咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物及其預防或治療神經病、精神病和代謝性障礙和疾病的用途的製作方法

2023-06-16 15:51:21 1

專利名稱：咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物及其預防或治療神經病、精神病和代謝性障礙和疾病的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及為磷酸二酯酶10酶(TOEio)抑制劑及用於治療或預防與I3DEio酶相關的神經病、精神病和代謝性障礙的新的咪唑並[l，2-a]吡嗪衍生物。本發明也涉及包含此類化合物的藥用組合物，涉及製備此類化合物及組合物的方法，涉及此類化合物或藥用組合物預防或治療神經病、精神病和代謝性障礙及疾病的用途。發明背景 磷酸二酯酶(PDEs)是由21個基因編碼的酶家族，依照其結構及功能性質再細分成11個不同的家族。這些酶代謝性地使廣泛存在的細胞內第二信使，3'，5'-環一磷酸腺苷(cAMP)與3' ,5'-環一磷酸鳥苷(cGMP),失去活性。這二個信使調控各式各樣的生物學過程，包括促炎介質生產與作用、離子通道功能、肌肉收縮、學習、分化、細胞凋亡、月旨質生成、糖原分解、及糖原異生。它們的這些功能是通過活化蛋白激酶A(PKA)與蛋白激酶G(PKG)，依次使包括調控無數生理反應的轉錄因子與離子通道的各式各樣底物磷酸化而進行的。於神經元中，此包括cAMP及cGMP-依賴性激酶的活化及隨後的涉及突觸傳遞敏銳調控以及神經元分化與存活的蛋白質的磷酸化。細胞內cAMP及cGMP濃度受環化酶生物合成速率及TOEs降解速率的嚴密調控。I3DEs為水解酶，其通過催化3'-酯鍵的水解使cAMP及cGMP失活，形成無活性的5'-單磷酸鹽(流程A)。流程A
權利要求
1.一種式(I)化合物，
2.根據權利要求I的化合物，或其立體異構形式，其中 R1選自式(a-Ι)的基團；式(a-2)的基團；式(a-3)的基團；未取代的吡啶基；被滷素、C^4燒基、二氣甲基或Cp4燒氧基取代的批唳基；與未取代的四氧批喃基； 其中 各R6、R7與R8獨立地選自CV4烷基；與CV4烷氧基； R9選自氫與CV4烷基； 各Hi1、m2與m3選自O、I和2 ; P2選自2和3 ; 各P1與P3為I ; R2選自氫；甲基；乙基；丙-2-基；三氟甲基；氰基；甲氧基與環丙基； R3選自氫；甲基；三氟甲基；3，3，3-三氟丙基；與環丙基；及 Het選自吡啶基；嘧啶基；1H-吡咯基；噁唑基；噻唑基；1H-咪唑基；與IH-吡唑基； R4選自氫；(V4烷基；被1、2或3個氟原子取代的CV4烷基；(二氟環丙基)甲基；(環丙基)~■氣甲基；輕基Cu燒基；C3_8環燒基；(C3_8環燒基)_Ci_4燒基；(V4燒氧基Cu燒基；C^4燒氧基；被1、2或3個氣原子取代的Cu燒氧基；(C3_8環燒基)(V4燒氧基；(Cu燒氧基C^4燒基)氧基；(C^4燒基)_擬基Cu燒基；(C3_8環燒基)擬基CV4燒基；未取代的苯基；被齒素、Cj_4燒基、二氣甲基、二氣甲氧基、氰1基或Cp4燒氧基取代的苯基；未取代的節基；被滷素、C1^4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或CV4烷氧基取代的苄基；未取代的四氫呋喃基；四氫!咲喃基甲基；未取代的四氧批喃基；四氧批喃基甲基；批唳基甲基、喧琳基甲基、(NRiciRn) Ch 烷基；與 NRiciR11 ； 其中Rltl與R11獨立地選自氫與CV4烷基，或可與環氮原子結合在一起，形成式(b-Ι)、(b-2)或(b-3)的基團；其中各R12、R13與R14獨立地選自CV4烷基與Cy烷氧基； R15選自氫與Cp4烷基； 各q!、q2與q3選自0、1和2 ; S1選自2和3 ; 各S2與S3為I ; 及R5如權利要求I中所限定； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
3.根據權利要求I或2的化合物，或其立體異構形式，其中 R1選自式(a-Ι)的基團；式(a-2)的基團；未取代的吡啶-3-基；與未取代的吡啶-4-基； 其中各叫、m2與m3為O ;p2選自2和3 ;及各P1與P3為I ; R4選自氫；Ci_4烷基；氟乙基；氟丙基；二氟乙基；三氟甲基；三氟乙基；(二氟環丙基)甲基；輕基Cu燒基;C3_8環燒基；(C3_8環燒基)-C^4燒基；CV4燒氧基Cp6燒基；(V4燒氧基；二氣甲氧基；二氣乙氧基；(C3_8環燒基)C^4燒氧基；(C^4燒氧基CV4燒基)氧基；(C^4燒基)擬基CV4燒基；(C3_8環燒基)擬基Cu燒基；未取代的苯基；被|^!素取代的苯基；未取代的節基；被齒素取代的節基；未取代的四氫呋喃基；未取代的四氫批喃基；四氫呋喃基甲基;四氫吡喃基甲基;吡啶基甲基;喹啉基甲基；(NRkiR11)Ch烷基^NRkiR11 ； 其中Rici與R11獨立地為氫或CV4烷基，或可與氮結合在一起為式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基團，其中 R12為Ch烷氧基； S1 為 2 ; Q1選自O與I ; 各％與％為O ; 各S2與S3為I ;及 R15為氫； 及R2、R3、Het與R5如權利要求I或2中所限定； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
