包含Cloretazine的製作方法

2023-06-16 19:19:41 2

專利名稱：包含Cloretazine的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含CloretazineTM的治療組合物。本發明還涉及CloretazineTM和核苷的協同作用。
背景技術：
烷化劑是目前用於治療各種惡性腫瘤的最有效的藥物之一，並且被廣泛用於臨床(Katzung，基礎及臨床藥理學，第七版，1998，AppletonLange，Stamford，881)，高細胞毒性是由於其具有導致DNA鏈間交聯因而抑制複製的能力(Rajski a和Williams，化學評論，1998，982723)。在烷化劑中，CNU(氯乙基亞硝基脲)族已經被廣泛地應用於臨床治療腦腫瘤、結腸癌和淋巴瘤(DeVita等，癌症研究，1965，251876；和Nissen等，癌症，1979，4331)，然而，由於遲發的和累積的骨髓機能降低和肝毒性限制了它們的臨床應用(Panasci等，癌症研究，1977，372615；和，Gibson與Hickman，生化藥學，1982，312795)。
由CNUs產生的許多具有生成氯乙基化和甲氨醯化類但不能生成羥乙基化和乙烯化類的1，2-二(磺醯基)肼的藥物前體(SHPs)最近被開發了出來(Sartorelli等，參見美國專利號6,040,338；美國專利號5,637,619；美國專利號5,256,820；美國專利號5,214,068；美國專利號5,101,072；美國專利號4,849,563；和美國專利號4,684,747)。抗腫瘤活性也已經提出是由DNA的氯乙基化和後交聯產生(Kohn，癌症研究的最近成果，Eds.Carter等，1981，Springer，Berlin，vol.76141；和Shealy等，藥物化學期刊，1984，27664)。甲氨醯化類(也就是異氰酸酯)能夠與蛋白質上的巰基和胺官能團反應並抑制DNA聚合酶(Baril等，癌症研究，1975，351)、DNA鏈斷裂的修復(Kann等，癌症研究，1974，34398)和RNA合成及其加工(Kann等，癌症研究，1974，341982)。無論如何，DNA的羥乙基化是致癌的和/或誘變的事件(Swenson等，J Natl Cancer Inst.，1979，631469)。
1，2-二(甲磺醯基)-1-(2-氯乙基)-2-(甲氨基羰基)肼(VNP40101M，CloretazineTM)，SHP族中的最新的前導化合物，對宿主具有低毒性，而且與氯乙基亞硝基脲(CNU)衍生物和其它SHP類似物相比，對L1210鼠白血病、L1210/BCNU、L1210/CTX、L1210/MEL(1，3-二(2-氯乙基)-1-亞硝基脲，環磷醯胺和苯丙氨酸抗性亞系)、P388白血病、M109肺癌、B16黑素瘤、C26結腸癌和U251神經膠質瘤具有更好的抗腫瘤活性(Shyam等，藥物化學期刊，1999，42941)。另外，VNP40101M在越過腦血管屏障(BBB)和根除顱內植入的白血細胞(＞6.54對數細胞殺死量)、對抗BCNU效力是有效果的(Finch等，癌症生化生物物理學，2001，613033)。
VNP40101M的抗腫瘤活性可能歸因於90CE和甲基異氰酸酯的釋放。90CE進一步分裂產生甲基2-氯乙基重氮碸(1)，參考美國專利號6,855,695中的

圖1，相對特異性的O6-鳥嘌呤氯乙基因子(chloroethylator)，鳥嘌呤N7位少量的烷基化產生(Penketh等，藥物化學期刊，1994，372912；和Penketh等，生化藥學，2000，59283)。由VNP40101M釋放的甲基異氰酸酯具有抑制各種DNA修復酶的能力，這些酶包括使DNA中O6-烷基鳥嘌呤單烷基類穩定的O6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉移酶(Baril等，癌症研究，1975，351)。
在鼠腫瘤模型中的活性
