用於牙齒增白的多層貼片的製作方法

2023-07-01 00:10:16

專利名稱：用於牙齒增白的多層貼片的製作方法
技術領域：
本發明涉及能夠僅通過附著到牙齒上而除去牙齒汙斑並增白牙齒的幹型貼片。更具體地說，本發明涉及包含已知為極好的牙齒增白劑的過氧化物的幹型貼片，該貼片能夠在期望的時間內保留在附著部位，從而在短時間內實現牙齒增白效果。特別地，本發明的幹型貼片由具有三層或更多層的多層結構組成，它具有極好的粘合強度和剝離性質，因而使用方便。此外，它在高溫下具有良好的穩定性並且在貯存過程中具有良好的保持形狀的能力，這使之攜帶輕鬆。另外，由於貼片的幹的特性，在將其附著到牙齒上的過程中，含過氧化物的層不粘在使用者的手或臉上。此外，因為貼片包含三層或更多層，所以含過氧化物的層被其它層覆蓋並保護，這提高了其對人體組織的安全性。
背景技術：
由於人們增白其牙齒的興趣增加，已有許多具有牙齒增白效果的牙膏可以商購。但是，即使牙膏含有具有良好性能的牙齒增白劑，也難以通過1至3分鐘的牙齒和牙膏之間的接觸時間的刷牙而在短時間內實現明顯的增白效果。
最近，為了解決上述問題，已有許多與之相關的專利申請提交，並且各種配方的牙齒增白產品已經在市場上出現。
例如，在專業增白凝膠的情況下，牙科醫生製造精確適合患者牙齒的個體化的口內料盤(mouth tray)。患者在家中根據說明將處方量的增白凝膠施加於料盤的內壁和槽中。因此，這種增白方法在方便性和價格方面有缺點。此外，因為剩餘的過氧化物凝膠和口內料盤本身可能對齒齦或口腔造成刺激或損傷，所以這種方法可能存在安全性和舒適性問題。
為了解決這些問題，轉讓給Lion Corp.的日本專利第10,017,448號公開了包含牙齒粘合劑層和支持層的片狀口腔硬膏劑。硬膏劑中使用的增白劑包含曲酸及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、過氧化脲等，其中描述曲酸及其各種鹽有效。但是，上述增白劑具有強酸性，這可能對口腔造成刺激。此外，因為這些增白劑在高酸度下實現增白，所以難以產生無刺激的良好增白。當這種兩層貼片結構含有高反應性物質如增白劑時，即使在附有釋放襯墊的情況下貯存，其穩定性在高溫下也降低。
轉讓給Procter Gamble的美國專利第5,879,691、5,891,453和5,989,569號，以及WO 98/55044公開了牙齒增白劑遞送系統，該系統包含其上具有專業增白凝膠的薄的、透明且柔韌的聚乙烯條帶，其中在生產過程中預塗專業增白凝膠，或者在附著到牙齒上之前將其直接施加在條帶或牙齒上。因為不使用口內料盤，用法得到簡化和改善。此外，因為條帶薄而透明，所以其使用不妨礙日常生活。但是，該文獻中公開的遞送系統是通過使用牙齒增白物質與膠凝劑、水、pH調節劑和添加劑載體物質，並且將所得的高粘性凝膠施加在柔韌的聚乙烯條帶上而構建的溼型增白層，所述膠凝劑優選是得自B.F.GoodrichCompany的商品名為Carbopol的羧聚乙烯。當將系統附著或置於牙齒上時，含有高濃度過氧化物的牙齒增白凝膠可能粘附並保留在手、舌、齒齦等上。也就是說，這種溼型凝膠系統具有就操作而言進行改善的空間。此外，在由牙齒增白物質和條帶組成的兩層實施方案中，不足以確保過氧化物的穩定性，並且增白效果在高溫或長時間的貯存時可能降低。
轉讓給Colgate-Palmolive Company的美國專利第5,310,563和5,639,445號公開了包含分散在聚矽氧烷聚合物組合物中的活性成分的牙用配方，該聚合物組合物可以從Dow Corning Corporation以DowCorning 3179 Dilatant Compound的商品名獲得，這種牙用配方通過將其壓到牙齒和齒齦上而附著到牙齒上，並且容易從牙齒上除去。兩層實施方案的活性增白成分被包封在聚合物中。因此，能夠在某種程度上改善活性過氧化物成分的穩定性。但是，這種產品具有活性成分不容易在短時間內從Dilatant Compound中釋放，因而需要延長接觸時間來獲得期望的牙齒增白效果的缺點。
因此，需要在高溫下具有改善的過氧化物穩定性，並且在其附著到牙齒上期間對人體組織安全的幹型牙齒增白貼片。

發明內容
因此，本發明的目的是提供幹型牙齒增白貼片，它提供牙齒增白劑和牙齒表面上的汙斑之間的足夠的接觸時間，從而在短時間內實現牙齒增白效果。
本發明的另一目的是提供幹型牙齒增白貼片，當使用者用手和手指從釋放襯墊上剝離貼片以將其附著到其牙齒表面上時，該貼片是安全的，並提供這樣的貼片，當該貼片在牙齒表面上被水分水合時，不含牙齒增白劑的接觸粘合劑層獲得強的粘著性，隨後活性物質貯備層水合併開始釋放增白劑。
本發明的再一目的是提供幹型牙齒增白貼片，其在高溫下具有良好的過氧化物穩定性，其中含有具有高反應性的增白劑的過氧化物的活性物質貯備層被接觸粘合劑層保護。
本發明的另一目的是提供幹型牙齒增白貼片，其具有極好的粘合強度和剝離性質，並且在使用過程中舒適，因而便於使用。
本發明的再一目的是提供幹型牙齒增白貼片，其中在其附著到牙齒上的過程中含過氧化物的層不粘手或臉，並且含過氧化物的層被其它層保護，因而對人體是安全的。
