用於檢測生物和化學材料的系統和方法

2023-06-16 18:12:36

專利名稱：用於檢測生物和化學材料的系統和方法
技術領域：
本發明涉及檢測生物和化學材料，特別是涉及為了分析DNA序列以及檢測生物材料，如蛋白質和ATP，在實驗中雜交核酸的系統和方法。
背景技術：
隨著人類基因序列研究已經完成，人們更加希望在醫藥領域充分利用基因信息。在過去的基因序列研究中，基因表達分析和對基因的單核苷酸多形態(SNP)的分析特別引人注目。為了說明基因功能或基因自身和疾病或藥物敏感性之間的不規則關係，對多種條件下的基因表達和在單獨個體中的基因突變進行了研究。現在，關於基因所獲得的知識已經用於疾病診斷。
在疾病診斷中，與研究未知基因不同，涉及到的是已知基因的分類或它們產生突變。最好能夠低成本的進行診斷，為了實現這個目標，已經發展了多種類型的方法。未來，從基於單個基因的疾病診斷到由於不同基因和環境條件之間的協同作用而發展的疾病診斷，以及檢測多個基因用於識別藥物敏感性的各種實驗將更加引人注目。此時，希望可以同時檢測多種基因，而不是檢測單個基因或基因突變。正在尋求可以檢測SNP並包括用於以低成本放大基因的靶位點的過程的系統。可用於SNP分析或遺傳測試的系統包括Invader分析(Invader assay)(Science 260，778(1993))，Taqman分析(J.Clin.Microbiol.34，2933(1966))，DNA微陣列(microarray)(Nature Gent.18，91(1998))，和高溫排序(pyrosequencing)(科學281，363(1998))。其中，可以檢測多個位置的DNA微陣列作為未來的基因排序技術引人注目。
在該微陣列技術中，將多種類型的寡聚DNA或cDNA點滴在塗有聚L賴氨酸的滑動玻璃板上。利用一種稱為定位器(spotter)(或排列器arrayer)的裝置執行點滴，可以形成以100-500um間隔的直徑大約為幾十到200um的斑點。對點滴的寡聚DNA或cDNA執行後處理，在房間中乾燥並儲存。通過從一個樣本細胞中提取出RNA並準備用任何螢光染色劑，例如藍色素3和藍色素5標記的cDNA，可以準備一個目標樣本。該目標樣本溶液滴在微陣列上並在650℃的溼度箱中培養10小時。當雜交完成後，用0.1％的SDS溶液洗滌微陣列並將其在室溫下晾乾。為了測定該微陣列，需要使用一個掃描器。例如，使用氬離子雷射器作為發射光源，使用光電倍增器管作為發光檢測器。利用共焦光學系統提高信噪比，消除焦點以外的其他點發射的背景的影響。為了測定多個斑點處的螢光，需要以高精度使微陣列與讀光學系統對正。因此，掃描器具有一個x-y臺，該臺可以在10um或更小的誤差範圍內移動。
通過集成和最小化傳感器和無線電通信部件來實現低成本測量的方法已經被提出(Bult，K.等Proceedings of International Symposiumon Low Power Electronics and Design，IEEE(1996)，p17-22，或Asada，G.等Proceedings of the European Solid-State Circuit ConferenceESSCIRC』9 p9-16)。利用RF(射頻)(Huang，Q.，Oberle，M.IEEEJournal of Solid-State Circuits卷33(1998)第937-946頁或Neukomm，P.，Rencoroni，I.和Quick，H.，15th International Symposium inBiotelemetry(1999)第609-617頁)或紅外線(美國專利US5981166)提供集成傳感器和信號處理電路所需的能量的方法也已經被提出。在這些傳統例子中，通常對應每一個將被測量的目標物，例如一個單獨樣本安裝一個傳感器晶片，或在將要測量一個檢測項目的裝置中安裝一個傳感器晶片。另外，在這些例子中，關於傳感器檢測結果的信息是通過無線電通信部分來發送的，但並沒有說明用於識別將被測量的目標物的信息通信。該裝置中，傳感器不能對應每個將被測量的被識別的目標物安裝或安裝在用於測量將被測量的多個項目的裝置中。
利用微粒來判斷生物分子的存在和其濃度的方法已經被公開(美國專利US6051377)。在該方法中，對每個微粒分配索引編碼。在單獨解碼索引編碼的同時，利用螢光、發光或輻射可檢測生物分子的出現和濃度。
為了實現用於生物和化學樣本的測量系統，該測量系統可以廣泛的用於醫藥領域的基因和蛋白質檢測，食品、環境測量系統，化學工廠的加工控制等，要求(1)測量系統小型化，(2)在一個單獨活性細胞中可進行多個項目檢測，(3)該檢測需要更短時間(4)不僅可識別如核酸和蛋白質等生物材料，還可識別溫度、壓力、pH值以及離子濃度(5)少量的樣本便足以完成檢測。
該微陣列為滑動玻璃板，上面點滴有直徑為幾十到幾百um的探針DNA斑點。為了形成該斑點，被稱為定位器的裝置將包含多種探針的溶液點滴在該滑動玻璃板上。為了確保使用少量的樣本與很多探針反應，該斑點必須以高密度形成，且上述的斑點以幾十到幾百um的間隔排列。因此，希望該定位器可以在10um或更小的誤差範圍內，以很高的位置精度形成上述斑點。由於在測定過程中，溶液點滴的量和形狀會導致螢光密度的測量值的變化，因此定位器必須非常均勻一致的形成上述斑點。人們希望獲得可以避免這個問題的測量裝置，它可使探針均勻一致的固定，並很容易選擇所需的多種探針來測量。
對於用於檢測信號的裝置，如上所述，對微陣列採用螢光檢測。此時，需要作為發射光源的雷射器、共焦光學系統、光電倍增器管以及高精度x和y可移動平臺。相應的，很難將微陣列最小化並以低成本製造，因此希望得到一個經濟的和容易檢測的裝置。該微陣列作為一個有用的技術主要表現在可以同時檢測很多項目，而通常目標DNA與固定在基板上的探針的雜交的反應速度非常慢，在某些情況下需要大約十個小時，很難提高其生產量。因此，希望找到一個簡單和快速的檢測方法。
為了不僅測量生物材料，如核酸和蛋白質，還可以測量物理和化學溫度、壓力以及離子濃度，需要一個導線來輸出傳感器信號。特別是，很多項目的測量需要在導線的布線、線耦合、和信號處理上花費過多的空間和成本。希望能出現由於檢測和測量部分彼此不接觸而不需要導線，可實現所希望的簡單的檢測很多項目的測量系統。同樣也需要這種技術，即具有用於感應上述生物或化學材料的傳感器的測量裝置和用於測量物理和化學量的傳感器一起放置在相同的反應殼體中以同時測量。