VNP40101M已經顯示了對模型鼠中的白血病和固體同源及人異種移植腫瘤的廣泛的抗腫瘤活性(Shyam等，藥物化學期刊，28525-7，1985；Shyam等，藥物化學期刊，291323-5，1986；Shyam等，藥物化學期刊，302157-61，1987；Shyam等，藥物化學期刊，363496-502，1993；Shyam等，藥物化學期刊，39796-801，1996)。資料簡要概括如下1.抗腹膜內(IP)植入的L1210白血病(106腫瘤細胞)，該白血病對1，3-二(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)、環磷醯胺、或苯丙氨酸具有抗性，腫瘤接種(20-60mg/kg，或60-180mg/m2)後24小時單次劑量腹膜內施藥VNP40101M對小鼠具有100％治癒(生存期≥60天)。能夠在敏感和抗性的具有L1210的小鼠上產生長期存活的VNP40101M劑量當施藥於非腫瘤的小鼠中時僅僅是適當的骨髓抑制。一些動物施用更高的單次劑量(80-100mg/kg)治療多於50天後產生消瘦狀態體徵和死亡。當連續6天每天腹膜內施用6mg/kg/d劑量的VNP40101M(總劑量為36mg/kg)治療的小鼠相對於標準小鼠增加了333％的生存期限，而施用劑量為12-18mg/kg/d(總劑量為72-108mg/kg)對動物的治癒為100％。用d×6日程表並沒有發現延遲的毒性死亡，但是總劑量高於108mg/kg的情況並沒有試驗。
2.抗裸鼠內的約300mg的人U251神經膠質瘤的皮下腫瘤，以10mg/kg q2d×11或20mg/kg q4d×6腹膜內施藥VNP40101M導致腫瘤完全的消退。
3.抗皮下種植的約150mg的鼠M109肺癌，以10mg/kg q2d×10或20mg/kg q4d×5腹膜內施藥VNP40101M延遲了腫瘤生長，用後一個日程表經14天延遲時間使腫瘤達到1g。
4.通過腹膜內每周給藥VNP40101M來抗同源B16F10黑素瘤、人HTB177肺(H460)和WiDr結腸癌細胞系產生顯著的腫瘤生長延遲，10-60mg/kg的劑量是有效的，但是高劑量產生更強的生長抑制。
5.通過腹膜內給藥抗顱內植入的L1210白血病發現了VNP40101M的皮下抗腫瘤活性，證明其通過血腦屏障的良好穿透能力。
毒性研究在正常的CD2F1小鼠內檢驗了VNP40101M劑量和白血細胞量(WBC)之間的關係。用單次腹膜內施藥劑量40mg/kg(120mg/m2)發現了最適當的白血球減少症(基準的50％)。完全恢復的情況下，60-80mg/kg劑量的VNP40101M施藥4天和21天分別減少WBC的量到基準的約25％和15％。如在1.2.A部分所述，80-100mg/kg的高單次劑量腹膜內施藥給具有腫瘤的小鼠，在治療存活50天後產生消瘦體徵和死亡。
在大鼠體內進行的毒性研究。根據d×5劑量日程表靜脈注射(IV)給藥3mg/kg(18mg/m2)，在15天的時候沒有產生臨床體徵和徵狀，但是在29天的時候2/10的大鼠具有肺部發現，包括少量的胸腔液體和肺衰竭至塌陷。在3mg/kg(d×5)劑量水平的顯微發現主要限於肺部，包括肺泡水腫、充血、肺泡組織細胞增多病，和血管血栓。10mg/kg(60mg/m2)d×5的高劑量在15天時產生很少顯著的肉眼體檢發現，但是29天的時候在大約50％的動物胸腔發現液體和在30、31天分別有6隻動物死亡。肺部組織病理學的發現與3mg/kg劑量水平相似。在與10mg/kg d×5一樣高的劑量下，沒有發現脊髓壓迫。血清化學的影響僅限於總蛋白和清蛋白的減少，在10mg/kg劑量組的第29天發現該影響。
在狗體內進行的毒性研究，以1、3、10和30mg/kg的單次劑量靜脈注射施藥。1和3mg/kg具有很好的耐受性並且在至少21天才發現產生了微小的臨床體徵。10和30mg/kg(分別為200和600mg/m2)的高劑量產生了顯著的臨床體徵，還有實驗室異常，其包括鹼性磷酸酶增加、白蛋白降低、膽紅素增加、肌酸磷酸激酶增加、和白血細胞、紅血細胞量降低。還確定了d×5靜脈注射0.3、1和3mg/kg的劑量的毒性。3mg/kg d×5的劑量產生了顯著的臨床體徵，包括活動減少、大便失禁、厭食和輕微的脫水，8天的時候有動物開始死亡。經過8天還表現了顯著的白細胞減少和鹼性磷酸酯酶輕微升高。1mg/kg(20mg/m2)d×5的劑量在8天的時候產生微小的臨床體徵和徵狀，和僅有的輕微的白細胞減少而且經過15天恢復到基準值。