以上及其它目的通過具有三層或更多層的多層結構的幹型牙齒增白貼片實現，所述貼片包括接觸粘合劑層、活性物質貯備層和基層，其中接觸粘合劑層不含牙齒增白劑，接觸粘合劑層包含作為原料聚合物的親水性玻璃聚合物，所以它可能在附著到牙齒上被水水合時具有相當大的粘合強度，而在附著到牙齒上之前幾乎沒有或沒有粘著性，隨後接觸粘合劑層下面的活性物質貯備層開始被水合併釋放其中所含的作為牙齒增白劑的過氧化物，活性物質貯備層含有過氧化物穩定劑和過氧化物，並且活性物質貯備層被接觸粘合劑層和基層中的一個或更多個保護，從而提供良好的過氧化物穩定性。
本發明提供新的包含作為牙齒增白劑的過氧化物的幹型牙齒增白貼片。特別地，本發明提供具有三層或更多層的多層結構的幹型牙齒增白貼片，所述貼片包含基本上不含牙齒增白劑並且基本上由親水性玻璃聚合物組成的接觸粘合劑層、含有作為牙齒增白劑的過氧化物的活性物質貯備層，以及基層，其中當該貼片在潮溼的口腔中被水合時，接觸粘合劑層獲得相當大的粘合強度，並且活性物質貯備層也開始被溶解，從而釋放牙齒增白劑。
與常規溼型貼片相比，本發明的幹型貼片使用方便，其特徵在於當該貼片接觸手或臉時，活性物質不粘在使用者的皮膚上。當生產為幹型貼片時，這種優點可以通過兩層貼片實現。但是，在本發明的具有三層或更多層的多層結構的貼片中，因為含有過氧化物的活性物質貯備層由一個或多個層保護，所以在其附著到牙齒上的過程中過氧化物不接觸使用者的皮膚。此外，本發明的幹型貼片在被水合後具有極好的粘合強度，因此，笑和說話沒有困難，並且與牙齒的附著可以長時間保持以確保貼片中的牙齒增白劑和牙齒上的汙斑之間的足夠的接觸時間，從而促進快速的牙齒增白效果。
包含過氧化物的常規牙齒增白貼片通常具有粘合劑層和基層的兩層結構。粘合劑層包含牙齒增白劑和粘合劑物質。但是，通常在粘合劑層中使用的高粘性聚合物與過氧化物不太相容。這種問題可以通過構建幹型貼片來代替溼型貼片並使用與過氧化物相容的聚合物或過氧化物穩定劑來在某種程度上解決。但是，仍然需要改善高溫下的過氧化物穩定性。本發明的發明人提供新的由三層或更多層的多層結構組成的幹型貼片。
根據本發明，提供了由三層或更多層的多層結構組成的幹型牙齒增白貼片，所述貼片包括接觸粘合劑層、活性物質貯備層和基層。接觸粘合劑層不含牙齒增白劑，並且包含親水性玻璃聚合物。活性物質貯備層包含作為牙齒增白劑的過氧化物和與過氧化物具有良好相容性的聚合物。或者，活性物質貯備層包含與過氧化物具有低相容性，但當與過氧化物穩定劑一起使用時能使過氧化物在高溫下穩定的聚合物。此外，基層優選以類似於常規兩層貼片的方式不透水。在具有三層或更多層的多層結構的本發明的牙齒增白貼片中，含有過氧化物的活性物質貯備層能夠得到保護，並且過氧化物穩定性得到改善。另外，即使不提供釋放襯墊，含有過氧化物的活性物質貯備層也不暴露於空氣，因而是安全且穩定的。
本發明的幹型牙齒增白貼片可以另外在接觸粘合劑層中包含過氧化物活化劑，同時在接觸粘合劑層和含有過氧化物的活性物質貯備層之間包含保護層。在這一實施方案中，過氧化物不直接接觸配方中的過氧化物活化劑。僅當在口腔中使用該貼片時，過氧化物活化劑才促進過氧化物的增白效果，從而在短時間內實現增白。
根據本發明，還提供了這樣的實施方案，其中接觸粘合劑層不含過氧化物活化劑，第二層含有過氧化物活化劑並且任選地含有諸如木瓜蛋白酶或焦磷酸鹽的其它增白劑，第三層作為保護層，並且第四層成為含有過氧化物的活性物質貯備層。
一般而言，用於醫療目的的貼片分為兩類溼型和幹型。舉例來說，溼型是水凝膠配方，或者通過將凝膠施塗於基層或者在溶液中浸泡基層而形成的配方。這種類型的貼片的特徵在於配方的初始狀態是溼的，因為配方中的含水量或溼潤劑含量高。同時，幹型貼片的特徵在於配方的初始狀態是幹的，因為它由幹法製備，並且配方中的含水量或溼潤劑含量低。為了向乾燥的皮膚遞送增溼劑或其它藥物成分，溼型貼片由於其高含水量和柔韌性而是優選的。但是，溼型貼片通常缺乏粘合強度。
溼型貼片通過將凝膠施塗於基層或者在溶液中浸泡基層來生產。在其附著到牙齒上的過程中短暫地接觸皮膚時，大量凝膠層可能容易地粘在使用者的皮膚上。因此，溼型貼片使用不方便並且缺乏安全性。另外，包含牙齒增白劑的藥物試劑或凝膠有時穿過支持層流向其反面。尤其是，當將高濃度的過氧化物用含有大量溼潤劑的凝膠塗布時，過氧化物可能粘到不期望的部位，如手、唇、齒齦等上，引起刺激。此外，如果溼潤劑殘留在舌上，使用者可能有不愉快的感覺。
因此，為了解決上述溼型貼片涉及的問題，本發明的發明人採用新配方的幹型貼片。本發明的幹型貼片具有如下優點其在潮溼的口腔中具有足夠的粘合強度，同時防止牙齒增白劑粘到手或諸如口腔中的齒齦和舌的其它部位上，從而降低使用者使用時的任何不愉快的感覺。
為了生產這種幹型貼片，必需選擇聚合物，所述聚合物當在期望的部位被少量水水合時能夠獲得粘著性或增強其粘著性，而在幹的狀態下幾乎沒有或沒有粘著性。同時，該聚合物應該在水合後立即開始釋放牙齒增白劑。本發明的發明人發現，親水性玻璃聚合物具有這種性質，因此通過採用親水性玻璃聚合物作為接觸粘合劑層中的原料聚合物而實現了本發明。
