多西他賽的晶型及其製備方法

2023-06-30 23:34:21 4

專利名稱：多西他賽的晶型及其製備方法
多西他賽的晶型及其製備方法相關申請的交叉引用本申請要求2005年10月12日遞交的美國臨時申請第60/725,321 號；2005年10月17日遞交的美國臨時申請第60/726,647號；和2005 年ll月16日遞交的美國臨時申請第60/736,870號的權益。這些申請 通過引用而併入本文。發明領域本發明包括多西他賽的固態化學。在某些實施方式中，提供了多 西他賽的新晶型及其製備方法。 發明背景多西他賽是屬於紫杉醇類家族(taxoid family)的抗腫瘤劑。多西他 賽是對提取自歐洲或印度紫杉樹葉和樹皮的紫杉烷核心(稱為10-脫 乙醯基巴卡丁 III或IO-DAB)進行化學修飾得到的半合成抗癌劑。多 西他賽的化學名為(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲氨酸,N-叔丁基酯，13-酯，5((3),20-環氧畫l,2(a),4,7(!3),10(卩),13(a)-六羥基紫杉誦ll-烯國9國酮4-乙 酸酯2-苯甲酸酯三水合物。多西他賽的結構式為多西他賽是白色至類白色的粉末，經驗式為C43H53NCh/3H20,分子量為861.9。多西他賽作為濃縮注射劑的商品名為TAXOTERE 。 TAXOTERE 注射劑是澄清的黃色至褐黃色的粘性溶液。銷售的 丁^0丁￡11￡@注射劑為單劑量的小瓶，包含20毫克(0.5毫升)或者80 毫克(0.2毫升)的多西他賽(無水)。存在不同晶型(多晶型)是某些分子和分子複合物的性質。 一種分 子或者鹽複合物，可以產生具有獨特物理性質(如熔點、X射線衍射 圖、紅外吸收指紋圖和NMR光譜)的多種固體。所述晶型會產生不同 於無定型物質或其它晶型的熱行為。熱行為在實驗室裡用例如毛細管 熔點法、熱重分析法("TGA")和差示掃描量熱法("DSC")的技術進行測 定，可用於區分某些多晶型與其它多晶型。不同的晶型物理性質的差 異，是由於大量固體中相鄰分子(複合體)的定向和分子間相互作用產 生的。因此，多晶型是具有相同分子式，但是與多晶型家族中其它的 晶型相比，具有獨特的有利和/或不利物理性質的獨特固體。通過控 制獲得固體形態鹽的條件可以影響這些性質。例證性的固態物理性質包括已粉碎固體的流動性。流動性影響物 料被製成藥物時處理的容易程度。如果粉狀化合物的顆粒彼此不能容 易地流過，那麼製劑專家在開發片劑或膠嚢劑時，就必須考慮這一因 素，可能需要使用助流劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、澱粉或磷酸 鈣)。藥物多晶型的最主要物理性質之一是其在水性溶液中的溶解度， 特別是其在患者胃液中的溶解度。例如，當通過胃腸道的吸收慢時， 對於對患者胃或腸內條件不穩定的藥物而言，通常理想的是緩慢溶 解，這樣藥物就不會在有害環境下積聚。多西他賽的固態特徵的才艮道見丄屍/2>^. /FFra"ce 11 (2001)。該 文章公開了每分子藥物含三分子水的化學計量水合物(三水合物)。該 文章還報導"在氮蒸汽中，動態乾燥空氣(0%相對溼度)中，或者加 熱下，使多西他賽脫水並形成無水的結晶相"。美國專利第6,022,985號，依照其摘要，公開了"一種製備4-乙醯 氧基-2.01-苯甲醯氧基-5孔20-環氧-1,7.|3，10|3-三輕基-9-氧代-紫杉-11-烯-13.a-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯三水合 物的方法，其特徵在於4-乙醯氧基-2.a-苯曱醯氧基-5.l3,20-環氧 -1,7.卩,10卩-三羥基-9-氧代-紫杉-11-烯-13.01-基(211,35)-3-叔丁氧基羰基 絲-2-羥基-3-苯基丙酸酯是從水和含1至3個碳原子的脂肪醇的混 合物中結晶，然後所得產物在規定的溫度、壓力和溼度條件下進行幹 燥"。美國專利笫6，838569號，依照其摘要，公開了"一種將紫杉醇或 多西他賽轉化為各自三水合物的方法，......所述方法包括將紫杉醇或多西他賽溶於烷烴和氯化烷烴的混合物中，得到含量65至75%的粗 品，將粗品溶於烷基酮中，然後加入烷烴得到產物，......將色譜純度已增加的產物溶於脂族腈中，加入水使紫杉烷三水合物析出"。藥用化合物新形態的發現，提供了改善藥物性能特徵的機會。這 就擴大了製劑科學家可利用的物質的範圍，可用這些物質設計例如具 有耙向釋放特性或其它所需特性的藥物劑型。其它的多晶型還可幫助 測定一批活性藥物成分中的多晶型含量，例如通過提供用於XRD儀 器的參考標準品。發明概述在一個實施方式中，本發明包括晶型多西他賽，其特徵在於選自 以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2土0.2。2e 處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰。本發明的另 一個實施方式包括製備晶體多西他賽的方法，其中晶 體多西他賽的特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2士0.2。2e處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰，所述方法包括使晶體多西他賽從甲基異 丁酮(MIBK)和有機反溶劑的混合物中結晶。本發明的另 一個實施方式包括製備晶體多西他賽的方法，該晶體 多西他賽特徵為主要X射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5 和16.9士0.2。2e處，所述方法包括使晶型多西他賽從溶劑和有機反溶劑的混合物中析出，其中所述溶劑選自丙酮和乙酸乙酯、丙酮和糸L 丁醇、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、叔丁醇、乙醇及其混合物。在一個實施方式中，本發明包括含有藥用有效量的晶體多西他賽 和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥用組合物，其中晶體多西他賽的 特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2 和20.2士0.2。2e處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701 和1720 cm"處具有峰。本發明的另 一個實施方式包括製備藥用組合物的方法，所述方法 包括以下步驟使晶體多西他賽或由晶體多西他賽製備的溶液與藥學 上可接受的載體結合，其中晶體多西他賽的特徵在於選自以下的數 據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2±0.2。20處具有峰， FTIR光諳在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰。然而本發明的另一個實施方式，包括含有藥用有效量的依照本發 明方法製備的晶體多西他賽和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥用 組合物。本發明的另 一個實施方式包括晶體多西他賽生產藥物的用途，其 中晶體多西他賽的特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2士0.2。2e處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰。然而本發明的另一個實施方式包括治療哺乳動物(如人類)增生 症(例如癌症)的方法，所述方法包括給予哺乳動物藥學上可接受量的 含有晶體多西他賽或由晶體多西他賽製備的藥用組合物，其中晶體多西他賽的特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2±0.2。29處具有峰，FTER光譜在約1098、 1165、 1248、 1701 和1720 cm"處具有峰。 附圖簡述

圖1為本發明的晶體多西他賽的特徵PXRD圖。 圖2為本發明的晶體多西他賽的特徵FTIR圖。 圖3為本發明的晶體多西他賽的特徵DSC溫譜圖。圖4為晶體多西他賽的特徵PXRD圖，其特徵為主要X射線粉 末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。26處。圖5為晶體多西他賽的特徵DSC溫譜圖，其特徵為主要X射線 粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。29處。發明詳述本發明提供了多西他賽的多晶型及其製備方法。本發明多西他賽 多晶型的溶解度比多西他賽三水合物大。在一個實施方式中，本發明包括晶型多西他賽，其特徵在於選自 以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2±0.2°20 處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處 具有峰。該晶型的進一步特徵在於粉末XRD圖在約4.9、 12.5、 13.1、 18.8和19.8士0.2。2e處具有峰。本發明的晶型多西他賽的XRD圖基本 如圖1所示。該晶型的進一步特徵在於FTIR光譜在約719、 848、 957、 3429和3461 cm"處具有峰。本發明的晶型多西他賽的FTIR光 i普基本如圖2所示。該晶型進一步的特徵在於DSC溫譜圖在約30 。C至約7(TC和173。C處具有吸熱峰。本發明的晶型多西他賽的DSC 溫譜圖基本如圖3所示。本發明的晶型是無水的。"無7K"指晶型的水份不超過約1.0%, 或者晶體結構中含有其它溶劑。如果該晶體的TGA失重不超過約1.0%，則是無水的。本發明的另 一個實施方式包括製備本發明晶體多西他賽的方法， 所述方法包括使晶體多西他賽從曱基異丁酮(MIBK)和有機反溶劑的 混合物中結 晶。優選地，使晶體多西他賽結晶的方法包括以下步驟使MIBK中 的多西他賽與有機反溶劑合併得到晶型。