另外，在US6051377中公開的現有技術中，在微粒上捕捉到的生物分子的檢測比較費時，因為要單獨檢測微粒且需要檢測生物分子和索引編碼的機構。為了克服上述問題，希望得到這樣的測量系統，其中同一機構可以檢測微粒上捕捉到的生物分子和索引編碼。

發明內容
廣義的說，本發明通過提供檢測生物和化學材料的系統和方法可以滿足這些需要。可以理解的是本發明可以以多種方式實現，包括作為一個過程、一個設備、一個系統、一個裝置或一個方法。下面說明本發明的幾個實施例。
提供一個測量系統，它具有一個用於容納一測量裝置和一外部控制單元的反應裝置(cell)，該測量裝置具有一種探針和傳感器，一個信息通信裝置，和一個用於存儲載波識別信息的信息存儲裝置，該外部控制單元與測量裝置的信息通信裝置之間彼此不接觸的進行信息的發送和接收。
提供一種測量系統，它具有一個用於容納多個測量裝置和一個外部控制單元的反應裝置，該測量裝置具有一種探針和傳感器，一個信息通信裝置，和一個用於存儲載波識別信息的信息存儲裝置，該信息通信裝置通過外部控制單元識別該載波識別信息，並將傳感器檢測的與探針特定結合的檢測信息作為電信號發送到外部控制單元。
提供一種測量工具，它包括一個測量裝置，一個安裝在該測量裝置上的傳感器，一個安裝在該測量裝置上用於接收外部提供的信息的接收機構，一個安裝在測量裝置上用於發送傳感器檢測到的信息的發送機構，和一個安裝在測量裝置上用於存儲傳感器檢測到的包含載波識別信息的信息的裝置，其中測量裝置的表面被處理以固定一種探針。
具體的，在上述裝置中，該測量裝置被使用，其中適用於一個待測的目標物的探針被固定，且將用於檢測被探針捕捉到的目標物的傳感器，提供用於處理傳感器信息、控制與外部控制單元的通信、包含並匹配識別編號、並產生和控制能量的功能的電路塊，和一個用於與外部控制單元通信的天線結合在一起。
將該測量裝置放入包含樣本溶液的反應裝置中，以檢測由固定在測量裝置上的探針捕獲的目標物是否存在及它的量，並將檢測到的信息信號轉換為數字電信號。另一方面，該外部控制單元通過電磁波、磁場變化或電場變化的裝置發送識別編號，從而可在多個測量裝置中識別特定的測量裝置。將任何電磁波、磁場或電場變化都發送到樣本容器中的多個測量裝置中，由形成在測量裝置上的天線接收，並在通過核驗器和解調器後，與預先寫入在測量裝置中的測量裝置特定識別編號進行匹配。在各測量裝置的匹配電路中執行匹配。當從外部控制單元發送的識別編號與預先寫入的識別編號匹配，且在它們之間建立匹配時，從實現匹配的測量裝置中經由天線利用電磁波、電場或磁場變化的裝置，通過通信控制/信號處理電路塊和調製電路塊向外部控制單元發射測量的信號用於讀入。當通過天線接收到電磁波、磁場或電場變化時，由控制模塊和電壓調節器中包括整流和平滑電路的DC電源提供控制電路塊和傳感器所需的能量。
作為固定在測量裝置中的探針，可以使用DNA、蛋白質、肽、低分子量化合物。或者，可以使用不需使用探針就可直接測量溫度、壓力和離子濃度的傳感器。當使用探針時，必須在測量裝置中將用於測量目標物結合程度的傳感器信號轉換為電信號。因此，當使用探針來感應時，使用傳感器，這可以提供探針和目標物之間的結合作為任何電信號，例如FET溝道傳導率、電極間阻抗、氧化還原電流和光電電流而被讀出。因此，該傳感器監測物理和化學量，例如樣本溶液的溫度、壓力、pH值等，在將感應到的目標物結果轉換為電信號後，可使用與用於DNA感應相同的傳感器信號處理裝置。因此，可以很容易的設計、製造具有放入反應裝置的公共外部控制單元和天線的測量裝置，並使用它測量多種項目。因此，用戶可以通過為待測目標物選擇合適的測量裝置，建立可測量滿意數目的待測項目的測量系統。
根據本發明，可以提供一簡單和小型的測量裝置。本發明可使裝置縮短測量時間並使用少量的樣本來測量。探針以同一的方式固定，很容易被選擇用於測量。另外，用於測量裝置的識別信息和由裝置中的傳感器獲得的檢測信息都通過無線方式傳輸到外部控制單元。
本發明還包括方法、裝置、計算機可讀介質的其他實施例，它們的配置如上所述，還具有其他特徵和變化。


本發明可通過下面結合附圖的詳細說明來理解。為了便於說明，相同的附圖標記表示相同的結構元件。
圖1A示出根據本發明實施例1使用生物和化學樣本測量裝置的化學樣本測量系統；圖1B示出根據本發明實施例1使用生物和化學樣本測量裝置的化學樣本測量系統中的功能塊；圖2A示出根據本發明實施例2使用多種核酸探針的測量裝置的結構；圖2B示出根據本發明實施例2使用多種蛋白質或抗體探針的測量裝置的結構；圖2C示出根據本發明實施例2使用多種抗原探針的測量裝置的結構；圖3示出根據本發明實施例3沒有使用作為傳感器的探針的用於測量物理和化學量的測量裝置的結構；圖4A示出根據本發明實施例4的用於測量裝置的基板的結構，該基板上安裝有一功能塊；圖4B示出絕緣基板114，如玻璃、石英和陶瓷，該基板上形成一薄矽膜；圖4C示出在矽薄膜和基板之間形成的中間層；圖5A示出根據本發明實施例5使用MOSFET結構的感應方法；圖5B示出一種感應方法，其中測量一對相互交叉的電極之間的阻抗；圖5C示出根據本發明實施例7的一種感應方法，其中利用一插入體施加電化學反應；圖6A示出根據圖5所示的本發明實施例8，利用FET將傳感器信號轉換為電信號的電路結構；圖6B示出一電晶體源極，在它上面，與希望的目標物匹配的探針與一對差動放大器FET的輸入中的一個耦合；圖7A示出根據本發明實施例9使用光電二極體作為傳感器時用於分類SNP過程的測量裝置；圖7B示出用於分類SNP的化學發光的測量過程；圖7C示出化學發光的發光機理；圖8A示出根據本發明實施例9從光電二極體中讀出信號的電路的結構；圖8B為圖8A中的光電二極體和讀出電路的示意圖；圖9A示出根據本發明實施例9，一光電二極體光源和離該光源一定距離之間的光學輸出(optical