VNP40101M的I階段研究在具有晚期固體腫瘤或血液學惡性腫瘤的患者中實施了VNP40101M的兩次I期試驗研究。在第一次I期試驗中，26個具有晚期固體腫瘤的患者接受了15-30分鐘以上的靜脈注射，劑量水平為每4-6周3-305mg/m2。最大耐受劑量(MTD)為305mg/m2。在以最大耐受劑量治療的7名患者中，6名患者血小板減少到3級。血小板最低點發生在25-33天。以最大耐受劑量治療患者中的5名出現血小板減少大於等於2級，但是僅有1名患者為3級。血液學毒性在第32-45天的時候恢復到小於等於1級。觀察到了沒有劑量限制的非血液學毒性。
第二次I期試驗是在MD安德森腫瘤中心(MD Anderson CancerCenter)對具有晚期血液學惡性腫瘤的患者實施的。28名具有復發或頑固性白血病患者(20名急性骨髓白血病(AML)、3名骨髓發育不良，1名處於胚細胞轉變期的慢性骨髓白血病，3名急性淋巴細胞白血病，1名淋巴細胞白血病)接受了劑量為220-708mg/m2的治療研究。雖然發現了708mg/m2劑量、非劑量限制的非血液學毒性。但在劑量大於等於400mg/m2時，患者出現了短暫的輸注相關綜合症，包括頭疼、噁心、嘔吐、肌疼/痛性痙攣，面部發紅、頭暈、心動過速、和低血壓。輸注相關的反應具有自身局限性並且所有的患者在其完成治療的幾個小時後都消退了。在以708mg/m2治療的7名患者中，1名患者出現長時間骨髓發育不全(＞80天)且沒有白血病跡象。因此，在708mg/m2劑量骨髓抑制可能是一種劑量限制的毒性(DLT)。另外一批患者目前正在以600mg/m2的過渡劑量進行評價。
在晚期血液學腫瘤患者中發現了抗腫瘤的證據。一位早期未治療的高危脊髓發育不良患者在單次劑量施藥300mg/m2的VNP40101後經28天發生完全性反應。而沒有其它的患者獲得完全的緩解，在所有的劑量水平，大部分患者至少暫時通過VNP40101M減少了外周血胚細胞。另外，治療前嚴重的AML患者通過220mg/m2的劑量基本了清除了骨髓胚細胞和消散了齒齦白血病浸潤，和以532mg/m2劑量治療的AML患者經過28天已經減少了骨髓胚細胞和提高了嗜中性白細胞的量。單獨的和組合的VNP40101M的活性水平保證在AML患者中對其進一步探測。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療患者腫瘤的方法，包括給患者施用有效量的(1)VNP40101M，或其等價物；和(2)核苷，或核苷類似物。
本發明還提供一種抑制腫瘤細胞生長的方法，包括將腫瘤細胞接觸有效量的(1)VNP40101M，或其等價物；和(2)核苷，或核苷類似物。
本發明涉及癌症的治療，包括給患者施用其所需的有效量的VNP40101M與核苷的組合物。
本發明提供了一種組合物，其包含相當數量的與核苷組合使用治療腫瘤時產生增效作用的VNP40101M。
本發明提供了一種組合物，其包含相當量的與VNP40101M組合使用治療腫瘤時產生增效作用的核苷。
本發明提供了一種組合物，其包含相當量的與VNP40101M組合使用治療腫瘤時產生增效作用的抗癌藥劑。
本發明提供了其它的癌症治療方法，如放射療法和其它的化學療法，其包含但不限於抗代謝物、依託泊苷、阿黴素、紫杉酚、長春新鹼、環磷醯胺、絲裂黴素C、拓撲異構酶I、拓撲異構酶II抑制劑(阿黴素、拓撲替康(topotecan)、喜樹鹼(campothecin)和藥薯)、含鉑化合物(順氯氨鉑、卡鉑(carboplatin))、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼片(gefitinib)、和吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)，它們可以與VNP40101M或其等價物一起使用。當VNP40101M與這些療法結合使用時提供增效作用。