在本發明的一個實施方式 中，使多西他賽和MIBK合併形成溶液。優選地，MIBK的存在量為 約7至約10體積(毫升/克多西他賽)。優選地，將MIBK和多西他賽 的混合物加熱至約8(TC至約120°C，更優選地至約10(TC,以促進溶 解多西他賽。然後優選向該溶液中加入有機反溶劑，得到懸浮液。優選地，所 述反溶劑選自C5至Cs線性和支鏈烷烴。更優選地，所述反溶劑為正 庚烷。優選將反溶劑緩慢加入到溶液中，例如逐滴加入，經歷時間約30分鐘至約4小時。所述反溶劑的存在量優選為約3.5至約5體積(反 溶劑毫升lt/克起始固體)。可使懸浮液冷卻以增加沉澱，獲得較高產率的本發明晶體多西他 賽。優選地，將懸浮液冷卻至約25。C至約30°C,更優選至約25。C。 任選向懸浮液中加入MIBK和正庚烷的混合物，以促進晶體多西他賽 的回收。優選地，通過過濾懸浮液並用正庚烷洗滌來回收晶體多西他 賽。本發明的另一個實施方式包括最大粒徑小於約300 pm的本發明 的晶型多西他賽。"最大粒徑"指樣品所含顆粒中至少99 %的顆粒的尺 寸等於或小於該最大顆粒尺寸。晶型多西他賽的粒徑可用以下方法測 量，例如過篩法、沉降法、電子區感應法(coulter計數器)、顯微鏡法， 和/或低角度雷射散射法(LALLS)。本發明的另 一個實施方式包括本發明的晶型多西他賽，其中任何 其它形態多西他賽(特別是多西他賽三水合物)的含量少於約5%,優 選少於約2% ，更優選少於約1% 。本發明的另 一個實施方式包括製備晶體多西他賽的方法，其中晶 體多西他賽的特徵在於主要X射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9土0.2。2e處。該晶體多西他賽進一步的特徵在於X射線 粉末衍射峰在約4.7、 9.2、 13.9、 20.4和23.5士O.2。20處。本發明製備特徵為主要X射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體多西他賽的方法，包括使多西他賽從溶 劑和有機反溶劑的混合物中析出，其中所述溶劑選自丙酮和乙酸乙 酯、丙酮和i權丁醇、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、叔丁醇、乙醇及其混合物。優選地，所述反溶劑選自Cs至C8線性和支鏈烷烴，更優選地為正庚烷或正己烷。在一個實施方式中，所述反溶劑為正庚烷，所 述溶劑選自丙酮/叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸乙酯/丙酮、四氫呋喃和乙醇。在一個實施方式中，使多西他賽和溶劑合併形成溶液或懸浮液， 然後與正庚烷或正己烷合併得到反應混合物。所述溶劑的存在量優選為約3.5至約5體積(毫升/克多西他賽)。 任選地，將所述溶劑和多西他賽的反應混合物加熱，優選至約45°C 至約65。C,更優選至約5(TC。在一個實施方式中，當所述溶劑為丙 酮和^又丁醇的混合物時，不加熱懸浮液。優選向溶劑中的多西他賽溶液或懸浮液中加入反溶劑。優選地， 所述反溶劑為正庚烷。優選地，緩^^加入所述反溶劑，例如逐滴加入， 用量約3至約7體積(毫升反溶劑/克多西他賽)。優選地，使反應混合物冷卻(特別在加熱之後)，至約0。C至約25 。C,更優選至約10。C。低溫可增加所得晶型的產率。優選地，通過過濾並乾燥來回收所述晶型。優選地，乾燥在約 55。C至約80。C真空下進行。優選地，所得晶型是無水的。任選地， 用作製備晶體多西他賽(其特徵為主要X射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9±0.2。29處)的方法中起始原料的多西他賽， 是用任一本領域周知方法(如美國專利第5，808，113號)製備的多西他賽粗 口O 。規定粒徑的多西他賽，可以由多西他賽新晶型的晶體、粉末聚集 體和粗粉開始，通過已知的粒徑減小方法製得。常規減小粒徑的主要 操作是研磨給料原料，並按已研磨原料的大小進行分類。流能磨或微粉機是特別優選的研磨機類型，是由於其能夠製成窄 徑分布的小尺寸顆粒。如本領域技術人員所知，'微粉機利用懸浮於快 速移動液流中顆粒的碰撞動能使顆粒分裂。空氣噴射研磨機是優選的 流能磨。懸浮顆粒在壓力下^C噴射進入循環的顆粒流中。較小的顆粒 被攜帶在粉碎機內的上部，被掃入與粒度分級器(例如旋風器)相連的 出口 。給料首先應研磨至約150至850 pm，可使用常規的^求磨機、 滾筒研磨機或錘式研磨機進行。本領域技術人員可以理解，某些晶型 在粒徑減少過程中可轉化為其它的晶型。本發明還提供了含有治療有效量的晶體多西他賽和至少 一種藥 學上可接受賦形劑的藥用組合物，其中晶體多西他賽的特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2士0.2。26 處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰。本發明的另一個實施方式包括製備藥用組合物的方法，所述方法 包括以下步驟使晶體多西他賽或者由晶體多西他賽製備的溶液與藥 學上可接受的載體合併，其中晶體多西他賽的特徵在於選自以下的數 據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2±0.2°26處具有峰， FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰。本發明的另一個實施方式包括含有治療有效量的依照本發明方 法製備的晶體多西他賽和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥用組合 物。本發明的另一個實施方式包括晶體多西他賽生產藥物的用途，其 中晶體多西他賽的特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2士0.2。2e處具有峰，FTIR光譜在約1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"處具有峰。本發明的另一個實施方式包括治療哺乳動物(如人類)增生症(例 如癌症)的方法，所述方法包括給予哺乳動物藥學上可接受量的含有 晶體多西他賽或由晶體多西他賽製備的藥用組合物，其中晶體多西他 賽的特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、 8.8、 13.7、 17.2 和20.2士0.2。26處具有峰，FTIR光譜圖在約1098、 1165、 1248、 1701 和1720 cm—處具有峰。藥用組合物可製成口服、胃腸外、直腸、透皮、口腔(bucally)或 鼻腔給予的藥物。口服給藥的適當劑型包括片劑、壓縮或包衣丸劑、 糖衣丸、小袋劑、硬膠嚢或明膠膠嚢、舌下片劑、糖漿和懸浮液。腸 胃外給藥的適當劑型包括水性或非水性溶液或乳劑，而直腸給藥的適 當劑型包括具有親水或疏水載體的栓劑，對於局部給藥，本發明提供了本領域周知的適當的透皮給藥系統，對於鼻腔給藥，提供了本領域 周知的適當的氣霧給藥系統。藥用組合物可包含單一形態的多西他賽，或者多種形態多西他賽 的混合物(含有或不含無定形)。除活性成分之外，本發明藥用組合物 可包含一種或多種賦形劑或佐劑。賦形劑及其用量的選擇，可由製劑 科學家根據經驗和對本領域標準規程和參考書籍的考慮而容易地確 定。稀釋劑增加固體藥用組合物的體積，使包含組合物的藥物劑型更方便患者和看護者使用。固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維 素(例如，Avicel )、微粉纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、 硫酸鉤、糖、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、二水合磷酸 氫鈣、磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲 基丙烯酸酯(如Eudragit②)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨醇和 滑石粉。被壓製成劑型(如片劑)的固體藥用組合物可包含賦形劑，其作用 包括幫助活性成分與其它賦形劑在壓縮之後粘在一起。用於固體藥用 組合物的粘合劑包括阿拉伯樹膠、褐藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧 曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucef)、羥丙基曱基纖維素(如 Methocd )、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、曱基纖維素、聚甲 基丙烯酸酯、聚維酮(如Kollidot^、 Plasdone )、預膠化澱粉、藻酸鈉 和澱粉。通過向組合物中加入崩解劑，可增加壓制固體藥用組合物在患者 胃中的溶出速率。崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維 素鈉(如Ac-Di-Sol 、 Primellose )、膠態二氧化矽、交聯羧曱基纖維 素鈉、交聯聚維酮(如Kollidon 、 Polyplasdone )、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、 曱基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉末纖維素、預膠化澱粉、 藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉(如￡乂？1(^36@)和澱粉。可加入助流劑來改善未壓制固體組合物的流動性，並提高劑量的 準確性。可用作助流劑的賦形劑包括膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末 纖維素、澱粉、滑石粉和磷酸鈣。