field)；圖9B示出圖9A中的距離h和光學輸出之間的關係的曲線；圖10A示出根據本發明實施例9，用於反應以測量SNP的反應裝置和一分配器的結構的側視圖；圖10B示出根據本發明實施例9，用於反應以測量SNP的反應裝置和一分配器的結構的頂視圖；圖11示出根據本發明實施例9的化學發光檢測結果；圖12A示出根據本發明實施例11的利用本發明的測量裝置的酶聯免疫測定(EIA)；圖12B示出利用一抗原位於光電二極體上的測量裝置的酶聯免疫測定(EIA)；圖12C示出利用第一抗體位於抗原上的測量裝置的酶聯免疫測定(EIA)；圖12D示出利用酶聯反應導致化學發光的測量裝置的酶聯免疫測定(EIA)；圖13A示出根據本發明實施例12，外部控制單元和目標測量裝置之間發送或接收信號的流程；圖13B示出根據本實施例的，用於從外部控制單元發送信號的特定級和用於從包括對應於發送到外部控制單元的信號級的傳感器信息的測量裝置中發送識別編號的方法；圖14示出根據本發明實施例13用於存儲在模/數轉換器處被轉換為數位訊號的傳感器信息，並在需要時通過信號處理/通信控制模塊發送這些信息的機構的結構；圖15A示出利用移位寄存器作為用於記錄識別編號的裝置的實施例；圖15B示出集成一時鐘數據分離電路的實施例；圖16A示出包括用於產生時鐘信號的一電路塊的實施例；圖16B示出使用產生的時鐘中的一部分來驅動傳感器的實施例；圖17示出根據本發明實施例16，組裝元件以製造測量裝置的流程；圖18示出根據本發明實施例17，用於同時測量很多樣本的樣本和試劑分配器和一外部控制單元的結構；圖19A示出根據本發明實施例18，用於測量多個試管中的樣本的系統的實施例；圖19B示出天線設計的一個例子，其中多個天線緊密的以相同方向排列；圖19C示出在不同方向上位於試管周圍的天線排列；圖20A示出根據本發明的實施例，位於反應裝置下面的一個用於向上面形成有外部天線的基板提供機械振動的振動器的實施例；圖20B示出根據本發明實施例，與反應裝置的底部平行的振動器，該振動器用於向上面形成有外部天線的基板提供機械振動；圖21A示出根據本發明實施例20測量系統的結構；圖21B示出在屏蔽盒中的試劑分配器的結構，容納樣本溶液和測量裝置的反應裝置，以及集成的外部天線。
具體實施例方式
本發明公開一種用於檢測生物和化學材料的系統和方法。為了全面理解本發明，將設置很多特別的限制。但是本領域技術人員應當理解本發明可以在沒有部分或全部這些特別限制的情況下實現。
在本說明書中，公開一種具有高靈敏度的小型測量裝置的結構，具有用於捕捉固定在晶片上的生物材料，如核酸和蛋白質的探針，該測量裝置上配置具有一傳感器、識別編號的功能塊和射頻通信機構，該傳感器檢測到在探針上捕捉到的目標物出現，且通過射頻通信機構將該傳感結果發送到外部控制單元。還公開一種在使用測量裝置測量中，通過在電磁波、磁場變化或電場變化的裝置讀出識別編號和傳感器信號的裝置。
(實施例1)圖1A示出使用本發明的生物和化學材料測量裝置100的化學測量系統。在該測量裝置100中，固定有一個適用於將被檢測的目標物的探針120，在同一基板111上安裝有用於檢測由探針捕捉的目標物的傳感器110，一具有用於處理傳感器信息、控制與外部控制單元200通信、存儲和匹配識別編號、以及產生和控制電源等功能的電路塊102，和一用於與外部控制單元通信的天線101。圖15A示出使用移位寄存器作為用於記錄識別編號的裝置的例子，圖15B示出集成一時鐘數據分離電路的例子。
圖1B示出測量裝置100的功能塊圖。該測量裝置100被置入一個容納有樣本溶液301的樣本容器300中。在該測量裝置100中，形成用於檢測目標物是否出現以及目標物的量的傳感器110，該目標物由部分或全部固定在測量裝置100的表面的探針120捕捉。在圖1中，該探針只是固定在傳感器區域110，但實際上它也可以部分或全部的固定在除了傳感器區域100以外的測量裝置100的前和後表面以及側部。由於固定在保護薄膜上的探針不會顯著的影響測量裝置的性能，因此在測量裝置100的表面上，除了傳感區域110，都塗有一保護薄膜。通過AD轉換器(ADC)107將傳感器檢測到的信號轉換為數字電信號。此時，從集成測量裝置的設計方面來說，將該ADC的解析度設定為一(二個值)--八位(256個值)是有道理的。當將該解析度設定為一位時，該ADC的結構與一比較器相同，在能耗和晶片佔用面積上具有優勢。通過設定為一較大數目的位數，傳感器可以獲得高解析度的輸出，但能耗和晶片佔用面積也將增加。另一方面，該外部控制單元200通過磁場或電場中有變化的電磁波202裝置發送用於從多個測量裝置100中識別出一特定測量裝置的識別編號(0)。將該識別編號發送至樣本容器300中的多個測量裝置，且安裝在各測量裝置100上的天線101接收該識別編號，該識別編號在通過整形和解調電路後，與預先寫入在測量裝置100中的測量裝置特定識別編號(1)進行匹配。在各測量裝置的控制電路塊102中的匹配電路中執行匹配。當從外部控制單元發送來的識別編號與預先寫入的識別編號進行匹配且最終確定匹配時，該實現匹配的測量裝置利用電磁波、磁場或電場中有變化的裝置203經由天線10，通過通信控制/信號處理電路塊104和調製電路塊103將匹配信號發送到外部控制單元1用於讀入。當以電磁波被發送至外部，通過天線101接收到磁場或電場中有變化時，控制電路塊102和傳感器所消耗的能量由控制模塊中包括整流和平滑電路的DC電源和電壓調節器來提供。
(實施例2)參照圖2，示出根據本發明的一個方面固定在測量裝置100上的探針。在圖2A中，使用核酸的片斷作為探針。可以使用合成的寡聚DNA和cDNA作為核酸。在圖2B中，給出一個例子，其中蛋白質或抗體作為探針。在圖2C中，使用抗原作為探針。
(實施例3)對於安裝在測量裝置100上的傳感器，如圖3所示，可使用用於測量裝置所處位置中的物理和化學量的類型，而不是如圖1所示的使用探針，測量探針與樣本溶液中的目標物的親和力實現的結合的類型。例如，可以使用用於測量溫度、壓力、光量、pH值、離子濃度或糖的傳感器。
在測量溫度中，可以利用半導體電阻率或二極體電壓-電壓特性的溫度相關性。在測量壓力時，可以使用利用壓電元件或MEMS(微電子-機械系統)技術實現的微振動膜結構的傳感器。在測量光量時，可以使用利用光電二極體或光激發載波引起的半導體導電率的變化的光電傳感器。在測量pH值和離子濃度時，可以使用捕捉離子以改變電動勢的離子感應薄膜。
在利用與實施例1所述相似的方法和裝置將上述傳感器測量到的物理和化學量轉換為電信號之後，將其數位化、調製並根據由外部控制單元發送的識別編號，從測量裝置100中發送。
(實施例4)在本實施例中，說明了用於測量裝置100的基板。該測量裝置包括功能塊，這些功能塊包括一傳感器、一天線、一檢測電路、一整流/調製/解調電路、和一通信/數據處理/存儲控制電路。通過將這些功能塊集成在一個晶片上，可以在減小加工和安裝成本的同時，實現小型和輕重量的測量裝置。也可通過將部分功能塊安裝在獨立的晶片上，並將這些晶片集成在一個印刷電路板上來實現這種功能類型。
當上述功能塊安裝在同一基板上時，可以使用一矽基板。
如圖4A所示，使用矽基板可實現利用常用的已有技術，安裝形成上述功能塊的元件和結構。整流/調製/解調電路和數據處理/存儲電路的功能塊可通過利用CMOS電晶體的集成電路技術來實現。