活性物質貯備層可以含有這種在接觸粘合劑層中使用的親水性聚合物，以使在接觸粘合劑層被水合後，當其被唾液水合時釋放過氧化物。或者，活性物質貯備層可以含有這種在水中可溶並且對牙齒具有良好粘著性且對過氧化物具有良好相容性的物質。舉例來說，當將其溶於水中時，蟲膠釋放其中包含的活性物質。
作為最後一層，為了防止貼片粘到齒齦或舌上並且防止變形或者被唾液從牙齒上脫附，基層含有水不溶性且不透水的聚合物作為膜形成劑。
牙齒增白效果通過調節貼片的厚度或者改變活性成分來控制。因為本發明的貼片是透明的，所以使用者可能觀察到使用貼片時在過氧化物增白牙齒或除去汙斑時所產生的氧氣氣泡，因而可見地識別增白效果。另外，貼片條帶是透明的並且使用時不明顯，因此不會影響使用者的日常生活。
本發明的基質型貼片設計以不粘附於皮膚或黏膜，而粘附於牙齒的釉質層，從而將牙齒增白劑以足以增白牙齒的時間提供到牙齒表面上。貼片與牙齒附著以及基質中所含增白劑被釋放到牙齒表面上的原理在下面描述。
在具有時滯的經皮藥物遞送系統領域中，已經提出使用從皮膚排出的溼氣在其附著後規定時間過去後釋放藥物的經皮製劑。更具體地說，在該經皮製劑中，在藥物貯器和皮膚粘附表面之間提供藥物不可滲透的阻擋層。當該製劑粘附到皮膚上時，阻擋層逐漸被從皮膚排出的溼氣水合，從而增加了其對藥物的滲透性。在此情況下，使用親水性玻璃聚合物作為阻擋層材料。
本發明的發明人在基質型貼片的接觸粘合劑層中使用親水性玻璃聚合物，以使粘合劑層當在牙齒上被溼氣水合時獲得粘著性或者增強其粘著性，而當貯存或者用手處理以將其附著到牙齒上時幾乎沒有或者沒有粘合強度。大多數這種玻璃聚合物，當被水合時，提供足夠的粘合強度，從而使貼片被固定到牙齒表面的接觸部位上。因此，根據本發明，不需要附加的裝置來將貼片固定到牙齒上以獲得增白劑和牙齒之間的足夠接觸時間，如疊在牙齒背側上的邊緣粘合條帶。一旦接觸粘合劑層被水合而具有粘合強度時，活性物質貯備層隨後被水合併開始釋放牙齒增白劑。
即使直接與它們接觸，本發明的貼片在口腔中也不產生明顯的齒齦或皮膚刺激，因為它只含有少量的增白劑。另外，本發明的貼片僅能粘附到牙齒上，因此增白劑不釋放到齒齦上。
因此，本發明的幹型貼片通過包括三層或更多層的多層結構而提供上述特徵，其中接觸粘合劑層含有親水性玻璃聚合物，活性物質貯備層含有過氧化物並且基層不透水。
為了這些目的，可以在本發明的貼片的接觸粘合劑層中使用的聚合物包含諸如Gantrez AN 119、AN 139和S-97的聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物(PVM/MA共聚物)、聚乙烯醇、聚丙烯酸、泊咯沙(聚環氧乙烷-聚環氧丙烷-聚環氧乙烷三段型共聚物)407(Pluronic)、諸如Luviskol VA和Plasdone S PVP/VA的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA共聚物)、聚環氧乙烷(Polyox)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K-15～K-120)、Polyquaterium-11(Gafquat 755N)、Polyquaterium-39(Merquat plus 3330)、羧聚乙烯(Carbopol)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、明膠和諸如藻酸鈉的藻酸鹽。上述聚合物可以單獨使用或者以它們的混合物使用。用於這些聚合物的溶劑包括水、乙醇或它們的混合物。此外，其它有機溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷、異丙醇、乙腈或它們不同比例的混合物也可以用作溶劑。
要粘附到牙齒上的貼片應該足夠柔韌至可變形，以至於它符合牙齒的輪廓。因為一些聚合物柔韌性差，所以可以加入適當的增塑劑。通常使用聚丙二醇、甘油、聚乙二醇作為增塑劑。
對於含有過氧化物的活性物質貯備層，優選使用所有可以用於接觸粘合劑層中的親水性聚合物。另外，可以在活性物質貯備層中使用在pH6或更高的情況下在水中可溶的並且與過氧化物相容的用作腸溶包衣材料的聚合物，蟲膠。
上述親水性聚合物可以在接觸粘合劑層或其它不含過氧化物的層中使用，而不影響過氧化物穩定性。但是，考慮到貼片配方中過氧化物在高溫下的穩定性，優選在含有過氧化物的活性物質貯備層中使用與過氧化物相容的親水性玻璃聚合物。
諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K-15～K-120)、Polyquaterium-11、Polyquaterium-39、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA共聚物)的親水性玻璃聚合物與過氧化物具有良好的相容性並且在水、乙醇或它們的混合物中易溶。它們在有機溶劑中也具有良好的溶解性。因此，貼片中的過氧化物能夠通過單獨使用或者與水混合使用有機溶劑而得到穩定，例如，通過使用9∶1至0∶10的水和乙醇的混合物，而不使用穩定劑。在乙醇中不溶但易溶於水或其它有機溶劑的聚環氧乙烷與過氧化物具有良好的相容性。