本發明的目的具體可以通過以下措施達到本發明提供了一種治療患者腫瘤的方法，包括給患者施用有效量的(1)VNP40101M，或其等價物；和(2)核苷，或核苷類似物。
本發明還提供一種抑制腫瘤細胞生長方法，包括將腫瘤細胞接觸有效量的(1)VNP40101M，或其等價物；和(2)核苷，或核苷類似物。
VNP40101M-CloretazineTMVNP40101M是SHPs中的一種代表形式。如本文所用的，VNP40101M包含其本身、它的鹽或在體內能夠產生相同或相似作用其它的前體藥物形式。前體藥物是通過正常代謝過程能夠轉化成其活性形式的非活性前身。
VNP40101M和其等價物在本領域是已知的。參考如美國專利號6,855,695B2，發行於2005年2月15日。其它的SHPs也可以用於本發明。
本發明涉及癌症的治療，包括給患者施用其所需的有效量的與核苷組合的VNP40101M。
這些藥劑可以同時或按順序給藥。
在一個實施方案中，患者是動物。在另一實施方案中，患者是人。
核苷及其類似物如本文所用，核苷類似物被定義為能夠與核苷本身產生基本相同效果的類似物。核苷類似物能夠抑制DNA合成或向DNA中的插入，如將氮胞苷、克拉屈濱(cladribine)、地西他濱(decitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、頸基嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、troxacitabine、和戊糖苷用於與VNP40101M結合治療惡性腫瘤。
阿糖胞苷，細胞周期特異性抗代謝產物，是治療AML的最有效的藥物。阿糖胞苷被胞內磷酸化且被結合到DNA中。通過抑制DNA聚合酶和DNA合成，阿糖胞苷被預言抑制DNA修復和增強VNP40101M的細胞毒性。
放療和其它化學療法其它的癌症治療如放療或其它的化療包括但不限於抗代謝產物、依託泊苷、阿黴素、紫杉酚、長春新鹼、環磷醯胺、絲裂黴素C、拓撲異構酶I、拓撲異構酶II抑制劑(阿黴素、拓撲替康、喜樹鹼和藥薯)、含鉑化合物(順氯氨鉑、卡鉑)、替匹法尼(Rll5777)、SCH66336、埃羅替尼、吉非替尼片、和吉妥單抗，它們可以與VNP40101M或其等價物一起使用。當VNP40101M與這些療法結合使用時提供增效作用。
本發明的一方面涉及癌症的治療，包含給患者施用所需的有效量的與至少一種治療藥劑組合的VNP40101M。在一個實施方案中，藥劑是核苷或核苷類似物。
本發明優選的實施方案為固體惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤的治療。在另一個實施方案中，癌症是急性骨髓白血病(AML)。
本發明中所用的VNP40101M和核苷或其類似物的量為治療癌症的有效量。一般，根據所用的化合物、治療的腫瘤類型、活性化合物在治療組織中的定位能力、施藥方式和化合物在患者中的藥物動力學，本發明中的VNP40101M有治療效果的量為小於治療患者體重的約0.05mg/kg至約100mg/kg，或更多。
VNP40101M的優選給藥量為一次約0.5mg/kg(17.5mg/m2)至約50mg/kg(1750mg/m2)或更多。核苷或其類似物優選給藥量為一次約0.1mg/kg(3.5mg/m2)至約150mg/kg(5250mg/m2)或更多，優選給藥量為1mg/kg至100mg/kg。根據治療疾病的狀態，治療持續的時間可以為1天或幾天或幾個月或更長(幾年)。
在更加優選的實施方案中，VNP40101M是以1mg/kg至20mg/kg的劑量向患者給藥，而核苷是10mg/kg至80mg/kg。在另一個優選的實施方案中，核苷是阿糖胞苷(Arac)且劑量是20mg/kg至60mg/kg。還有，在另一個實施方案中，VNP40101M的劑量為100-1000mg/m2，同時AraC的劑量為500-5000mg/m2。