圖4B示出絕緣基板114，例如玻璃、石英和陶瓷，該基板上施加了一層很薄的矽薄膜。例如，可通過CVD(化學蒸鍍)處理在藍寶石基板上鍍上多晶矽薄膜，並通過區域熔化處理將其再次延展以獲得一單晶矽薄膜。
在圖4C中，在矽薄膜和基板之間形成一中間層。單晶矽和陶瓷可用作基板。例如，通過使用單晶矽作為基板和使用利用SiO2薄膜的SOI(絕緣矽Silicon on insulator)作為中間層的這種結構，MOS電晶體源極、柵極和配線中的任何寄生電容都可被降低，從而降低了能耗。因此，外部提供少量的能量就足夠了，這可減小安裝在測量裝置100上的天線的尺寸。
此時，測量裝置100的最長邊的長度最好不超過3mm。通過使測量裝置更小，可使微量滴定板或管的長度為100μl。
(實施例5)下面說明根據本發明的測量裝置100上安裝的傳感器的一個方面。
圖5A示出利用場效應電晶體(FET)的傳感器的一個例子。該具有MOS結構的FET安裝在矽基板111上。這意味著利用柵極區域將源極區域133與漏極區域134分離，該柵極區域包括一由導電材料製成的柵極電極131和一柵極絕緣薄膜132。一探針120固定在柵極電極上。假設目標物為DNA片斷，則當目標物302通過雜交被探針120捕獲時，由於DNA被充以負電，並影響FET溝道區域136的導電率，因此該電極的電勢將改變。根據Souterand，E.等所著的Journal of Physical Chemistry B第101卷(1997)中第2980-2985頁所公開的方法，該探針至少被固定在包含柵極的區域中，並在樣本溶液中雜交，測量源極133和漏極134之間的導電率可以確定探針120上是否結合有目標物，以及目標物的量。
本發明涉及用於檢測生物材料，如基因的系統，為了使用該系統，需要樣本準備過程。該樣本DNA可通過，例如從血液提取基因組和PCR擴增多個待測的目標區域來獲得。該樣本準備方法並不局限於本說明書中所述的實施例。
可通過下面的方法固定探針。將環氧丙氧基丙基引入測量裝置100的表面，該表面上通過已知的矽烷結合反應覆蓋有SiO2保護薄膜。將該測量裝置100浸入1M NaOH溶液中，並用超聲波清洗30分鐘。在用純淨流動水清洗後，將該測量裝置100在110℃的溫度下烘烤15分鐘。將該測量裝置浸入濃縮的3-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷溶液中5分鐘，然後浸入溶解在50％的乙醇溶液中的4％的3-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷溶液中30分鐘，並不時攪拌。該測量裝置在110℃溫度下烘烤30分鐘以獲得測量裝置100，其中它的表面上具有利用矽烷耦合劑引入的環氧丙氧基。將適用於將被測量的目標物的1μl不同探針120(20pmol/μl)溶解在0.5M的碳酸氫鈉緩衝液(pH值9.5)中，以獲得1pmol/μl溶液。將該具有引入的環氧丙氧基的測量裝置100浸入得到的溶液中。在為避免乾燥的飽和水蒸氣的環境下，將該測量裝置100在50℃下加熱30分鐘。從DNA溶液中取出該測量裝置100，然後將其浸入包含0.1M Lys的0.5M碳酸氫鈉緩衝液(pH值9.5)中，以封閉剩下的glycidoxy基團。用20mM的Tris-HCL(pH7.5)清洗該測量裝置100。通過上述的處理，通過5』末端的氨基和環氧丙氧基之間的反應，將包含幾百種探針的探針120固定。而探針，例如，可以採用下面的合成寡DNA。
5』-CAG GACAG GCACA AACAC GCACC TCAAA G-3』(序列編號1)下面的寡聚DNA被用作對應上述探針的目標物。
5』-AACAGCTTTGAGGTGCGTGTTTGTGCCTGTCCTGGGGAGAGACCGGCGCACA-3』(序列編號2)此時，探針按照每一探針類型被一起固定在相關的多個測量裝置上。
(實施例6)圖5B示出用於通過測量交叉放置的一對電極之間的阻抗，判斷被捕獲的目標物是否存在及它的量的裝置。該測量方法在Van Gerwen等所著的Sensors and Actuators B49(1998)第73-80頁中公開。該探針120通過與實施例5相似的方法固定在測量裝置100上。將它浸入包含目標物的樣本溶液中從而在探針上與目標物雜交。通過與上述相似的方法可以誘導探針的固定和雜交反應。當目標物結合至探針時，電極的變形的表面改變，從而進一步影響電極之間的阻抗。可通過測量該阻抗來判斷目標物是否出現。
(實施例7)圖5C示出根據本發明實施例利用電化學反應的檢測過程。使用電化學反應的檢測方法可採用，例如Hashimoto，K.，Ito，K.，和Ishimori，Y.所著的Analytical Chemistry，66卷，No.21(1994)第3830-3833頁中所述的方法。單鏈DNA可用作固定在電極143上的檢測劑120。探針可通過與實施例5中相似的方法來固定。樣本溶液中不僅可加入DNA片斷、目標物，還可加入選擇性的陷落在雙鏈區域中的插入件309。當探針120和目標物302雜交形成雙鏈DNA時，該插入件309陷落在形成的雙鏈DNA中，並在氧化/還原反應中起主導作用。在上面固定有探針的電極中，可檢查到由於插入件的氧化/還原反應引起的AC電場導致的電流變化。
(實施例8)圖6示出根據本發明實施例，從用於將利用圖5A所示的FET的傳感器發送的傳感器信息轉換為電信號的電路結構。在圖6A中，在n溝道FET傳感器中，漏極電極與電壓源Vdd152連接，源極電極與電流源153連接。當目標物被探測極120捕獲時，柵極電極131的電勢相對於基板111改變。這影響了貫穿柵極絕緣薄膜的柵極電極下的半導體基板111的表面的溝道136的導電率，導致接線端164的電勢改變。接線端155將關於這種變化的信息通過包括MOSFET151和電流源154的源極輸出電路發送到後面的信號處理電路。在圖6B中，給出一個例子，其中具有與預期的固定目標物匹配的探針120a的FET和具有與預期的目標物匹配和不匹配的探針的FET安裝在相同的基板上，信號輸入到一對差動放大器MOSFET158和159。在通過雜交的檢測過程中，信號被非特定的結合顯著影響，必須消除。在圖6B中，傳感器FET的源極165上，與預期目標物匹配的檢測劑120a與一對差動放大器FET的輸出中的一個耦合，而傳感器FET的源極166上，與預定目標物不匹配的檢測劑120b與一對差動放大器FET的輸出中的另一個耦合，從而將兩個差動放大器之間的差動輸出引導至接線端163。這種結構可以消除在樣本溶液中的雜質帶來的任何影響，通過選擇性的將探針與預期目標物結合，產生高信噪比的信號。
