新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃709的製作方法
2023-06-30 15:51:46
專利名稱：新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃709的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃衍生物和這類化合物的治療用途。此外，本發明涉及新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃衍生物，所述衍生物適合於對有生命的患者中的澱粉樣沉積物進行造影(imaging)，還涉及它們的組合物、使用方法和製備這類化合物的方法。更具體而言，本發明涉及體內對腦中澱粉樣沉積物進行造影，以便對阿爾茨海默氏病進行死前診斷以及檢測阿爾茨海默氏病治療劑的臨床功效的方法。
背景技術：
澱粉樣變性(amyloidosis)是進行性、不可治癒的代謝性疾病，其病因未知，且其特徵在於一個或多個器官或機體系統中的蛋白質異常沉積物。澱粉樣蛋白例如是由使骨髓機能障礙而產生的。在所蓄積的澱粉樣沉積物損害正常的機體功能之時發生澱粉樣變性，澱粉樣變性能夠導致器官衰竭或死亡。這是一種罕見的疾病，每1，000，000人中發生約8例。它同等影響男性和女性，通常形成在40歲後。已經鑑別了至少15種澱粉樣變性。每一種都與不同種類蛋白質的沉積物有關。澱粉樣變性的主要形式是原發系統性、繼發性和家族性或遺傳性澱粉樣變性。也存在與阿爾茨海默氏病有關的另一種形式的澱粉樣變性。原發系統性澱粉樣變性通常形成在50歲與60歲之間。美國每年新診斷約2，000例，原發系統性澱粉樣變性是這種疾病的最常見形式。它也被稱為輕鏈-相關性澱粉樣變性(light-chain-related amyloidosis),它的發生也可能與多發性骨髓瘤(骨髓癌)有關。繼發性澱粉樣變性是慢性感染或炎性疾病的結果。它經常與家族性地中海熱(一種細菌感染，以寒戰、虛弱、頭痛和反覆發熱為特徵)、肉芽腫性迴腸炎(小腸的炎症)、何杰金氏病、麻風、骨髓炎和類風溼性關節炎有關。家族性或遺傳性澱粉樣變性是該疾病的唯一遺傳形式。它發生在大多數人種的成員中，每個家族都具有不同的症狀模式和器官牽連(organ involvement)。遺傳性澱粉樣變性被認為是常染色體顯性的，這意味著僅需一個副本的有缺陷基因即可導致該疾病。患有家族性澱粉樣變性的父母的孩子中形成該疾病的風險為50-50。澱粉樣變性能夠牽涉機體中的任意器官或系統。心臟、腎臟、胃腸系統和神經系統是最經常受到影響的。其它常見的澱粉樣蓄積部位包括腦、關節、肝臟、脾臟、胰腺、呼吸系統和皮膚。阿爾茨海默氏病(AD)是最常見形式的痴呆，這是一種神經疾病，其特徵在於心智能力(mental ability)的喪失嚴重到足以幹擾日常生活的正常活動，持續至少六個月，剛出生時不存在。AD通常發生在老年人中，以認知功能(例如回憶、推理和計劃)衰退為突出特徵。
有二百萬至四百萬美國人患有AD ;預計該數字到21世紀中期在全部年齡段的人口中增長至多達一千四百萬。儘管很少人在四五十歲形成該疾病，不過AD主要影響老年人。AD影響65歲與74歲之間全部人口的約3%、75歲與84歲之間人口的約20%和85歲以上人口的約50%。女性患有AD略多於男性，即使考慮到女性趨於活得更長，因此女性在大多數患病年齡組中的比例更高。澱粉樣AP-肽在腦中的蓄積是所有形式AD的病理標誌。一般認為，腦澱粉樣A3 -肽的沉積是驅使AD發病的主要影響因素(Hardy J and Selkoe D. J. , Science. 297 353-356,2002)。造影技術，例如正電子發射斷層掃描(PET)和單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)，在監測澱粉樣沉積物在腦中的蓄積和使其與AD進展的相關的過程中是有效的(Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002,10,24 ；Miller, Science，2006，313，1376 ；Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006，6，629 ；Nordberg, Lancet Neurol. 2004，3，519)。這些技術的應用需要開發容易進入腦並且在體內與澱粉樣沉積物選擇性結合的放射性配體。存在對結合澱粉樣蛋白的化合物的需求，所述化合物能夠穿越血-腦屏障，進而能夠在診斷中使用。此外，重要的是，通過測量AD斑塊水平的變化而測量對AD患者給予治療的效果，進而能夠監測所述治療的功效。可檢測的結合澱粉樣蛋白的化合物特別相關的性質除了對體內澱粉樣沉積物親和性高和腦進入程度高與速率快以外，還包括對正常組織的非特異性結合低和從中清除迅速。這些性質普遍依賴於化合物的親脂性(Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006,6,629) 0在用於澱粉樣斑塊造影的推薦小分子中，已經合成了一些具有潛在用途的不帶電的硫磺素T類似物(Mathis et al. J. Med. Chem. 2003，46，2740)。不同的電子等排雜環被報導為潛在的結合澱粉樣蛋白的配體(Cai et al. J. Med. Chem. 2004,47, 2208 ；Kung etal. J. Med. Chem. 2003，46，237)。