協同作用本發明提供了一種包含一定量的VNP40101M或其等價物的組合物，VNP40101M或其等價物與核苷或其類似物組合使用治療腫瘤時能夠產生協同作用。
本發明提供了一種包含一定量的核苷或其類似物的組合物，核苷或其類似物與VNP40101M組合使用治療腫瘤時能夠產生協同作用。
如下面的實施例的證明，VNP40101M、其等價物或核苷(它的類似物)的有效量能夠常規測定。這些藥劑的組合可以靜脈、皮下、肌內、腹膜內或口服遞送。其它的給藥方式如吸入也可以應用。
本發明將通過下面的實施例更好地得到理解，無論如何，本領域技術人員將很容易地領會到討論的特定的方法和結果僅僅是本發明的解釋，其在下面的權利要求中被更全面地描述。
本發明的優點是對宿主具有低毒性，由VNP40101M釋放的甲基異氰酸酯具有抑制各種DNA修復酶的能力，具有更好的抗腫瘤活性。
另外，VNP40101M在越過腦血管屏障(BBB)和根除顱內植入的白血細胞(＞6.54對數細胞殺死量)、對抗BCNU效力是有效果的。
具體實施例方式
實施例1、VNP40101M和AraC(阿糖胞苷)對體外腫瘤細胞系的細胞毒性通過細胞活性分析測定了VNP40101M和AraC的組合物對L1210白血病的細胞毒性。將細胞暴露於單獨的或與各種濃度AraC組合的VNP40101M。72小時後，通過測量線粒體RNA氧化還原酶活性來定量剩餘的存活的細胞數量。所用的AraC和VNP40101M的濃度為0.75-6μM。對顯示AraC和VNP40101M聯合效果的有效劑量分析(結合指數)進行分析。0.75-0.8和0.1-0.3的聯合指數分別顯示中度協同和強烈協同(Chou andTalalay，Adv.Enz.Regul.，22，27-55，1984)。在AraC存在的情況下評價VNP40101M針對L1210白血病的細胞毒性效果，表1顯示了CLOETAZINE與AraC對白血病的協同作用。
表1L1210細胞暴露於AraC和VNP40101M的組合物1小時後的測量結果。

實施例2、VNP40101M和氟達拉賓對體外腫瘤細胞系的細胞毒性通過細胞活性分析來測定VNP40101M和核苷類似物的組合物對腫瘤細胞系的細胞毒性。將多個白血病細胞系(L1210和HL-60)和淋巴瘤細胞系(Raji和Namalwa)暴露於單獨的或與各種濃度氟達拉賓組合的VNP40101M。72小時後，通過測量線粒體氧化還原酶活性定量剩餘的存活的細胞數量。所用的氟達拉賓濃度為0.1-100μM，所用的VNP40101M濃度為0.1-100μM。對顯示VNP40101M和氟達拉賓聯合效果的有效劑量分析(結合指數)進行分析。0.75-0.8和0.1-0.3的聯合指數分別顯示中度協同和強烈協同。
實施例3、VNP40101M和AraC對白血病的體內抗腫瘤活性在0天將0.2mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的1×106的L1210細胞腹膜內(ip)接種至80隻Balb/c×DBA/2(CD2F1)雌性小鼠。將小鼠隨機地分成6組，每組10隻小鼠。這些動物不被治療或在第1天用5或10mg/kg的單次大丸劑量VNP40101M腹膜內給藥治療，在第1、3、5、7和9天一起使用或不使用AraC(50mg/kg，ip)。在試驗期間，每日觀察小鼠數次。將接種L1210細胞後存活60天以上的小鼠確定為長期生存者。產生了Kaplan-Meier孔，並用學生T-測試(student T-test)分析動物的生存時間。顯著性定義為P＜0.05。
表2顯示對小鼠進行的1×106的L1210白血病細胞的腹膜接種導致了腹水的快速發展，接著未治療控制的所有動物在18天內死亡而用AraC治療控制的動物在30天內死亡。以5和10mg/kg的VNP40101M單次劑量治療分別增加長期生存者到50％和90％。組合治療要好於單試劑的治療效果。5和10mg/kg的VNP40101M加上AraC的治療分別增加了長期生存者到80和100％。我們的結果表明VNP40101M顯著地增強了AraC的抗腫瘤效果。