聚乙烯吡咯烷酮是用於含有過氧化物的活性物質貯備層中的最優選的親水性玻璃聚合物。據信聚乙烯吡咯烷酮與過氧化物的良好相容性是過氧化物與聚乙烯吡咯烷酮藉助氫鍵形成複合物的穩定作用的結果。在現有PVP中，使用K-15～K-120，而在本發明的貼片中優選使用K-90(PVP)。因為在由澆鑄方法生產時在效率方面需要更高的凝膠含量，所以K-30(PVP)是更優選的。優選地，該PVP具有相對高的分子量，優選高於約500000，更優選高於約1000000。在優選的實施方案中，使用分子量為1270000的PVP。此外，發現過氧化物與具有季銨結構的聚合物，如polyquaternium相容。
根據本發明，使用有機溶劑或水和乙醇的混合物作為粘合劑物質的溶劑。與過氧化物高度相容的玻璃聚合物通常是親水性的，以至於它們不能均勻地塗布在釋放襯墊或其它片的表面上。有機溶劑或水和乙醇的混合物能夠解決這種問題，從而形成均勻的片層。當使用上述與過氧化物高度相容的聚合物時，獲得足夠的過氧化物穩定性而不用在活性物質貯備層中使用穩定劑。
出於和接觸粘合劑層中相同的原因，活性物質貯備層也含有增塑劑。儘管適當的增塑劑可以根據所用的聚合物而改變，但是通常使用聚丙二醇、甘油、聚乙二醇。
當在活性物質貯備層中使用與過氧化物具有低相容性的聚合物時，優選加入增塑劑來克服預期的問題。配方中的過氧化物穩定劑是選自烷基芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基二苯基氧化物二磺酸鹽、一系列Span，如Span 20(失水山梨糖醇一月桂酸酯)、Span40(失水山梨糖醇一棕櫚酸酯)、Span 60(失水山梨糖醇一硬脂酸酯)、Span 80(失水山梨糖醇一油酸酯)和Span 85(失水山梨糖醇三油酸酯)、POE失水山梨糖醇脂肪酸酯(TWEEN)、脂肪酸甘油酯、有機酸單酸甘油酯、硬脂醯乳酸鈉(sodium stearyl lactate)和聚山梨醇酯(POE(20)失水山梨糖醇一月桂酸酯)、POE(20)失水山梨糖醇一硬脂酸酯、POE(20)失水山梨糖醇一油酸酯、POE(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯、POE(20)失水山梨糖醇三油酸酯)中的一種或多種。
活性物質貯備層中所含的牙齒增白劑可以選自過氧化氫、過氧化脲、過氧化鈣、過碳酸鈉、過硼酸鈉、焦磷酸四鈉過氧化物和它們的混合物。
通常，在具有含有過氧化物作為增白劑的粘合劑層及基層的兩層結構中，當貼片在40℃的溫度下貯存時，過氧化物含量隨時間消逝而降低。因此，與新貼片相比，也觀察到該貼片的體外增白效果降低。對於凝膠型配方而言，即使在使用過量聚合物作為成膜劑並且不添加過氧化物穩定劑的情況下，過氧化物隨時間的損失也是小的。即使在配方具有低過氧化物時，通過使用少量螯合劑，如已知為常規過氧化物穩定劑的EDTA或檸檬酸鈉，也可以獲得期望的效果。
在蒸發凝膠層的溶劑以形成片狀貼片的牙齒增白貼片中，與凝膠型配方相比，當組合物中不使用穩定劑時，過氧化物穩定性降低。還觀察到，與沒有螯合劑的貼片相比，添加螯合劑導致貼片中過氧化物穩定性的降低。另外，即使在使用以優越的過氧化物穩定作用而著稱的Dequest膦酸鹽時，也不能獲得適當的過氧化物穩定作用。
如上所述，貼片中過氧化物穩定性依配方類型如凝膠、液體或片狀不同而不同的原因可以通過多種方式解釋。根據美國專利第4,320,102號，過氧化物被描述為容易通過組合物中所含的少量金屬催化的反應而降解。已經報導的數據表明，每1升過氧化物中存在0.1毫克鐵、0.2毫克銅、0.1毫克鎂或0.02毫克鉻將導致過氧化物降解。通過蒸發溶劑型或凝膠型貼片中的溶劑而形成的片型貼片在貼片的薄片中將包含高含量的金屬。此外，片型貼片具有大的表面積，這允許在表面上的高速反應，並且也降低了過氧化物的穩定性。
本發明的貼片中使用的穩定劑主要是表面活性劑或乳化劑，認為它們形成膠束並對產物的過氧化物的穩定產生有利的影響。實際上，發現當將凝膠稀薄地施塗於大表面積時，過氧化物的殘餘量隨時間降低，而容器中所含的相同組分的凝膠在相對高的溫度下穩定。
但是，根據本發明，通過使用具有三層或更多層的多層結構的幹型貼片，其中含過氧化物的層由其它層保護，可以解決與高溫下貼片中過氧化物穩定性相關的問題。在兩層結構的幹型貼片中，與溼型貼片相比，高溫下的過氧化物穩定性可以通過在粘合劑層中使用與過氧化物具有良好相容性的玻璃聚合物並且使用過氧化物穩定劑得到改善。但是，本發明的具有三層或更多層的多層結構的幹型貼片可以實現更好的過氧化物穩定性。
此外，為了提高增白效果，本發明的幹型貼片可以與過氧化物一起包含多磷酸鹽作為附加增白劑。
本發明中可以使用的多磷酸鹽包括選自焦磷酸四鈉(TSPP)、酸式焦磷酸鈉(SAPP)、六偏磷酸鈉(SHMP)、三磷酸鈉(STP)、三磷酸鈉鉀(SKTP)、焦磷酸四鉀(TKPP)、酸式偏聚磷酸鈉(acidic sodiummetapolyphosphate)和酸式聚磷酸鈉(acidic sodium polyphosphate)中的一種或多種。一般而言，已知多磷酸鹽可以在牙膏中有效地用作牙石控制劑，以抑制牙石的形成或者除去牙石。還已知多磷酸鹽是在某種程度上提高牙齒增白效果的良好螯合劑，因為它能夠有效地去除牙齒表面上形成的汙斑，尤其是那些由源於食物或工作環境的金屬如鐵、鈣、鎂等形成的汙斑。已經發現在本發明的貼片中與過氧化物一起使用的多磷酸鹽可以抑制牙石形成，並且通過延長牙齒與多磷酸鹽的接觸時間而去除牙石。實際上，觀察到當將本發明的貼片粘附到牙齒上時，牙齒的表面和牙齒間的縫隙得到清潔。