(實施例9)本發明的測量裝置中的傳感器使用光電二極體可實現通過BAMPER方法測量SNP。下面說明本發明實施例。BAMPER方法具有這樣的特點，它被設計為使引物的3』末端處於這樣的位置，其中可檢測位移以合成互補鏈。引物的互補鏈的延伸很大程度上依賴於該3』末端是否與目標物匹配。當匹配時，互補鏈延伸，當不匹配時，該互補鏈幾乎不延伸。如果利用這個現象，則可以識別SNP。但是，即使當末端鹼基(end base)與預期的目標物不匹配時，也可進行互補鏈合成。為了防止這種現象，自動在引物的3』末端的附近加入不匹配基。此時，由於總共出現包括一個引物末端的兩個不匹配，因此該引物的互補鏈幾乎不發生延伸。另一方面，當3』末端與預期的目標物匹配時，即使在該末端附近出現人造的不匹配，也會出現無機焦磷酸鹽被釋放的互補鏈合成。通過在該3』末端附近插入人造的不匹配，可以利用3』末端的匹配和不匹配高精度的控制互補鏈合成。下面示出反應公式。
(公式1)
在DNA聚合酶存在時，當反應基質dNTP(脫氧核苷酸三磷酸鹽)被合成時，產生作為副產品的無機焦磷酸鹽(PPi)。當在具有APS(腺苷5)和ATP硫酸化酶的情況下反應時，產生ATP。在具有蟲螢光素和螢光素酶的情況下ATP反應時，發光。通過測量該光，可以判斷互補鏈是否延伸。由於在發光反應中，產生PPi，因此可通過消耗APS來保持發光。
圖7系列示出根據本發明實施例使用BAMPER方法的測量裝置100。圖7A、7B和7C分別示出一測量裝置、用於分類SNP的化學發光測量過程和化學發光的發光機理。此時，可通過光電二極體檢測到具有互補鏈延伸的發光，並對目標物中的SNP進行分類。下面簡要說明利用光電二極體測量發光量的過程。圖8系列示出用於讀出光電二極體170輸出的信號的電路結構。圖8A和圖8B分別為光電二極體信號讀出電路、和光電二極體和讀出電路的示意圖。在測量之前，將信號輸入到復位信號輸入接線端172以打開MOSFET171，並向光電二極體施加反偏壓，從而將其充電到初始電壓Vpd。在充電後，該MOSFET171被關閉進入信號檢測模式。當光被輻射到光電二極體上時，光電二極體兩端上的電壓由於放電而降低。通過監測這個電壓，可以判斷光的量。將該光電二極體的電壓值通過源極輸出電路傳送到信號處理電路。如果將本發明的多個上面固定有不同探針的測量裝置放入相同的反應裝置中，則固定在特定測量裝置上的探針的延伸反應產生的光將導致其他測量裝置的傳感器的測量值中的串擾。
圖9示出光產生和距離光源的距離之間的關係。圖9A示出由離光源S181距離為h的矩形光電檢測部分(2a×2b)對著的立體角。該立體角可被表示為公式2。(LIGHT UND BEKEUCHTU NGTheorie und Praxis der Lichttchnik 4thEdition by Hans-Jurden Hents hel1994 Huthig Buch Veriag，Heidelberg)(公式2) Ω0單元立體角(＝1sr)圖9B示出通過利用該公式2計算由位於光源正下方的面積為2mm×2mm的正方形光檢測部分正對著的立體角Ω0和以3mm的間隔由面積為2mm×2mm的正方形光檢測部分正對著的立體角Ω1，得到的距離h和光產生之間的關係圖。此時，光源S位於檢測器的對角線交叉點的正上方。由於該圖具有對稱性，因此計算出在x-y平面上的一個象限中的角度Ω0/4，並乘以4。當距離超過1.5mm時，從固定在光電二極體正上方的探針中獲得的光減少到20％或更少，當距離超過3mm時，該光減少為10％或更少。實際上，由於在測量裝置100上加入傾角，因此該立體角變得比這些值更小，從而使串擾大大的減小，以判斷是否出現被捕獲的目標物。此時，由於隨著離光源的距離增大，光的會聚減小，導致亮度減弱，且由於通過預先中斷亮度的測量可使PPi漫射的影響最小化，因此由特定測量裝置捕捉的DNA的延伸導致的向其他測量裝置周圍的PPi漫射對目標物檢測沒有影響。
為了將探針固定在測量裝置上，根據實施例5中描述的過程，在測量裝置用於使用矽烷耦合劑的處理的塗有SiO2的表面上引入環氧丙氧基丙基。在本實施例中，上述的探針(用於基因組分類的引物)被固定。用於固定該探針的方法與實施例5中所述的相同。為了對SNP分類，使用一種測量裝置，該裝置上固定有野生型和突變型的探針，在野生型中，3』末端處的單個核苷已經如下所述被替換。在本例子中，使用了用於檢測存在於p53外顯子8中的SNP的探針。或者，上面固定有作為探針的具有用於檢測在其他位置的SNP的鹼基序列的引物的測量裝置100，也可同時被選擇，以浸入反應裝置中。
現在，說明在本方法中使用的試劑和它的成分。
(i)反應溶液0.1M Tris-醋酸鹽緩衝液，pH值7.70.5mM EDTA5mM 醋酸鎂0.1％ 牛血清白蛋白ImM 二硫蘇糖醇0.2mg/ml 聚乙烯吡咯烷酮
0.2U/μl DNA聚合酶1，Exo-Klennow片斷1.0U/mL ATP硫酸化酶2mG/mL螢光素酶(ii)基質溶液A10mM Tris-醋酸鹽緩衝液，pH值7.7525uM dNTP1.0uM APS(iii)基質溶液B10mM Tris-醋酸鹽緩衝液，pH值7.7520mM D-蟲螢光素說明利用合成的寡聚DNA(具有與p53相同的序列)作為DNA樣本來測量BAMPER的過程。在p53序列中，突變位點用下劃線標出。該DNA樣本和實施例所述的用於基因組分類的引物如下所示(它們都由Amersham Pharmacia Biotech提供)。注意已經使用一個人造的不匹配引物作為用於基因組分類的引物。
5』-CTTTC TTGCG GAGAT TCTCT TCCTC TGTGCGCCGG TCTCT CCCAG GACAG GCACA AACAC GCACC TCAAA GCTGT TCCGT CCCAG TAGATTACCA-3』(序列編號3)[突變型p53外顯子8]5』-CTTTC TTGCG GAGAT TCTCT TCCTC TGTGCGCCGG TCTCT CCCAG GACAG GCACA AACAC GCACC TCAAA GCTGT TCCGT CCCAG TAGATTACCA-3』(序列編號4)[用於基因組分類的引物(用於野生型)]5』-AACAGCTTTGAGGTGCGTGATT-3』(序列編號5) 5』-AACAGCTTTGAGGTGCGTGATA-3』(序列編號6)通過將目標DNA片斷(10-100fmol/μl)與固定在測量裝置上的用於基因組分類的探針(引物)在退火緩衝液(10mM Tris-醋酸鹽緩衝液，pH值7.75，2mM醋酸鎂)(在94℃ 20秒，65℃ 120秒，室溫)中雜交獲得DNA樣本溶液。圖7B中示出當利用BAMPER方法檢測到SNP時進行的反應。