表2、單試劑和組合試劑的治療效果比較

*VNP40101M以相應的劑量對應於組合治療實施例4、VNP40101M和氟達拉賓對白血病的體內抗腫瘤活性在0天將0.2mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的3×106的L1210細胞腹膜內(ip)接種至80隻Balb/c×DBA/2(CD2F1)雌性小鼠。將小鼠隨機地分成6組，每組10隻小鼠。這些動物不被治療或在第1天用5或10mg/kg的單次大丸劑量VNP40101M腹膜內給藥治療，在第1-9天中的幾天一起使用或不使用氟達拉賓(70mg/kg，ip)。在試驗期間，每日觀察小鼠數次。將接種L1210細胞後存活60天以上的小鼠確定為長期生存者。產生了Kaplan-Meier孔，用學生T-測試分析動物的生存時間。顯著性定義為P＜0.05。
表3顯示對小鼠進行的3×106的L1210白血病細胞的腹膜接種導致了腹水的快速發展，接著未治療控制的所有動物在18天內死亡而用氟達拉賓治療控制的動物在30天內死亡。用10mg/kg的VNP40101M單次劑量治療增加了長期生存者到40％，組合治療要好於單試劑的治療效果。10mg/kg的VNP40101M加上氟達拉賓的治療增加了長期生存者至90％。我們的結果表明VNP40101M顯著地增強了氟達拉賓的抗腫瘤效果。
表3、單一試劑和組合試劑的治療效果比較

實施例5、VNP40101M和AraC治療AML患者的用途以0.5-4.0gm/m2/day的劑量在1-6天靜脈連續輸注給藥AraC。優選地，在3-4天給藥AraC的劑量為1.0-2.0gm/m2/day。第1-3天AraC輸注後給藥VNP40101M15-30分鐘以上，VNP40101M的劑量為200-700mg/m2。優選地，AraC輸注後1天給藥VNP40101M，而且劑量為450-650mg/m2，重複多次循環治療。
實施例6、VNP40101M和氯法拉濱治療AML患者的用途以10-50gm/m2/day的劑量在1-6天靜脈連續輸注給藥氯法拉濱。優選地，連續5天給藥氯法拉濱的劑量為30-40gm/m2/day。氯法拉濱給藥之前、期間、或之後單次大劑量注射給藥VNP40101M15-60分鐘以上，VNP40101M的劑量為200-700mg/m2，優選地，VNP40101M的劑量為450-650mg/m2，而且，重複多次循環治療。
實施例7、VNP40101M和替匹法尼治療AML患者的用途以200-800gm/劑、每天1-3劑口服給藥替匹法尼直到28天。優選替匹法尼以600gm/劑給藥，每天2劑，連續28天。替匹法尼給藥之前、期間、或之後單次大劑量注射給藥VNP40101M15-60分鐘以上，VNP40101M劑量為200-700mg/m2，優選地，VNP40101M的劑量為450-650mg/m2，重複多次循環治療。
參考文獻1.Shyam K，Cosby LA，Sartorelli AC作為抗腫瘤藥劑的N-N』-二(芳基磺醯)肼的合成及評價，藥物化學期刊，28525-7，19852.Shyam K，Furubayashi R，Hrubiec RT等1，2-二(芳基磺醯)肼。2.芳基磺醯和芳烷基磺醯取代物對抗腫瘤和烷基化活性的影響。藥物化學期刊，291323-5，19863.Shyam K，Hrubiec RT，Furubayashi R等1，2-二(磺醯基)肼。3.結構修飾對抗腫瘤活性的影響。藥物化學期刊，302157-61，19874.Shyam K，Penketh PG，Divo AA等Synthesis and evaluation of作為抗腫瘤藥劑的1-醯基-1，2-二(甲磺醯基-2-(2-氯乙基)肼的合成和評價。藥物化學期刊，363496-502，19935.Shyam K，Penketh PG，Loomis RH等抗腫瘤藥2-(甲醯胺基)-1，2-二(甲磺醯基)-1-(2-氯乙基)-肼。藥物化學期刊，39796-801，1996.