4.根據權利要求I或2的化合物，或其立體異構形式，其中 R1選自未取代的嗎啉-4-基；未取代的吡啶-3-基；未取代的吡啶-4-基；與未取代的吡咯烷-I-基； R2選自氫；甲基；乙基；丙-2-基；三氟甲基；氰基；甲氧基；與環丙基； R3選自氫；甲基；三氟甲基；3，3，3-三氟丙基；與環丙基；及 Het選自吡啶-2-基；批啶-3-基；批啶-4-基；嘧啶-5-基；IH-吡咯_3_基；1，3_噁唑-4-基；1，3-噻唑-5-基；1H-咪唑-5-基；與IH-吡唑-5-基； R4選自氫；甲基；乙基；丙-2-基；2_甲基丙基；2_氟乙基；3_氟丙基；2，2-二氟乙基；.2，2，2-三氟乙基；2，2- 二氟環丙基甲基；2_羥乙基；環丙基；環丙基甲基；甲氧基；1-甲基乙氧基；乙氧基甲基；2_甲氧基乙基；2_乙氧基乙基；3_甲氧基丙基；1_甲氧基-I-甲基乙基；1_乙氧基_1_甲基乙基；2-甲氧基_2_甲基丙基；2-(1-甲基乙氧基)乙基；3-甲氧基丙基；2-甲氧基丙基；I-甲氧基丙-2-基；I-甲氧基丁 -2-基；2_甲氧基-3-甲基丁基；3-甲氧基-3-甲基丁基；3_甲氧基丁基；2，2，2-三氟乙氧基；環丙基甲氧基；(2-甲氧基乙基)氧基；2-甲氧基-2-甲基丙氧基；2_氧代丙基；3_氧代丁基；2_環丙基-2-氧代乙基；4-氟苯基；2_氯苄基；4_氯苄基；四氫呋喃-3-基；四氫-2H-吡喃-4-基；四氫呋喃_2_基甲基；四氫-2H-吡喃-2-基甲基；四氫-2H-吡喃-4-基甲基；吡啶-2-基甲基；批啶-3_基甲基；吡啶-4-基甲基；喹啉-2-基甲基；(I-甲基乙基)氨基；吡咯烷-I-基；哌嗪-I-基；嗎啉-4-基；3-甲氧基-吡咯烷-I-基；2_吡咯烷-I-基乙基；與2-嗎啉-4-基乙基； R5為氫或氟代； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
5.根據權利要求I的式(I)化合物,其選自 3-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡咯-3-基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-5-噻唑基]-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(2_甲氧乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-(6-環丙基-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-嗎啉基)_咪唑並[l，2-a]吡嗪； 2-甲基-8-(4-嗎啉基)-3-[6-(I-哌嗪基)-3-吡啶基]-咪唑並[l，2-a]吡嗪； 2-甲基-8-(4-嗎啉基)-3- [6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]_咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(1-甲氧基-I-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(乙氧基甲基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)_咪唑並[l，2-a]吡嗪；與 3-[2-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑並[1，2_a]吡嗪； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
6.一種藥用組合物，其含有治療有效量的根據權利要求I至5中任一項的化合物及藥學上可接受的載體或賦形劑。
7.根據權利要求I至5中任一項的化合物，其作為藥物使用。
8.根據權利要求I至5中任一項的化合物或根據權利要求6的藥用組合物，其用於治療或預防神經病、精神病和代謝性障礙及疾病。
9.根據權利要求8的化合物或藥用組合物，其用於治療或預防選自精神失常；焦慮症；運動障礙；情緒異常；神經退化性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或疾病；藥物成癮；疼痛與代謝性障礙的疾病。
10.根據權利要求9的化合物或藥用組合物，其中精神失常選自精神分裂症與藥物誘發的精神病；焦慮症選自強迫行為障礙與廣泛性焦慮症；運動障礙選自亨廷頓氏病、運動異常與帕金森氏病；情緒異常選自抑鬱與雙向情感障礙；神經退化性障礙選自痴呆，例如阿滋海默氏痴呆；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或疾病為注意力缺乏/過動症；藥物濫用；疼痛選自急性與慢性疼痛狀況、嚴重疼痛、難醫治疼痛、神經性疼痛及創傷後疼痛；代謝性障礙選自糖尿病與肥胖症。
11.根據權利要求I至5中任一項的化合物，其與用於治療或預防如權利要求8至10中任一項所述的疾病的另外的藥物組合。
12.一種用於製備如權利要求6限定的藥用組合物的方法，其特徵為使藥學上可接受的載體與治療有效量的如權利要求I至5中任一項限定的化合物密切摻合。
13.一種作為組合製劑的產品，其包含 (a)如權利要求I至5中任一項限定的化合物；與 (b)另外的藥物， 以供同時、分開、或依序用於治療或預防如權利要求8至10中任一項所述的疾病。
全文摘要
本發明涉及為磷酸二酯酶10酶(PDE10)抑制劑及用於治療或預防與PDE10酶相關的神經病、精神病和代謝性障礙的新的咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物。本發明也涉及包含此類化合物的藥用組合物，涉及製備此類化合物及組合物的方法，涉及使用此類化合物或藥用組合物預防或治療神經病、精神病和代謝性障礙及疾病的用途。
文檔編號C07D487/04GK102791713SQ201180012840
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月8日 優先權日2010年3月9日
發明者G.C.P.範胡夫, G.J.麥克唐納德, J.M.巴託洛姆-內布雷達, J.帕斯託爾-弗南德斯, M.L.M.範古爾, M.L.馬丁-馬丁, S.康德-塞伊德 申請人:詹森藥業有限公司