將測量裝置放入包含目標物DNA片斷的樣本溶液(10-100fmol/μl)中使其與固定在測量裝置上的退火緩衝液(10mM Tris-醋酸鹽緩衝液，pH值7.75)中的探針雜交(在94℃ 20秒，65℃ 120秒，室溫)。將測量裝置放入上述的反應溶液(40μl)中，將基質溶液A(10μl)加入其中，從而誘導鹼基延伸反應，其中測量裝置上固定有與樣本DNA片斷雜交後的探針。此時，將不同的探針，例如120c和120d固定在反應裝置330中的多個測量裝置上。在鹼基延伸開始2秒後，利用分配器將基質溶液B(1μl)306加入，從而引發化學發光。
圖10A示出在上述反應中所使用的反應裝置330和分配器307的結構。採用內部直徑為25um、長度為21mm的毛細管308作為分配器。通過改變壓力值和壓力時間，可高精度的控制加入的基質溶液的量。當基質溶液的量為0.1μl時，壓力被設置為0.2Mpa，壓力時間為1.1秒。利用引物末端的匹配和不匹配可以控制鹼基延伸反應，在反應裝置330中可以觀察到發光。這意味著對應於反應裝置中的引物的序列位於目標DNA上。測量裝置100上的光電二極體檢測到發光，發光轉換為電信號，並通過任意電磁波、磁場變化或電場變化的裝置傳送。從測量裝置100發出的信號在外部天線333處被接收，並被傳送到外部控制單元。如圖10A和10B所示，通過將外部天線在反應裝置330外側儘可能的靠近測量裝置100放置，可以防止由於電磁波、磁場或電場變化導致的信號衰減。
(實施例10)在實施例9中，說明了利用化學發光測量SNP的方法。在本實施例中，將參照關於螢光素酶濃度相關性的測量數據來說明本方法。根據實施例9所示的公式，發光由反應產生，在反應過程中，在存在ATP和螢光素酶的情況下蟲螢光素被氧化。
(公式3)
基本使用圖10所示的測量裝置的配置，除了測量裝置被靠近的置於反應裝置外側的正下方，信號由導線讀出。
特別的，將AP溶液(2×10-7M，0.05μl)加入到基質溶液中，該基質溶液為溶解有蟲螢光素(0.1μg/μl)和螢光素酶(0.2，0.5，1.0，2.0，5.0μg/μl)的緩衝液(10mMTris-醋酸鹽緩衝液，pH值7.75)。假設信號累積時間Tss為1秒，通過觀察信號的變化，可以獲得螢光素酶濃度相關性。圖11示出測量的結果。隨著螢光素酶濃度變高，用於反應的時間常量變小，峰值強度增加。光電二極體的輸出的最大變化為1.4mV，通過放大該變化，可以很容易實現模/數轉換。
已經證明利用上述的緩衝液(10mM Tris-醋酸鹽緩衝液)，無線電通信可以正確的讀取識別編號。由於測量裝置覆有任何保護性薄膜層，如SiO2和Si3N4，因此，即使在溶液中，測量裝置中的通信功能塊也可以正常工作。該測量裝置在緩衝液中可實現的通信距離為空氣中的70-80％。
(實施例11)圖12系列示出根據本發明實施例用於執行酶聯免疫分析(EIA)的過程。圖12A、12B、12C和12D分別示出測量裝置、位於光電二極體上的抗原、位於抗原上的第一抗體、和由酶聯反應導致的化學發光。參照作為基本協議的由F.M.Ausubel，R.Brent，R.B.Kingston，D.D.More，J.G.Seidman，J.A.Smith和K.Struhl，JohnWiley Sons 1995編寫的Molecular Biology第三版中的ShortProtocols，化學和生物發光可用於測量氧活性。在EIA技術中，經常使用吸收或發光。發光可提高靈敏度，實現高精度的量化抗體和抗原(Arakawa，H.，Maeda，M.，和Tsuji，A.，Anal.Biochem.，97，p2481979或Puget，K.，Michelson，A.M和Thore，A.，Anal.Biochem.，79，p447，1997)。在本實施例中，說明了利用發光氨(luminor)和H2O2的基質溶液通過過氧化物酶用於測量亮度(hv＝425nm)的方法。測量裝置100浸入利用包含0.05％(w/v)NaN3的PBS稀釋到0.2-10μg/ml的抗原溶液中，在37℃下保溫2小時，塗上抗原321。該測量裝置在用水清洗兩次後，在室溫下浸入加入1mM EDTA 0.25％(w/v)BSA(牛血清白蛋白)和0.05％(w/v)NaN3的生理鹽水中30分鐘，然後用水衝洗三次。利用上述的封閉緩衝液，將從目標樣本中獲得的第一抗體320(將被分析的目標物)稀釋到50μl。在室溫下將該測量裝置100浸入該溶液中孵育2小時，使第一抗原和抗體彼此反應。將該測量裝置100用水衝洗三次，然後在室溫下浸入該封閉緩衝液中10分鐘，然後用水衝洗三次，然後再次將水甩幹。然後將該測量裝置100在室溫下浸入稀釋後的溶液中孵育2小時或更長時間，例如該溶液包含由過氧化物酶標記的羊抗兔IgG作為第二抗體322-酶323的綴合物(Olsson T.，Brunius，G.，Carlsson，H.E.，和Thore，A.J.Immunol方法，25，p127 1979)，然後用水將其衝洗三次。
為了準備基質溶液324，將發光氨溶解在0.1N的NaOH中以獲得0.05M溶液，並用0.2M Tris緩衝液將其稀釋到0.01M。圖10所示的結構可用於反應裝置和分配器。將相同量的0.2M Tris緩衝液(pH值8.5)和0.01M H2O2溶液倒入反應裝置中。將上述測量裝置100放入溶液中，並將上述發光氨稀釋溶液滴入其中。由圖8所示的光電二極體檢測發光。此時，通過將測量裝置100浸入包含從不同樣本中獲得的第一抗原(第一抗原樣本不同)的溶液中並測量，可以在相同條件下同時測量很多樣本。
(實施例12)利用本發明的測量裝置100可以實現通過如實施例8所述將多個測量裝置100放入一個反應裝置中，同時測量很多待測項目，例如在待測基因組上的SNP和多個位置的不同類型的蛋白質。此時，必須單獨識別多個測量裝置檢測到的信號，並將它們讀入到外部控制單元中。在實施例1中，描述了由外部控制單元206發送測量裝置100的識別編號207，測量裝置100接收該識別編號207，並根據與在測量裝置100中存儲的識別編號相匹配的結果發送傳感器信息的方法。在該實施例中描述了信號發送/接收的流程。
