一種薩摩魯泰的脂質體及其製備方法
2023-06-16 19:01:41 1
一種薩摩魯泰的脂質體及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其涉及一種薩摩魯泰的脂質體及其製備方法。本發明提供的薩摩魯泰脂質體，包括：磷脂、薩摩魯泰、膽固醇和藥學上可接受的冷凍保護劑，粒徑為50nm～200nm。本發明提供的薩摩魯泰脂質體以磷脂和膽固醇為膜材料，將薩摩魯泰包裹其中，形成帶有負電荷的脂質體。從而降低了薩摩魯泰對胰腺和腎臟的損傷、減輕了服用薩摩魯泰後的胃腸道反應，並提高了薩摩魯泰的穩定性和生物利用度。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其涉及一種薩摩魯泰的脂質體及其製備方法。 一種薩摩魯泰的脂質體及其製備方法
【背景技術】
[0002] 糖尿病可分為4種類型，分別為：1型糖尿病，II型糖尿病，其他類型糖尿病、妊娠 期糖尿病。其中，Π 型糖尿病最為常見，又被稱之為非胰島素依賴糖尿病，引起II型糖尿 病的原因為B細胞功能低下、胰島素相對缺乏和胰島素抵抗。近年來，II型糖尿病的患病 率逐漸增加，據世界衛生組織預測，至2030年，全球將有3億II型糖尿病患者。
[0003] 目前，針對II型糖尿病的治療藥物主要有胰島素和口服降糖藥，如二甲雙胍、阿 卡波糖、格列吡嗪、瑞格列奈。雖然這些藥物能有效降低血糖，並改善患者症狀，但這些藥物 副作用均較大，如引起患者的低血糖以及體重的增加，引發高胰島素血症，並伴有噁心、嘔 吐、消化不良、肝功能損害、皮疹等不良反應。由於現有的治療方法存在不同的缺陷和弊端， 因此隨著對糖尿病基礎理論研究的深入，新的藥物作用靶點正在不斷被開發。
[0004] 胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide 1，GLP 1)是一種腸促胰島素 (incretin)，是迴腸內分泌細胞分泌的一種腸源性激素，1983年由Bell等在對胰高血糖素 原（proglucagon)基因進行序列分析時發現。胰高血糖素原在腸道的L細胞中，被裂解為 GLP-1 (l-37)、GLP-2和腸高血糖素。在GLP-1 (1-37)的N端水解掉6個胺基酸後，形成 具有生物活性的 GLP-1 (7-37)和 GLP-1 (7-36) -NH2。
[0005] 由於GLP-1可促進胰島素分泌並保護胰島β細胞、減慢胃排空、抑制食慾，近年來 已成為糖尿病治療領域的研究熱點。目前被美國食品和藥物管理局批准上市的艾塞那肽、 利拉魯肽等藥皆為GLP-1的類似物。GLP-1的生理作用具體為：①刺激胰島素分泌，由於 GLP 1是葡萄糖依賴型激素，只有在血糖高於正常值時才能促進胰島素分泌發揮降糖作用， 因此，GLP-1不會引起患者低血糖，安全性較好。②抑制胰高血糖素分泌。③降低患者食慾， 減少飲食，延遲胃排空，從而控制患者體重。④對胰腺Β細胞群具有營養作用，促進Β細胞 再生、成長及分化，抗細胞凋亡。GLP-1在體內不穩定，易被二肽基肽酶IV(DPPIV)降解，並 迅速被腎臟清除，其半衰期很短（tl/2<2min)。DPPIV普遍存在於哺乳動物器官中和組織 中，可切割胺基酸序列N端第二位含有脯氨酸、丙氨酸或羥基脯氨酸殘基的多肽，所得產物 不具有降糖活性，甚至還會對降糖效果起拮抗作用。GLP-1易降解的特性導致其不能夠在體 內發揮長效作用。因此，設計併合成長效化的GLP-1及其類似物成為目前抗糖尿病研究的 熱點之一。而為了延長GLP-1在體內的生物半衰期，目前常採用的主要的方法有：①通過醯 化反應引入脂肪酸鏈將GLP-1製備成脂肪酸衍生物是肽類物質長效化的方法之一，例如， 丹麥的諾和諾德公司開發的利拉魯肽是目前唯一上市的GLP-1脂肪酸化衍生物，該化合物 皮下注射給藥1天1次，半衰期接近12h，動物和人體試驗證實具有降低血糖作用。②研發 新的GLP-1類似物，例如，艾塞那肽即Exendin-4及其衍生物，最初由毒蜥唾液中分離得到， 與GLP-1具有53%胺基酸同源性，皮下注射給藥1日2次，其血漿半衰期為2h?4h。③蛋 白融合GLP-1類似物，如LY2189265和Albiglutide半衰期都得到了延長。④改變GLP-1肽 鏈結構，如 KGLP-l、mGLP-l、（Val8) GLP-1、Taspoglutide、CJG-1131 等半衰期都得到改變。
