.016mol)、二甲基甲醯胺15ml。於140℃反應20小時，加入高錳酸鉀4g，反應3小時，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(洗脫劑三氯甲烷)，得產品，收率27.2％。
鑑定數據mp88.5-90℃1HNMR(三氯甲烷)δ1.20(d，6H)；2.99(d，3H)；3.09(m，1H)；3.56(s，3H)；5.30(s，1H)；7.03(m，2H)；7.51(m，2H)實施例5步驟一、(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯的製備將4-氟苯甲醛124.1g(1.0mol)、異丁醯基乙酸甲酯201.7g(1.4mol)、乙酸60g(1.0mol)哌啶85.1g(1.0mol)溶於600ml苯中，加熱回流分出水分，約10小時反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg餾分，得產品，收率83.0％。
步驟二、4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的製備向反應瓶中加入上步產品2.5g(0.01mol)、鹽酸甲基胍2.19g(0.02mol)、二甲基甲醯胺15ml。於115℃反應20小時，加入高錳酸鉀4g，反應3小時，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(洗脫劑三氯甲烷)，得產品，收率28.1％。
鑑定數據mp88.5-90℃1HNMR(三氯甲烷)δ1.20(d，6H)；2.99(d，3H)；3.09(m，1H)；3.56(s，3H)；5.30(s，1H)；7.03(m，2H)；7.51(m，2H)
權利要求
1.一種4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的合成方法，由下列步驟組成；a.將4-氟苯甲醛、異丁醯基乙酸甲酯、乙酸、哌啶溶於苯中，加熱回流分出水分，反應完畢，冷卻，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮，減壓蒸餾收集餾分，得(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯。b.向反應瓶中加入上述步驟a中得到的產品——(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯、鹽酸甲基胍、二甲基甲醯胺，加熱進行反應，反應畢，加入高錳酸鉀，再繼續進行反應，反應畢，加入乙酸乙酯和少量水，過濾，水層用乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得4-(對氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯。
2.權利要求1所述的方法，其中步驟a中的4-氟苯甲醛與異丁醯基乙酸甲酯的摩爾比為1∶0.8-1.4，
3.權利要求2所述的方法，其中的摩爾比為1∶1.2。
4.權利要求1、2或3所述的方法，其中減壓蒸餾收集125--127℃/0.5mmHg的餾分。
5.權利要求1所述的方法，其中步驟b中的(E/Z)-2-異丁醯-對氟苯丙烯酸甲酯與鹽酸甲基胍的摩爾比為1∶0.8-2。
6.權利要求5所述的方法，其中的摩爾比為1∶1.4。
7.權利要求1所述的方法，其中步驟b中的反應溫度控制在80℃-140℃之間。
8.權利要求7所述的方法，其中的反應溫度為115℃。
全文摘要
本發明涉及化學領域，具體涉及一種4－(對氟苯基)－6－異丙基－2－甲胺基嘧啶－5－甲酸甲酯的合成方法。本發明通過引進新的原料鹽酸甲基胍，從而大大地減少了反應步驟，降低了汙染，增強了反應的可控性。
文檔編號C07D239/28GK1733734SQ20041002031
公開日2006年2月15日 申請日期2004年8月13日 優先權日2004年8月13日
發明者劉文崢, 劉欽宣, 王國成, 張廣明, 範立君, 李旭 申請人:天津天士力集團有限公司