可以在本發明的貼片的基層中使用的聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、由Mitsubishi生產的可以Yukaformer的商品名商購的甲基丙烯醯乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物，如Eudragit L 100、Eudragit L 125、Eudragit L 100-55、Eudragit L 30D-55、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，如Eudragit E 100、Eudragit E 125、Eudragit RL 100、Eudragit RL 30D，或者它們的混合物。另外，可以使用用作腸溶包衣材料的聚合物，它在口腔中於pH6至8下不溶解。
除了使用溶劑的澆鑄方法外，貼片的片可以通過使用熱塑性聚合物的擠壓方法來生產。考慮到生產方法的效率，優選使用由聚乙烯(PE)、乙酸乙基乙烯酯(EVA)、乙基乙烯醇、聚酯或聚氨酯製成的在水中不溶且不透水的薄且柔韌的片作為基層，因為這樣可以省略基層的生產過程。
出於與接觸粘合劑層和活性物質貯備層相同的原因，基層可以含有任何增塑劑。在這種情況下，包括上述增塑劑，如聚丙二醇、甘油、聚乙二醇。根據所使用的溶劑，可以使用多種增塑劑。舉例來說，也可以使用蓖麻油或氫化蓖麻油。
此外，在將本發明的貼片粘附到牙齒上時，為了使牙齒看起來潔白，在基層中可以使用任何白顏料。舉例來說，二氧化鈦、滑石、羥基磷灰石、氧化鋅或它們的混合物可以用作白顏料。當這些顏料與用作增白劑的過氧化物不相容時，可以使用表面處理的二氧化鈦。另外，依據個人口味，可能使用各種顏色的珍珠材料或顏料。
在直接在口腔中粘附到牙齒上的牙齒增白貼片中，味道或氣味是非常重要的因素。此外，與牙膏不同，在粘附到牙齒上一段時間後，其隨著時間消逝降低新鮮感覺，將其除去。另一方面，因為不像通常使用一至三分鐘的牙膏，它可能一次粘附三十分鐘或者更長時間，所以該貼片具有特定的氣味或味道持續長時間的優點。根據本發明，可以向接觸粘合劑層、活性物質貯備層和基層中的一層或多層中加入香料。優選地，將香料加入含有過氧化物的活性物質貯備層中，從而掩蓋含過氧化物層的味道並給予貼片香味。還優選將香料加入水不溶性基層中，以給出持久的淡香。
根據本發明，可以單獨或以混合物的形式使用諸如酶，特別是葡聚糖酶或葡萄糖氧化酶的物質，由於它們對時間的不穩定性，它們不能用於常規牙膏中。也可能加入已知具有牙齒增白作用的木瓜蛋白酶。此外，當將本發明應用於口腔疾病的治療時，可以與香料一起加入三氯苯氧氯酚、氯己定、維生素E或諸如維生素E醋酸酯的其衍生物，以及在除口臭方面有效的氧化劑、葉綠素或其衍生物。
已知與由於食物的汙斑相比，由於四環素或吸菸的汙斑，或者內在的汙斑需要更長時間來增白。與熟悉的牙膏不同，在長時間內粘附和除去牙齒增白貼片是不舒適的。因此，需要在儘可能短的時間內獲得增白效果。為了縮短牙齒增白所需的時間，可以與過氧化物一起使用過氧化物活化劑。因為貼片中的反應性過氧化物的穩定不容易，所以將過氧化物活化劑加入含過氧化物的層中是不優選的。但是，本發明的貼片具有三層或更多層的多層結構，因此可以將過氧化物活化劑包含在其它層中，如接觸粘合劑層，而不是含過氧化物的活性物質貯備層中。當然，本發明不限於僅將過氧化物活化劑添加到接觸粘合劑層中。
可以使用任何已知活化過氧化物的物質作為本發明的過氧化物活化劑。諸如Fe的金屬、諸如氯化鐵的Fe鹽、Cu、Cu鹽、Ca、諸如氫氧化鈣和乙酸鈣的Ca鹽、Mn、Mn鹽、Pt、Pt鹽、Pd、Pd鹽、Ag、Ag鹽、葡萄糖酸錳、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、活性碳以及它們的組合可以用途過氧化物活化劑。
在根據本發明的於接觸粘合劑層中含有過氧化物活化劑的貼片配方的實施方案中，接觸粘合劑層基本上不含過氧化物，並且包含親水性玻璃聚合物作為主要聚合物，從而在小袋中貯存期間幾乎沒有或沒有粘合強度。當在粘附到牙齒上被水水合時，貼片具有大的粘合強度，同時釋放過氧化物活化劑，然後既不含過氧化物也不含過氧化物活化劑的阻擋層溶解，並且隨後含有過氧化物的活性物質貯備層溶解，從而釋放過氧化物，它們與過氧化物活化劑相遇，從而加速其增白作用。