先前已經描述苯並呋喃衍生物用作澱粉樣蛋白造影劑(Onoet al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2725 ；Lockhart et al. J. Biol. Chem. 2005, 280 (9), 7677 ；Kung et al. Nuclear Med. Biol. 2002，29 (6)，633 ;TO2003051859，以及用在預防 A P 聚集中(Twyman et al. Tetrahedron Lett. 1999,40(52), 9383 ;Howlett et al. BiochemicalJournal 1999,340(I), 283 ；Choi et al. Archives of Pharmacal Research 2004,27(1)，19 ；Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11 (2), 255 ;W09517095)。先前已經將苯並噻吩衍生物描述為用作澱粉樣蛋白造影劑(Chang etal. Nuclear Medicine and Biology 2006, 33,811)和用作抗0 -澱粉樣蛋白毒性的神經保護劑(JP11116476)。存在對於改進化合物的需求，目的是獲得足夠高的信噪比，以便詳細檢測遍布腦區的澱粉樣沉積物，並且提高涉及藥物治療的澱粉樣斑塊負載定量研究的可靠性。本發明提供新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃衍生物，用作澱粉樣蛋白造影齊U，以及用於治療澱粉樣蛋白相關疾病。
發明內容
本發明提供游離鹼形式的式(Ia)化合物或其藥用鹽、溶劑化合物或其鹽的溶劑化物
其中，Rl選自H、滷素、甲基、Cp5氟代烷基、-CV3亞烷基OCV3烷基、-Cp3亞烷基OC1^氟代烷基、-C1^3亞烷基NH2、-C1^3亞烷基NHCV3烷基、-C1-S亞烷基Nd3烷基)2、-C1^3亞烷基NHCV3氟代烷基、-C1^3亞烷基N ((V3氟代烷基)2、-C1^3亞烷基N (C1^3烷基)C1^3氟代烷基、羥基、甲氧基、Cu氟代烷氧基、Cu烷基硫基、Cu氟代烷基硫基、氨基、-NHCV3烷基、-NHCh氟代烷基、-N(C1^3烷基)2、-N((V3烷基)CV3氟代烷基、-NH(CO) C1^3烷基、-NH(CO) C1^3氟代烷基、-NH (CO) CV3 烷氧基、-NH (CO) CV3 氟代烷氧基、-NHSO2CV3 烷基、-NHSO2C1^ 氟代烷基、_ (CO)CV3 烷基、-(CO) CV3 氟代烷基、-(CO) CV3 烷氧基、-(CO) CV3 氟代烷氧基、-(CO) NH2、- (CO) NHCV3烷基、-(CO)NHCh氟代烷基、-(CO)N^3烷基)2、-(CO)N^3烷基)Cm氟代烷基、- (CO)N (C4_6亞燒基)、-(CO) N (C4_6氟代亞燒基)、氰基、-SO2NHCV3氟代燒基、硝基和-SO2NH2 ；R2選自H、齒素、甲基、Cu氣代燒基、-C1^亞燒基OCu燒基、-C1^亞燒基OC1^氣代烷基、-C1^3亞烷基NH2、-C1^3亞烷基NHCV3烷基、-C1-S亞烷基Nd3烷基)2、-C1^3亞烷基NHCV3氟代烷基、-C1^3亞烷基N ((V3氟代烷基)2、-C1^3亞烷基N (C1^3烷基)C1^3氟代烷基、羥基、甲氧基、Cu氟代烷氧基、Cu烷基硫基、Cu氟代烷基硫基、氨基、-NHCV3烷基、-NHCh氟代烷基、-N(C1^3烷基)2、-N((V3烷基)CV3氟代烷基、-NH(CO) C1^3烷基、-NH(CO) C1^3氟代烷基、-NH (CO) CV3 烷氧基、-NH (CO) CV3 氟代烷氧基、-NHSO2CV3 烷基、-NHSO2C1^ 氟代烷基、_ (CO)CV3 烷基、-(CO) CV3 氟代烷基、-(CO) CV3 烷氧基、-(CO) CV3 氟代烷氧基、-(CO) NH2、- (CO) NHCV3@基、-(CO) NHCh 氟代烷基、-(CO) N (C1^3 烷基)2、- (CO) N (C1^3 烷基)C1^3 氟代烷基、_ (CO) N (C4_6亞烷基)、-(C0)N(C4_6氟代亞烷基)、氰基、-SO2NHCh氟代烷基、硝基和-SO2NH2 ;或.
X9 選自 0 和 S。Q為含氮芳族雜環基，其選自Ql至QlO ;
權利要求
1.游離鹼形式的式Ia化合物或其可藥用鹽
2.游離鹼形式的權利要求I的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為 曱基氣基) [^定-3-基]-I-苯並呋喃 j 醇
3.游離鹼形式的權利要求2的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為
4.權利要求I至3任一項的化合物，其中組成原子中的一個為可檢測同位素11C或18F。
5.游離鹼形式的式Ib化合物或其鹽
6.權利要求5的化合物在製備權利要求I至4所述的標記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述標記由一個[11C]甲基構成或由一個[18F]原子構成。
7.—種藥物組合物，其包含權利要求I至4任一項所述的化合物和可藥用載體。
8.權利要求7的藥物組合物在製備用於測定受試者中澱粉樣沉積物的試劑盒中的用途。
全文摘要
本發明涉及新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃衍生物，其前體和這類化合物的治療用途，還涉及它們的可藥用鹽、組合物和使用方法。此外，本發明涉及適合於對有生命的患者中的澱粉樣沉積物造影的新的2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃衍生物，它們的組合物、使用方法和製備這類化合物的過程。更具體而言，本發明涉及體內對腦中澱粉樣沉積物造影的方法，以便阿爾茨海默氏病的死前診斷以及檢測阿爾茨海默氏病治療劑的臨床功效。所述2-雜芳基取代的苯並噻吩和苯並呋喃衍生物具有如下結構式(Ia)。
文檔編號A61P25/28GK102617556SQ20121009334
公開日2012年8月1日 申請日期2008年3月5日 優先權日2007年3月6日
發明者布裡特-瑪麗.斯萬, 戴維.溫斯博, 歐萬.阿澤爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司