當劑型(例如片劑)是通過壓制粉狀組合物製得時，所述組合物要經受來自衝頭和衝;f莫的壓力。有些賦形劑和活性成分傾向於粘附在衝頭和沖模的表面，這使得產品具有凹痕及其它表面缺陷。可以向組合 物中加入潤滑劑，以減少粘附並使產品易於從衝模中釋放出來。潤滑 劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸4丐、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、 氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、十二烷基 硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。調味劑和增味劑可使劑型對患者更加適口 。可包含在本發明組合物中的用於藥用產品的常見調味劑和增味劑包括麥芽醇、香蘭素、 乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。固體和液體組合物也可用藥學上可接受的著色劑進行染色，以改善其外觀和/或便於患者辨認產品和單位劑量水平。在本發明的液體藥用組合物中，將活性成分和任何其它固體賦形 劑溶於或懸浮於液體載體(如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或 甘油)中。液體藥用組合物可包含乳化劑，將不溶於液體載體中的活性成分 或其它賦形劑均勻分散在組合物中。可用於本發明液體組合物的乳化 劑包括，例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯樹膠、黃芪膠、 角叉菜(chondms)、膠質、曱基纖維素、卡波姆、十六十八醇和十六醇。液體藥用組合物還可包含增粘劑，以改善產品口感和/或在胃腸 道內壁上塗層。這種增粘劑包括阿拉伯樹膠、褐藻酸皂土、卡波姆、 羧甲基纖維素鈣或鈉、十六十八醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠 瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊 精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、羥基 乙酸澱粉鈉、澱粉黃芪膠和黃原膠。可加入甜味劑，例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、 果糖、甘露醇和轉化糖，以改善口^^木。可加入攝取安全水平的防腐劑和螯合劑，例如醇、苯甲酸鈉、丁 羥曱苯、丁化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善貯藏穩定性。依照本發明，液體組合物還可包含》爰沖劑，例如guconic酸、乳 酸、檸檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。製劑科學家依據經驗和對本領域標準規程和參考著作的考慮，可 容易地確定選用的賦形劑和量。本發明的固體組合物包括粉末劑、顆粒劑、聚集劑(aggregates) 和壓制組合物。劑型包括適於口服、口腔、直腸、腸胃外(包括皮下、 肌內和靜脈內)、吸入和眼用給藥的劑型。雖然任何給定情形下的最 適給藥途逕取決於受治病情的性質和嚴重程度，但本發明最優選的給 藥途徑是口服。劑量可以單位劑量形式方便地提供，並用製藥領域眾 所周知的任何方法來製備。劑型包括固體劑型，如片劑、粉末劑、膠嚢劑、栓劑、小袋劑 (sachets)、錠劑(troches)和糖錠劑(lozenges),以及液體糖漿劑、懸浮 劑和酏劑。本發明的劑型可以是包含本發明組合物(優選粉狀或顆粒狀的固 體組合物)的膠嚢劑(硬或軟膠嚢殼內)。膠嚢殼可以由明膠製成，且任 選包含增塑劑(例如甘油和山梨醇)和遮光劑或著色劑。依照本領域周知的方法，可將活性成分和賦形劑配製成組合物和 劑型。用於壓片或膠嚢填充的組合物可以通過溼法制粒製備。在溼法制 粒中，將某些或所有粉末形式的活性成分和賦形劑混合，然後在液體 (通常為水)存在下進一步混合，使粉末結塊成顆粒。將顆粒過篩和/ 或磨碎，乾燥，然後過篩和/或磨碎成所需的顆粒大小。然後可將顆 粒壓片，或者在壓片之前加入其它U武形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。壓片組合物通常可通過幹法混合製備。例如，可將活性成分和賦 形劑的混合組合物壓成塊(slug)或片，然後粉碎成壓縮顆粒。壓縮顆 粒隨後被壓成片劑。作為幹法制粒的替代方法，可用直接壓片技術將混合組合物直接 壓成壓製劑型。直接壓片法得到的片劑更均勻，沒有顆粒。特別適用 於直接壓片法的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥乳糖、二水合石粦酸 二鈣和膠體二氧化矽。這些賦形劑及其它賦形劑在直接壓片法中的適 當使用，是本領域具有經驗和技能(特別是直接壓片製劑的經驗和技 能)的才支術人員所周知的。