6.Penketh PG，Shyam K，Sartorelli AC1，2-二(磺醯基)肼和氯乙基亞硝基脲通過腫瘤抑制對DNA損傷的比較.生化藥學，59283-91，20007.Pratviel G，Shyam K，Sartorelli AC1，2-二(磺醯基)肼對Mer+和Mer-表型人細胞的毒性和DNA損傷影響。癌症生化生物物理學，10365-75，19898.Penketh PG，Shyam K，Sartorelli AC烷基化藥劑的抗性機理。癌症治療研究，8765-81，19969.Penketh PG，Shyam K，Sartorelli AC1，2-二(磺醯基)-1-烷基肼的分解機理和影響水性穩定性的結構因子的研究，藥物化學期刊，372912-7，1994
10.Giles F，Thomas D，Garcia-Manero G等VNP40101M，新的磺醯基肼烷化劑對頑固性白血病患者的I期和藥物動力學研究，臨床癌症研究，10(9)2908-2917，200411.Murren J，Modiano M，Kummar S等VNP40101M，新的烷化劑對晚期或轉移的癌症患者的I期和藥物動力學研究，新藥發現，23(2)123-135，200512.Baumann RP，Shyam K，Penketh PG等1，2-二(甲磺醯基)-1-(2-氯乙基)-2-[(甲基氨基)羰基]肼(VNP40101M)II.O6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉移酶在細胞毒性中的作用。癌症化學治療劑藥學，53(4)288-295，200413.Mao J，Xu Y，Wu D等新DNA烷化劑VNP40101M在大鼠中的藥動學、質量平衡、和組織分布，AAPS PharmSci4(4)24，200214.Lee KC，Almassian B和Noveroske J1，2-二(甲磺醯基)-1-(2-氯乙基)-2-[(甲基氨基)羰基]肼(VNP40101M)，具有潛在的抗腫瘤活性的新的烷化劑在大鼠和狗內靜脈施藥的毒性評價。Int J Toxicol.21(1)23-38，200權利要求
1.一種治療患者腫瘤的方法，其包含給患者施用有效量的(a)VNP40101M，或其等價物；和(b)核苷，或核苷類似物。
2.一種抑制腫瘤細胞生長的方法，其包含將腫瘤細胞接觸有效量的(a)VNP40101M，或其等價物；和(b)核苷，或核苷類似物。
3.根據權利要求1或2的方法，其中核苷為AraC(阿糖胞苷)、氮胞苷、克拉屈濱(cladribine)、地西他濱(decitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、頸基嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、troxacitabine或戊糖苷。
4.根據權利要求1或2的方法，其中腫瘤是固體惡性腫瘤、白血病或淋巴瘤。
5.根據權利要求1或2的方法，其中VNP40101M和核苷可以同時或連續給藥。
6.根據權利要求1的方法，其中VNP40101M和核苷靜脈注射、皮下或口服給藥。
7.一種治療癌症的方法，其包含給患者施用其所需的有效量的VNP4010M和核苷。
8.根據權利要求7的方法，其中癌症是白血病和核苷是AraC。
9.根據權利要求7的方法，其中癌症是白血病和核苷是氯法拉濱。
10.根據權利要求8或9的方法，其中白血病是急性骨髓白血病。
11.根據權利要求8的方法，其中VNP40101M的劑量為100-1000mg/m2和AraC的劑量為500-5000mg/m2。
12.一種治療患者腫瘤的方法，其包含給患者施用(a)有效量的VNP40101M，或其等價物；和(b)其它抗腫瘤治療。
13.一種抑制腫瘤生長的方法，其包含將腫瘤細胞接觸(a)有效量的VNP40101M，或其等價物；和(b)其它抗腫瘤治療。
14.根據權利要求12或13的方法，其中其它的抗腫瘤治療是放射治療或施用其它化療藥劑。
15.根據權利要求14的方法，其中化療藥劑是抗代謝物、依託泊苷、阿黴素、紫杉酚、長春新鹼、環磷醯胺、絲裂黴素C、拓撲異構酶I和拓撲異構酶II抑制劑(阿黴素、拓撲替康(topotecan)、喜樹鹼(campothecin)和藥薯)、順氯氨鉑、卡鉑(carboplatin)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼片(gefitinib)、或吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)。
16.根據權利要求1-2、6-12和14-15任一項的方法，其中患者是人。
17.一種組合物，其包含一定量的與核苷組合使用治療腫瘤時能夠產生協同作用的VNP40101M。
18.一種組合物，其包含一定量的與VNP40101M組合使用治療腫瘤時能夠產生協同作用的核苷。
全文摘要
本發明提供了一種治療患者腫瘤的方法，其包含給患者施用有效量的(1)VNP40101M，或其等價物；和(2)核苷，或核苷類似物。本發明還提供了一種抑制腫瘤細胞生長的方法，包括將腫瘤細胞接觸有效量的(1)VNP40101M，或其等價物；和(2)核苷，或核苷類似物。本發明涉及癌症的治療，包含給患者施用其所需的有效量的與核苷組合的VNP40101M。
文檔編號A61K38/04GK101014353SQ200580009262
公開日2007年8月8日 申請日期2005年3月25日 優先權日2004年3月26日
發明者敬祥林, M·斯諾, M·貝爾庫特, 鄭立謀 申請人:維奧恩藥品公司