圖13A示出當外部控制單元206發送目標測量裝置100的識別編號時，信號發送/接收的流程。該目標測量裝置100的識別編號由外部控制單元206發送到多個測量裝置100。各測量裝置將接收到的信號與存儲在裝置中的識別編號匹配。如果不匹配，則測量裝置100停止。如果匹配，則將傳感器信息發送。當信號由外部控制單元206連續發送到測量裝置100時，該發送的識別編號與存儲的識別編號一位一位的進行匹配。如果在任何點不匹配，測量裝置100都將停止匹配過程。另一方面，如果發送的位與寫入各測量裝置的識別編號的位連續匹配，則各測量裝置繼續工作。如果發送的所有位都與存儲在裝置中的位匹配，則該測量裝置將隨後發送傳感器信息。
圖13B示出根據本實施例外部控制單元206發送信號的特定級，和從包含對應於至外部控制單元206的信號級的傳感器信息的測量裝置100發送識別編號的方法。
(實施例13)圖14示出根據本實施例的功能塊的機構，其中在模數轉換器(ADC)107轉換為數位訊號的傳感器信息被存儲在存儲器190中，並從測量裝置通過信號處理/通信控制模塊將其發送。此時，該傳感器信息可以只是某一點的一個值，也可以是多個時間點的多個值。裝置特定識別編號可存儲在存儲器中的特定地址處。
通過安裝用於臨時存儲傳感器信息的存儲器，在多個時間點獲得的多個數據可被一起存儲和發送。此時，即使測量裝置不總是或頻繁地與外部控制單元206通信，也可以記錄在給定時間段中最大、最小和平均值，並將其發送。
(實施例14)圖15A示出根據本發明實施例測量裝置100的功能塊的結構。在該例子中，使用一移位寄存器作為用於記錄識別編號的裝置。當用於識別編號的位的數目大約為10時，該電路與存儲器相比可更加容易的配置以紀錄並匹配識別編號。
圖15B示出根據本發明實施例具有一時鐘數據分離電路的結構。此時，必須將用於驅動電路的時鐘插入到測量裝置100上的電路塊102中。最好是測量裝置100上的電路塊102的能耗由電磁波、磁場變化或電場變化的裝置從外部提供，並簡化電路以節能。為了實現這個目的，可由外部控制單元206產生時鐘，並通過載波裝置將其發送到測量裝置。在電路功能塊192，將發送的時鐘信號和數據信號分離，產生的時鐘信號用於驅動單個的電路塊。
(實施例15)圖16A示出測量裝置100上的時鐘信號產生。時鐘信號由測量裝置100上的天線接收的電磁波、磁場或電場變化產生。因此，最佳的時鐘可為每個測量裝置產生。可產生適用於測量裝置上的電路塊的時鐘。
圖16B用於說明時鐘信號的產生。此時，測量裝置100上產生的時鐘信號中的一些用於驅動傳感器。為了測量實施例6中所述的微電極之間的阻抗，必須安裝一個AC或脈衝電源。在這種情況下，插入用於利用天線101接收到的電磁波、磁場或電場變化產生時鐘的電路193。在電路193產生的時鐘用於測量微電極之間的阻抗。由於接收到的電磁波通常為1MHz或更高，因此可通過將其分割來獲得時鐘。或者，可利用實施例1中所述的DC電源中的振蕩器來產生時鐘。
(實施例16)圖17示出安裝元件用以製造測量裝置100的流程。為安裝在測量裝置上的電路使用CMOS可實現高集成度和節能。因此，CMOS安裝過程非常關鍵。圖15示出根據本發明實施例利用如實施例8中所述的光電二極體作為傳感器時，裝配測量裝置的過程的例子。在一個矽基板上形成一元件分離區域，安裝光電二極體和MOSFET，布線，最後覆蓋保護薄膜。
當使用實施例6所述的FET結構的傳感器時，可以利用適用於探針固定的材料裝配電路的通用CMOS柵極電極部分，這樣該柵極電極部分可在不需保護膜的情況下與包含目標物的溶液直接接觸。
在對第二層和第三層進行金屬噴鍍的過程中形成天線101(過程編號8)。如果需要在2-3層或更多層上進行金屬噴鍍以製造MOSFET電路，則在另一加工步驟形成跨接這些層的天線。導電層，例如測量裝置100上的元件裝配和金屬噴鍍部分中沒有磁力線穿過。因此，為了形成該天線，要控制中間層絕緣膜的厚度，使磁力線可穿過該薄膜從測量裝置100中透射。
(實施例17)圖18示出用於同時測量很多樣本的樣本/試劑分配器和一外部天線的結構。在本說明書中，說明了具有有利於實現小型測量裝置的特徵的實施例。這些實施例可很容易用於可處理很多樣本的大型系統中去。通過將本發明的測量裝置放入標準滴定板334上的反應裝置中，其中還有很多樣本和滴入試劑，可以進行雜交、親和力結合和發光反應。這些反應可通過測量裝置上的傳感器來檢測，傳感器信息可由各反應裝置的外部天線讀出。
(實施例18)圖19A示出根據本發明實施例用於測量多個試管334中的樣本的測量系統。用於測量樣本的方法與實施例14相同。下面說明外部天線的設計。圖19B示出天線設計的例子，其中將多個天線以同一方向緊密的排列。這種設計可使天線與處於試管中的多個垂直位置的測量裝置100高效的通信。圖19C示出天線在不同方向上圍繞試管排列的設計。該設計可使天線與置於多個方向上的試管334中的溶液中的測量裝置100高效的通信。例如，如果外部天線在三個方向排列，且彼此交叉，則即使測量裝置100朝向一不同方向，測量裝置100也可與外部天線高效的通信。
(實施例19)通常，如果測量裝置100朝向不同方向，則在與外部天線耦合中會出現損耗，允許的通信距離也縮短。為了避免這個問題，實施例19希望確保通信的穩定。如圖20A和20B所示，將反應裝置330的底部設計為具有一平坦區域，這樣當將多個測量裝置放入反應裝置330時，可使它們不重疊的分散在底部。外部天線排列在一個平面上，該平面位於反應裝置的底部下面，並平行於該底部。此時，安裝一用於向基板提供機械振動的振蕩器，基板上形成外部天線。圖20A示出的設計中，振蕩器342安裝在反應裝置的下面，圖20B示出的設計中，振蕩器343安裝在和反應裝置底部相同的水平面上。通過向反應裝置施加振動，測量裝置100不會重疊，它們的晶片側面向反應裝置的底部，確保了外部天線和測量裝置之間的穩定通信。
通過將上面形成有測量裝置100的傳感器、電路和天線的元件形成區域設計為正方形，且使該區域的一個側邊和厚度的尺寸之間的比率為5或更大(例如，500μm×500μm，厚度為100μm或更小)，可以顯著的降低晶片側面向反應裝置的底部的可能性。
上述加入的振蕩器還具有其他理想的效果，即加速固定在測量裝置上的探針和目標物之間的反應。通過振動實現的良好的攪拌和分子運動速率的增加使反應可在更短的時間內完成。