具體實施方案製備例實施例1-10，比較例1-5根據下述組成製備實施例1-10和比較例1-5的各自貼片。使用常規擠壓或溶劑澆鑄方法製備各層。製備下述每種溶液並塗布到適當的載體基底或澆鑄轉鼓上，從而通過溶劑澆鑄來製備各層。乾燥溶液以形成薄膜或層。優選地，首選澆鑄基層，隨後在其上順序澆鑄活性物質貯備層和粘合劑層。下面使用的縮寫具有如下含義TKPP焦磷酸四鉀SAPP酸式焦磷酸鈉TSPP焦磷酸四鈉實施例1製備接觸粘合劑層的溶液聚乙烯醇 10％甘油 3％水 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚乙烯吡咯烷酮 22％過氧化氫 5％甘油 10％乙醇 30％水 到100％製備基層的溶液聚乙酸乙烯酯 5％甘油 5％乙醇 到100％實施例2製備接觸粘合劑層的溶液聚乙烯吡咯烷酮 5％羥丙基甲基纖維素 5％丙二醇 5％1-薄荷醇(香料) 1％乙醇 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚環氧乙烷 6％聚乙烯吡咯烷酮 20％過碳酸鈉 15％
丙二醇3％乙醇 到100％製備基層的溶液乙基纖維素 16％蓖麻油 8％乙醇 到100％實施例3製備接觸粘合劑層的溶液Polyquaternium-39 10％水 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚環氧乙烷 15％過氧化脲 10％水楊酸甲酯(香料) 0.4％乙醇 50％水 到100％基層聚乙烯實施例4製備接觸粘合劑層的溶液羥丙基纖維素 10％乙醇 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物20％羥乙基纖維素 20％過氧化氫 3％
SAPP 3％烷基二苯基氧化物二磺酸鹽 1％甘油 5％水到100％製備基層的溶液Eudragit 15％丙二醇5％乙醇 到100％實施例5製備接觸粘合劑層的溶液羥丙基纖維素 10％聚乙烯吡咯烷酮5％乙醇 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物 12％聚乙烯醇 5％焦磷酸四鈉過氧化物6％失水山梨糖醇三油酸酯 2％甘油 5％NaOH 適量(pH達7)水到100％製備基層的溶液聚甲基丙烯酸甲酯 8％丙酮 到100％
實施例6製備接觸粘合劑層的溶液聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物 12％甘油 3％碳酸氫鈉 5％水到100％製備阻擋層的溶液聚乙烯醇 10％水到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚乙烯吡咯烷酮15％過氧化氫 1.5％甘油 5％失水山梨糖醇脂肪酸酯 3％水到100％製備基層的溶液乙基纖維素20％Eudragit 5％蓖麻油12％薄荷(香料)0.2％乙醇 到100％實施例7製備接觸粘合劑層的溶液聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物 12％甘油 3％碳酸氫鈉 10％
水 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液羥丙基纖維素 10％聚乙烯吡咯烷酮 10％過氧化氫 8％SAPP 1％甘油 5％失水山梨糖醇一月桂酸酯 1％水 到100％基層聚乙烯實施例8製備接觸粘合劑層的溶液聚環氧乙烷 10％甘油 5％醋酸鈣 0.1％水 到100％製備阻擋層的溶液聚乙烯吡咯烷酮 35％羥丙基甲基纖維素 3％乙醇 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液Polyquaternium 10％聚乙烯吡咯烷酮 5％過碳酸鈣 2％甘油 5％乙醇 到100％
基層聚氨酯實施例9製備接觸粘合劑層的溶液羧聚乙烯2％Fe 0.1％水 到100％製備阻擋層的溶液羥丙基甲基纖維素5％檸檬薄荷(香料) 0.3％乙醇到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液聚環氧乙烷 10％Polyquaternium 10％過氧化氫5％丙二醇 7％乙醇到100％製備基層的溶液乙酸鄰苯二甲酸纖維素30％蓖麻油 6％丙酮和乙醇的混合物(丙酮∶乙醇＝4∶1)到100％實施例10製備接觸粘合劑層的溶液羥乙基纖維素 20％聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物 5％NaOH 適量(pH達到8)
水 到100％製備含有過氧化物的活性物質貯備層的溶液Polyquaternium 10％聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 5％過碳酸鈉20％甘油5％乙醇到100％製備活性物質貯備層的溶液聚乙烯醇35％葡聚糖酶0.1％葡萄糖氧化酶0.1％水 到100％製備基層的溶液乙基纖維素 25％二氧化鈦2％Yukaformer 2％乙醇到100％比較例1製備含活性物質的粘合劑層的溶液聚乙烯醇10％PEG-抗壞血酸6％丙二醇 3.1％水 到100％製備基層的溶液乙基纖維素 10％蓖麻油 4％乙醇到100％