本發明的膠嚢填充物可以包括關於壓片所述的任何上述混合物 和顆粒，但是它們不用進行最後的壓片步驟。當製備注射(胃腸夕卜)藥用組合物時，溶液和懸浮液是無菌的，且 優選製成與血液等張的。注射劑可使用本領域周知的載體。例如供注射劑用的載體包括但不限於水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、聚氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯。本領域的 普通技術人員用少量實驗或不用實驗，即可容易地確定使注射劑等張 的氯化鈉、葡萄糖或甘油用量。可以加入其它成分，如溶劑、緩衝劑和止痛劑。所用劑量優選為約0.5毫克至約500毫克多西他賽，更優選約20 至約100毫克。 實施例 概述 XRDX射線粉末衍射(XRD)數據使用配有銅管固態檢測器的Scintag X射線粉末衍射儀(型號X，TRA)獲得。使用具有大致零背景石英盤的 圓形標準的鋁質樣品架，內腔25(直徑)x0.5毫米(深度)。掃描參數 範圍2至40 。20;掃描方式連續掃描；步長0.05 °;速率37 分鐘。使用1.5418 A的銅射線。熱分析在DSC 821e， Mettler Toledo上記錄DSC溫譜圖，樣品重量約3 至6毫克，加熱速率約10 。C/分鐘，範圍25至25(TC。烘箱不斷以 流速為40毫升/分鐘的氮氣吹掃。使用標準的4(Hd鋁質坩鍋，蓋有蓋 子，有3個洞。FTIR在Perkin-Elmer spectrum One光譜儀上測定FTIR光譜。樣品使 用礦物油(Nujol)分析。將樣品磨細並與幾滴礦物油混合，使用空白樣 品室作為背景記錄光譜。掃描參數為範圍4000至400cm-1,掃描 16次(16 scans),解析度4.0 cm人實施例1:從MIBK/正庚烷中結晶來製備晶體多西他賽在100毫升反應器中裝入多西他賽粗品(2.8克，3.47毫摩爾)， 加入21毫升甲基異丁酮(MIBK),將混合物加熱至80。C得到澄清溶液。 向該溶液中逐滴加入正庚烷(11.7毫升)，形成白色固體。然後在3小 時內使混合物冷卻至25。C，在25。C下攪拌13小時。加入MIBK(4.0 ml)和正庚烷(2.2毫升)的預製混合物，得到易攪 拌的懸浮液。在gooch P3上過濾懸浮液，用正庚烷(14毫升)洗滌， 得到白色固體的多西他賽(2.13克，產率76。/。)，其PXRD如圖1所示。實施例2:從丙酮/叔丁醇和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X 射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體 多西他賽在100毫升圓底燒瓶中裝入多西他賽粗品(3.0克，3.7毫摩爾)， 在25。C溶於丙酮(24毫升)和叔丁醇(3毫升)中。然後在15分鐘內緩慢 加入正庚烷(30毫升)，在25。C下攪拌1小時後，在gooch P3上過濾 懸浮液，用正庚烷(10ml)洗滌兩次，在55。C下真空乾燥16小時，得 到白色固體的多西他賽(2.80克)，產率93.0%，純度99.6%。實施例3:從乙酸乙酯和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X射線 粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9±0.2°26處的晶體多西 他賽將5克多西他賽粗品(99.7%純度)裝入圓底玻璃燒瓶中。向固體 中加入乙酸乙酯(5體積，25毫升)，將懸浮液加熱至50。C得到溶液。 保持該溫度，逐滴加入正庚烷(5體積，25毫升)。加完時出現沉澱。 攪拌下，將懸浮液在此溫度下再保持1小時，然後使其冷卻至25"。 在25°C1小時之後，在gooch P3上過濾懸浮液，固體在55"下真空 乾燥過夜。從母液中得到第二批結晶。在gooch P3上過濾懸浮液，固體在 55匸下真空乾燥過夜，得到純度為99.7%的固體。實施例4:從乙酸乙酯/丙酮和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X 射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體 多西他賽將多西他賽粗品(4.8克，99.6%純度)懸浮於IO體積的1:1乙酸 乙酯/丙酮混合物中。將懸浮液加熱至50°C。在此溫度下仍觀察到懸 浮液。保持此溫度，向該懸浮液中逐滴加入27體積的正庚烷，將懸 浮液再攪拌1小時。然後使混合物冷卻至O"C並在goochP3上過濾， 固體在55。C下真空乾燥過夜，得到純度為99.8%的多西他賽(產率90 %)。實施例5:從四氬呋喃和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X射線 粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體多西 他賽將多西他賽粗品(5.0克，9.5%純度)懸浮於4體積當量的四氫呋 喃中。