[0006] 目前，越來越多的長效GLP-1及其類似物被開發，但GLP-1及其類似物在使用時產 生的副作用仍然阻礙其在臨床的運用。這些副作用包括：胃腸道反應(表現為噁心、嘔吐)、 胰腺炎、腎臟損傷的加重等。
[0007] 薩摩魯泰（Semaglutide)是一種GLP-1類似物修飾物，分子式為C187H 291N45059，分子 量為4114,其結構如式I所示：
[0008]
【權利要求】
1. 一種薩摩魯泰脂質體，其特徵在於，包括：磷脂、薩摩魯泰、膽固醇和藥學上可接受 的冷凍保護劑，所述薩摩魯泰脂質體的粒徑為50nm?200nm。
2. 根據權利要求1所述的薩摩魯泰脂質體，其特徵在於，所述薩摩魯泰、磷脂、膽固 醇和藥學上可接受的冷凍保護劑的質量比為（0.001?5) :(0. 1?500) :(0.01?50): (0· 01 ?100)。
3. 根據權利要求1所述的薩摩魯泰脂質體，其特徵在於，所述磷脂與薩摩魯泰的質量 比為（100?1) :1。
4. 根據權利要求1所述的薩摩魯泰脂質體，其特徵在於，所述磷脂為蛋黃卵磷脂、腦磷 月旨、大豆磷脂、磷酸二鯨蠟酯、二月桂醯卵磷脂、二硬脂醯卵磷脂、二油醯基卵磷脂、二棕櫚 醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯甘油、二棕櫚醯磷脂酸、二棕櫚醯卵磷脂、二月桂醯磷脂醯甘油、 二油醯磷脂醯甘油、二肉豆蘧醯磷脂酸中一種或兩者以上的混合物。
5. 根據權利要求1所述的薩摩魯泰脂質體，其特徵在於，所述磷脂為二肉豆蘧醯磷脂 醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油中一種或兩者以上的混合物。
6. 根據權利要求1所述的薩摩魯泰脂質體，其特徵在於，所述藥學上可接受的冷凍保 護劑為甘露醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸中一種或兩者以上的混合物。
7. -種如權利要求1?6任一項所述薩摩魯泰脂質體的製備方法，其特徵在於，包括如 下步驟：取磷脂、膽固醇溶於氯仿後，旋轉蒸發去除氯仿，加入含有薩摩魯泰的PBS緩衝液， 攪拌狀態下與藥學上可接受的凍幹保護劑水溶液混合，經冷凍乾燥，即得。
8. -種如權利要求1?6任一項所述薩摩魯泰脂質體的製備方法，其特徵在於，包括如 下步驟：取磷脂和膽固醇溶於氯仿和/或乙醚，與薩摩魯泰水溶液混合，經超聲製得W/0型 乳液；經第一減壓蒸發除去W/0型乳液中的氯仿或乙醚後滴加 PBS緩衝液，經第二減壓蒸發 製得水性混懸液；除去未包入的藥物後與藥學上可接受的凍幹保護劑水溶液混合，冷凍幹 燥，即得。
9. 一種如權利要求1?6任一項所述薩摩魯泰脂質體的製備方法，其特徵在於，包括如 下步驟：取磷脂和膽固醇溶於乙醚或乙醇，製得藥液，攪拌條件下將藥液經注射器注入薩摩 魯泰的PBS緩衝液中，攪拌除去乙醚或乙醇，經高壓乳勻獲得脂質體溶液；取藥學上可接受 的凍幹保護劑水溶液與脂質體溶液混合，冷凍乾燥，即得。
10. -種薩摩魯泰脂質體注射劑，其特徵在於，包括如權利要求1?6任一項所述的薩 摩魯泰脂質體。
【文檔編號】A61K38/17GK104055735SQ201310093730
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年3月22日 優先權日:2013年3月22日
【發明者】徐春蓮, 鄭春蓮, 劉建, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司