比較例2製備含活性物質的粘合劑層的溶液聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物 20％焦磷酸四鈉過氧化物 6％Dequest 0.1％水 到100％製備基層的溶液聚乙酸乙烯酯5％Yukaformer 5％甘油6％乙醇到100％比較例3製備含活性物質的粘合劑層的溶液羧聚乙烯12％過氧化氫5.3％甘油80％水 到100％基層聚乙烯比較例4製備含活性物質的粘合劑層的溶液蟲膠12％焦磷酸四鈉過氧化物 5％NaOH適量(pH達到7)水 到100％
製備基層的溶液聚甲基丙烯酸甲酯 8％丙酮 到100％比較例5製備含活性物質的粘合劑層的溶液聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物 12％過氧化氫 3％EDTA 0.15％NaOH 適量(PH達到7)水到100％製備基層的溶液乙基纖維素10％蓖麻油6％乙醇 到100％測試例測試例1測量如上所述製備的貼片在40℃貯存一周後的表麵條件改變。結果列於表1中，其中O指增加粘性和變色的條件；而X指沒有增加粘性和變色的條件。此外，還測定了在粘附到牙齒上後貼片的粘著性。表1中，+1指良好；0指一般；而-1指差。
表1

從表1中可見，在粘合劑層中含有親水性玻璃聚合物的實施例1、2、3、5、8、9和10中具有三層或更多層的多層結構的幹型貼片或比較例2和5中具有兩層結構的幹型貼片在40℃的溫度下貯存一周後沒有表現出增加的粘性和變色。另一方面，在粘合劑層中含有聚乙烯醇作為親水性玻璃聚合物並且使用抗壞血酸或其衍生物，如PEG-抗壞血酸作為增白劑的比較例1中兩層結構的幹型貼片表現出隨著時間消逝粘性增加和嚴重的變色。此外，在含有過氧化物的活性物質貯備層中使用與過氧化物具有良好相容性的蟲膠的比較例4中的兩層結構的幹型貼片表現出增加的粘性。其中粘合劑層是凝膠的比較例3的溼型貼片表現出差的粘合強度，以至於即使在貯存後表現出良好的情況，但當使用者咳嗽或大聲說話時它從牙齒上脫離。
測試例2根據下面的方法測量上面製備的貼片的牙齒增白效果。
(1)汙染的羥基磷灰石(HAP)片劑樣品的製備使羥基磷灰石粉末通過IR壓床形成片劑。將所得片劑在1000℃的溫度下燒結，用環氧樹脂模塑並且使用強酸蝕刻。將片劑樣品在其中溶有茶、咖啡、鐵和粘蛋白的TSB(胰酶解酪蛋白豆湯(trypticasesoybroth))溶液中浸漬並乾燥。在一周的時間內重複幾次這種汙染。在汙染後，樣品在流水下洗滌並輕微洗刷除去鬆散的汙染。最後，將樣品在室溫下乾燥。
(2)牙齒增白作用的評價利用驗色器測試各樣品的初始光度值，L(100表示白色，0表示黑色)。將上面製備例中製備的牙齒增白貼片粘附到已經在水中浸泡過的樣品上。將粘附了貼片的樣品貯存在已經設定成與口腔相似條件的恆溫箱中，即37℃的溫度和95％的溼度。在預定時間後，從樣品中取下貼片。取下的貼片用流水衝洗並輕微洗刷，在室溫下乾燥。測量各樣品的L值。對每個貼片計算粘附貼片前後L值的差，ΔL。結果顯示在表2中。
表2

從表2中可見，與僅包含過氧化物的比較例1、3和5的貼片相比，包含多磷酸鹽和過氧化物作為增白劑的實施例4和5的貼片表現出改善的牙齒增白效果。此外，與不含過氧化物活化劑的貼片相比，在接觸粘合劑層中含有過氧化物活化劑並在活性物質貯備層中含有過氧化物的具有四層的實施例6的貼片表現出快速的牙齒增白效果。
測試例3測定皮膚上的殘留如下通過使用剝離檢驗器來確定取下粘附的貼片後皮膚上的殘留量將每個貼片稱重並粘附到粘附表面上。在機械脫附後，稱重每個貼片並根據下面的算式計算皮膚上的殘留量(粘附前貼片的重量一剝離後貼片的重量)/(粘附前貼片的重量)×100％。結果列於表3中。
表3

如表3中所示，具有兩層結構或三層或更多層的多層結構的幹型貼片在皮膚上幾乎沒有或沒有殘留量。另一方面，其中粘合劑層為凝膠的比較例3的溼型貼片即使使用玻璃聚合物也在皮膚上表現出非常高的殘留量。
測試例4在根據製備例製備的牙齒增白貼片中，在40℃的溫度下評價在小袋中貯存後的過氧化物穩定性。
貼片中過氧化物含量的評價在錐形瓶中放入能夠溶解貼片中所有層的溶劑混合物。精確稱量適量的各貼片，放入瓶中並在溶劑混合物中完全溶解。向瓶中加入5毫升6N HCl，然後在溶劑中溶解約2克碘化鉀。將瓶放在冷且黑暗的地方保持1小時。然後，用50mM硫代硫酸鈉滴定溶液並定量各貼片中的過氧化物含量。結果列於表4中。
表4(40℃，小袋)

如表4所示，與使用Dequest或EDTA的比較例2或5的貼片相比，使用烷基二苯基氧化物二磺酸鹽或失水山梨糖醇一月桂酸酯作為過氧化物穩定劑的實施例4或7的幹型貼片在牙齒增白貼片中顯示改善的對過氧化物的穩定作用。
工業實用性從上面的描述可以明顯看出，本發明的具有包括接觸粘合劑層、含有過氧化物的活性物質貯備層和基層的三層或更多層的多層結構的牙齒增白幹型貼片具有優越的牙齒增白效果。此外，這些貼片在其粘著性和剝離性質方面極好，因而方便使用。另外，本發明的幹型貼片的含過氧化物的層在其粘附到牙齒上的過程中不粘在手或臉上。而且，含過氧化物的層由其它層覆蓋並保護，這使其對人體安全。尤其是，本發明的貼片在高溫下表現出極好的貼片中過氧化物穩定性。
權利要求