將懸浮液加熱至5(TC。在此溫度下觀察到溶液。保持此溫度， 向該溶液中逐滴加入6體積的正庚烷，形成懸浮液，將懸浮液再攪拌 1小時。然後使混合物冷卻至25。C並在gooch P3上過濾，固體在55 。C下真空千燥過夜，得到純度為99.6%的多西他賽(產率96%)。實施例6:從四氪呋喃和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X射線 粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體多西 他賽將多西他賽粗品(4.5克，99.5 %純度)懸浮於7體積當量的四氫吹 喃中。將懸浮液加熱至50。C。在此溫度下觀察到溶液。保持此溫度， 向該溶液中逐滴加入10體積的正庚烷以形成懸浮液，將該懸浮液再 攪拌1小時。然後使混合物冷卻至O""C並在goochP3上過濾，固體在 55""C下真空乾燥過夜，得到純度為99.8%的多西他賽(產率90%)。實施例7:從乙酸乙酯和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X射線 粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體多西 他賽將多西他賽粗品(9.0克，99.5%純度)裝入圓底玻璃燒瓶中。向固 體中加入乙酸乙酯(9體積，81毫升)，將懸浮液加熱至5(TC得到溶液。 保持此溫度，向該溶液中逐滴加入正庚烷(9體積，81毫升)。加完時 出現沉澱。攪拌下，將懸浮液在此溫度下再保持1小時，然後冷卻至 25。C。在25。C1小時之後，在gooch P3上過濾懸浮液，固體在55。C下 真空乾燥過夜，得到純度為99.8%的多西他賽(產率90%)。實施例8:從乙酸乙酯/丙酮和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X 射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9土0.2°20處的晶體 多西他賽將多西他賽粗品(4.3克，99.5%純度)懸浮於7體積當量的1:1乙 酸乙酯/丙酮混合物中。將懸浮液加熱至50。C。保持此溫度，向所得 懸浮液中逐滴加入7體積當量的正庚烷，將漿體再攪拌l小時。然後 使混合物冷卻至0。C並在gooch P3上過濾，固體在55。C下真空乾燥 過夜，得到純度為99.8%的多西他賽(產率90%)。實施例9:從乙醇和正庚烷中結晶來製備特徵為主要X射線粉末 衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士O.2。20處的晶體多西他賽將多西他賽粗品(5.0克，99.5%純度)裝入圓底玻璃燒瓶中。向固 體中加入乙醇(2體積，IO毫升)，將懸浮液加熱至50。C。保持此溫度， 向所得溶液中逐滴加入正庚烷(5體積，25毫升)。加完時出現沉澱。 攪拌下，將懸浮液在此溫度下再保持1小時，然後冷卻至0。C。在0°C1小時之後，在gooch P3上過濾懸浮液，固體在55。C下真空乾燥 過夜，得到純度為99.6%的多西他賽(產率80%)。
權利要求
1.一種晶體多西他賽，其特徵在於選自以下的數據粉末XRD圖在約7.3、8.8、13.7、17.2和20.2±0.2°2θ處具有峰，FTIR光譜在約1098、1165、1248、1701和1720(cm-1)處具有峰。
2. 權利要求1的晶體多西他賽，其進一步的特徵在於粉末XRD 圖在約4.9、 12.5、 13.1、 18.8和19.8士O.2。20處具有峰。
3. 權利要求1或2的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他賽進 一步的特徵在於FTIR光譜在約719、 848、 957、 3429和3461 (cm") 處具有峰。
4. 前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽進一步的特徵在於DSC溫譜圖在約30。C至約70。C和173。C處具 有吸熱峰。
5.前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽的最大粒徑小於約300 pm。
6. 前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽進一步的特徵在於XRD圖如圖1所示。
7. 前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽進一步的特徵在於FTIR光譜如圖2所示。
8. 前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽進一步的特徵在於DSC溫鐠圖如圖3所示。
9. 前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽是無水的。