1.具有三層或更多層的多層結構的牙齒增白幹型貼片，所述貼片包括接觸粘合劑層、基層和活性物質貯備層，所述活性物質貯備層包含過氧化物、過氧化物穩定劑和親水性玻璃聚合物，其被置於接觸粘合劑層和基層之間；其中接觸粘合劑層基本上不含牙齒增白劑，其包含作為原料聚合物的親水性玻璃聚合物，以使接觸粘合劑層在被水水合及接觸牙齒時提供強的粘合粘附到牙齒上，而在水合及粘附到牙齒上之前具有小的粘著性，並且在水合及接觸粘合劑層粘附到牙齒上之後，活性物質貯備層釋放其中所含的過氧化物。
2.權利要求1的牙齒增白貼片，其中活性物質貯備層中所含的過氧化物選自過氧化氫、過氧化脲、過氧化鈣、過碳酸鈉、過硼酸鈉和焦磷酸四鈉過氧化物及它們的組合。
3.權利要求1的牙齒增白貼片，其中親水性玻璃聚合物選自聚烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸、泊咯沙姆(聚環氧乙烷-聚環氧丙烷-聚環氧乙烷三段型共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、Polyquaterium-11、Polyquaterium-39、羧聚乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、藻酸鈉和它們的組合。
4.權利要求1的牙齒增白貼片，其中包含在活性物質貯備層中的過氧化物穩定劑選自烷基芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基二苯基氧化物二磺酸鹽、失水山梨糖醇一月桂酸酯、失水山梨糖醇一棕櫚酸酯、失水山梨糖醇一硬脂酸酯、失水山梨糖醇一油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、POE失水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、有機酸單酸甘油酯、硬脂醯乳酸鈉、聚山梨醇酯和它們的組合。
5.權利要求1的牙齒增白貼片，其中貼片進一步包含多磷酸鹽。
6.權利要求5的牙齒增白貼片，其中多磷酸鹽選自焦磷酸四鈉、酸式焦磷酸鈉、六偏磷酸鈉、三磷酸鈉、三磷酸鈉鉀、焦磷酸四鉀、酸式偏聚磷酸鈉、酸式聚磷酸鈉和它們的組合。
7.權利要求1的牙齒增白貼片，其中基層包含選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯醯乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和它們的混合物的不溶於水的聚合物。
8.具有三層或更多層的多層結構的牙齒增白幹型貼片，所述貼片包括接觸粘合劑層、活性物質貯備層和基層；其中接觸粘合劑層基本上不含牙齒增白劑，而活性物質貯備層包含過氧化物和選自聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、Po1yquaterium-11、Polyquaterium-39和它們的組合的作為原料聚合物的親水性玻璃聚合物。
9.權利要求8的牙齒增白貼片，其中過氧化物選自過氧化氫、過氧化脲、過氧化鈣、過碳酸鈉、過硼酸鈉、焦磷酸四鈉過氧化物和它們的組合。
10.權利要求8的牙齒增白貼片，其中貼片進一步包含多磷酸鹽。
11.權利要求10的牙齒增白貼片，其中多磷酸鹽選自焦磷酸四鈉、酸式焦磷酸鈉、六偏磷酸鈉、三磷酸鈉、三磷酸鈉鉀、焦磷酸四鉀、酸式偏聚磷酸鈉、酸式聚磷酸鈉和它們的組合。
12.權利要求8的牙齒增白貼片，其中基層包含乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯醯乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物或它們的混合物。
13.權利要求1或8的牙齒增白貼片，其中基層含有選自聚乙烯、乙酸乙基乙烯酯、乙基乙烯基醇、聚酯和聚氨酯的一種或多種。
14.權利要求1或8的牙齒增白貼片，其中過氧化物活化劑被包含在不含過氧化物的層中。
15.權利要求14的牙齒增白貼片，其中過氧化物活化劑選自Fe、Fe鹽、Cu、Cu鹽、Ca、Ca鹽、Mn、Mn鹽、Pt、Pt鹽、Pd、Pd鹽、Ag、Ag鹽、葡萄糖酸錳、活性炭、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和它們的組合。
16.權利要求1或8的牙齒增白貼片，其中貼片進一步包含在含有過氧化物活化劑的接觸粘合劑層和含有過氧化物的活性物質貯備層之間的保護層。
17.權利要求1或8的牙齒增白貼片，其中向接觸粘合劑層、活性物質貯備層和基層中的一層或多層中添加香料。
全文摘要
本發明涉及具有三層或更多層的多層結構的牙齒增白幹型貼片。更具體地說，在幹型貼片中，接觸粘合劑層不含過氧化物，並且包含作為原料聚合物的親水性玻璃聚合物，以使它在被水水合時具有相當大的粘合強度，活性物質貯備層包含作為牙齒增白劑的過氧化物，並且基層不透水。因為含過氧化物的層被其它層覆蓋並保護，所以本發明的幹型貼片具有優異的牙齒增白效果和高溫下貼片中過氧化物的極好的穩定性。
文檔編號A61K8/86GK1527693SQ02812614
公開日2004年9月8日 申請日期2002年6月21日 優先權日2001年6月23日
發明者金志榮, 金鐘昊, 張錫胤, 尹世榮 申請人:Lg生活健康株式會社