10. 前述任一項權利要求的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他 賽存在於含有少於約5 %的任何其它形態多西他賽的組合物中。
11. 權利要求10的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他賽存在 於含有少於約2 %的任何其它形態多西他賽的組合物中。
12. 權利要求11的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他賽存在 於含有少於約1%的任何其它形態多西他賽的組合物中。
13. 權利要求10的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他賽存在 於含有少於約5%的多西他賽三水合物的組合物中。
14. 權利要求13的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他賽存在 於含有少於約2%的多西他賽三水合物的組合物中。
15. 權利要求14的晶體多西他賽，其中所述晶體多西他賽存在 於含有少於約1%的多西他賽三水合物的組合物中。
16. —種製備前述任一項權利要求的晶體多西他賽的方法，所述 方法包括使多西他賽從曱基異丁酮(MIBK)和有機反溶劑的混合物中 結晶。
17. 權利要求16的方法，其中所述結晶包括以下步驟a) 使多西他賽與MIBK合併得到溶液；b) 向該溶液中加入有機反溶劑得到懸浮液；和c) 從該懸浮液中回收晶體多西他賽。
18. 權利要求17的方法，所述方法還包括加熱多西他賽和MIBK 的溶液。
19. 權利要求18的方法，其中加熱至約80。C至約120°C。
20. 權利要求16或17的方法，其中所述有機反溶劑選自Cs至 Cs線性或支鏈烷烴。
21. 權利要求16至20中任一項的方法，其中所述反溶劑為正庚坑。
22. 權利要求17至21中任一項的方法，其中所述反溶劑是糹皮逐 滴力口入的。
23. 權利要求17至22中任一項的方法，其中所述方法還包括使 所述懸浮液冷卻。
24. 權利要求23的方法，其中冷卻至約25。C至約30°C。
25. 權利要求23或24的方法，所述方法還包括在冷卻之後， 向懸浮液中加入曱基異丁酮(MIBK)和正庚烷的混合物。
26. —種製備特徵為主要X射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的多西他賽晶體的方法，所述方法包括使晶體從溶劑和有機反溶劑的混合物中析出，其中所述溶劑選自丙酮和乙 酸乙酯、丙酮和叔丁醇、四氬呔喃、乙酸乙酯、叔丁醇、乙醇及其 混合物。
27. 權利要求26的方法，其中所述方法包括a) 使多西他賽與溶劑合併得到懸浮液或溶液；和b) 加入有機反溶劑，使特徵為主要X射線粉末衍射峰在約8.0、 11.3、 12.5、 15.5和16.9士0.2。2e處的晶體多西他賽析出。
28. 權利要求27的方法，其中所述懸浮液或溶液被加熱至約45 至65。C。
29. 權利要求28的方法，其中所述懸浮液或溶液被加熱至約50。C。
30. 權利要求26至29中任一項的方法，其中所述有機反溶劑選自Cs至C8線性和支鏈烷烴。
31. 權利要求26至30中任一項的方法，其中所述反溶劑為正庚 烷或正己烷。
32. 權利要求27至31中任一項的方法，其中所述反溶劑是被逐 滴力。入的。
33. 權利要求27至32中任一項的方法，其中所述方法還包括 在加入反溶劑之後，使懸浮液或溶液冷卻。
34. 權利要求33的方法，其中冷卻至約0。C至約25°C。
35. 權利要求26至34中任一項的方法，其中所述方法還包括 回收晶體多西他賽。
36. 權利要求35的方法，其中所述晶體多西他賽通過過濾和幹 燥被回收。
37. 權利要求36的方法，其中千燥是在約55。C真空下進行。
38. 權利要求35的方法，其中回收的晶體多西他賽是無水的。
39. —種包含治療有效量的權利要求1至15中任一項的晶體多 西他賽和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥用組合物。
40. —種包含治療有效量的依照權利要求16至38中任一項製備 的晶體多西他賽和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥用組合物。
41. 一種製備藥用組合物的方法，所述方法包括以下步驟使權 利要求1至15中任一項的晶體多西他賽，或者由權利要求1至15中 任一項的晶體多西他賽製備的溶液，與藥學上可接受的載體合併。
42. 權利要求1至15中任一項的晶體多西他賽在生產藥物中的 用途，所述藥物用於治療患增生症的哺乳動物。
全文摘要
本發明提供了多西他賽的新晶型，以及藥用組合物和治療方法。還提供了製備晶體多西他賽的新方法。
文檔編號C07D305/14GK101282955SQ200680037242
公開日2008年10月8日 申請日期2006年10月12日 優先權日2005年10月12日
發明者A·蓬蒂羅利, J·阿倫希姆, M·維拉, S·列維 申請人:西科爾公司