(實施例20)下面說明根據本發明一個方面的測量系統的結構。圖21A為系統的外觀，圖21B示出在一屏蔽盒350中的試劑分配器337、包含樣本溶液和測量裝置的反應裝置(微滴定板)340以及集成的外部天線336的結構。為了確保外部控制單元和測量裝置之間的信息通信和能量傳輸，使用了電磁波、磁場或電場變化。此時，必須採取任何可以防止電磁波擴散到周圍區域的措施。為了實現該目的，將被認為是電磁波擴散源的部分置入屏蔽盒中。由於在這種結構中，電磁波不會洩漏入周圍系統區域，從外部天線向反應裝置中的測量裝置100提供的足夠的能量，從而確保可以產生建立穩定通信所需的電磁波、磁場或電場變化的強度級。
根據上述本發明實施例，利用該小型測量系統和少量的樣本可以在較短時間內完成測量。即，可實現一簡單和快速的測量系統。另外，該探針可以均勻的固定在測量裝置上，且很容易選擇適用於不同測量的探針。在一個反應裝置中可以同時測量多個目標物材料。在彼此不接觸的情況下，測量裝置和外部控制單元之間可發送/接收測量裝置的傳感器信息和識別編號。
本發明還具有下面特徵。
(1)一種生物和化學樣本測量裝置，其中在一基板上形成測量裝置，對該基板進行表面處理以固定一探針，將特定的探針固定在該基板上，安裝一用於檢測探針捕獲的目標物的傳感器，並裝配一結構，該機構用於確定被捕獲的目標物是否存在或它的量，並數位化該測量的值，再利用電磁波、磁場變化或電場變化的裝置將數位化的測量值發送到外部單元，一識別編號存儲在測量裝置中，通過該識別編號可以識別特定的測量裝置和探針類型。
(2)如(1)中所述的生物和化學樣本測量裝置，其中探針為抗原、抗體、核酸以及任何類型的蛋白質中的任何一個，它可作為目標物被檢測。
(3)一種生物和化學樣本檢測裝置，其中在該測量裝置上安裝有用於檢測溫度、壓力、離子濃度或糖的傳感器，裝配有一機構，該機構用於數位化來自傳感器的信號，再利用電磁波、磁場變化或電場變化的裝置將數位化的信號發送到外部單元，一識別編號存儲在測量裝置中，通過該識別編號可以識別特定的測量裝置和探針類型。
(4)如(1)或(3)中所述的生物和化學樣本測量裝置，其中發送/接收、檢測和控制發送/接收電磁波、磁場或電場變化的功能塊裝配在相同的半導體基板上，該功能塊用於感應、傳感器信號處理、識別編號紀錄和與外部單元進行信號傳輸和信息通信。
(5)如(1)或(3)中所述的生物和化學樣本測量裝置，其中一用於發送/接收電磁波的天線形成在與(4)中所述的用於感應、傳感器信號處理、識別編號紀錄和與外部單元進行信號傳輸和信息通信，控制發送/接收電磁波、磁場或電場變化的功能塊相同的半導體基板上，包括該天線的測量裝置外形上的兩個最遠點之間的距離在3.0mm內。
(6)如(1)或(3)中所述的生物和化學樣本測量裝置，其中由(4)中所述的用於感應、傳感器信號處理、識別編號紀錄和與外部單元進行信號傳輸和信息通信，控制發送/接收電磁波、磁場或電場變化的功能塊所耗的能量由外部的電磁波、磁場或電場變化來提供，並通過(5)所述的天線接收。
(7)如(1)或(3)中所述的生物和化學樣本測量裝置，其中半導體、玻璃或陶瓷基板可作為基板的材料，對各測量裝置，在該基板上安裝(4)所述的功能塊。
(8)如(2)所述的生物和化學樣本測量裝置，其中安裝有一場效應管(下面簡稱為FET)，通過將探針固定在FET的柵極，並根據探針和目標物之間的結合/不結合，檢測電晶體的源極和漏極之間的導電率，判斷特定結合是否存在。
(9)一種生物和化學樣本測量裝置，其中通過將分離的電極插入溶液中、在該電極上固定一探針、根據該探針和目標物之間的結合/不結合、觀察電極之間的阻抗變化以識別捕獲的目標物是否存在或確定它的量，來確定是否存在特定結合。
(10)如(2)所述的生物和化學樣本測量裝置，其中當投入與探針特定結合的材料、和對氧化和還原過程起主導作用且選擇性的只與特定結合位置結合的分子時，傳感器電化學的檢測是否存在特定結合，並將檢測到的數據作為電信號通過安裝在晶片上的信息通信裝置發送到外部控制單元中。
(11)如(2)所述的生物和化學樣本測量系統，包括一作為傳感器的光電二極體，該光電二極體檢測是否存在特定結合。
(12)如(1)或(3)所述的生物和化學樣本測量裝置，包括一用於臨時存儲數位化的測量信號的存儲區域，信號數據從該存儲區域中讀出並被傳送到外部單元。
(13)如(1)或(3)所述的生物和化學樣本測量裝置，其中通過一參考一特定參考信號的比較器或一模/數轉換器，將安裝在半導體裝置上的傳感器測量到的模擬信號數位化為數字數據，將該數字數據寫入用於臨時存儲的存儲區域中，並從該存儲區域中讀出以便傳輸到外部單元中。
(14)一種使用(1)或(3)所述的生物和化學樣本測量裝置的生物和化學樣本測量工具套件，其中該套件包括多個生物和化學測量裝置，基板的表面被處理以固定探針，每個測量裝置上固定多種探針，在測量裝置中存儲一可識別特定測量裝置和固定的探針類型的識別編號。
(15)如(1)、(3)和(14)中所述的生物和化學樣本測量工具套件，其中將上面固定有作為探針的任何抗原、抗體、核酸或任何蛋白質的任何測量裝置和上面安裝有用於感應溫度、壓力、離子濃度或糖的傳感器的任何測量裝置集成在一起。
(16)一種使用生物和化學樣本測量的系統，包括多個生物和化學樣本測量裝置和一個用於放入這些測量裝置和樣本的反應裝置，其中生物和化學樣本測量裝置包括特定的探針、傳感器、用於信息通信的裝置和用於記錄可識別探針類型的識別編號的裝置，固定有多種探針，當樣本溶液加入反應裝置時，傳感器電檢測是否存在特定結合，外部控制單元通過信息通信裝置利用電磁波、磁場變化或電場變化的裝置與測量裝置進行信息通信。
(17)一種生物和化學樣本測量系統，其中當將(16)所述的生物和化學樣本測量裝置放入包含生物或化學樣本的反應裝置中時，捕獲目標物，並檢測捕獲信號，然後將測量信號發送到外部控制單元。
(18)一種生物和化學樣本測量系統，其中當將(1)或(3)所述的多個生物和化學樣本測量裝置放入包含生物或化學樣本的反應裝置中時，當從外部單元發送一特定的第一識別編號，測量裝置接收到該第一識別編號，並將其與內部存儲的自身的識別編號匹配，如果匹配，則其識別編號與接收到的識別編號匹配的測量裝置上的傳感器將測量結果發送到外部發送器/接收器，該外部發送器/接收器發送一第二識別編號，具有匹配的識別編號的測量裝置將測量結果發送到外部發送器/接收器，然後重複該過程。
(19)一種生物和化學樣本測量系統，其中當將(1)或(3)所述的多個生物和化學樣本測量裝置放入包含生物或化學樣本的反應裝置中時，外部控制單元發送一個用於指定一特定信號級的信號，該測量裝置接收到該信號，並將其與它上面的傳感器中內部存儲的信號級匹配，如果匹配，則將具有匹配的信號級的識別編號發送到外部發送器/接收器，或者如果檢測到多個信號級，則外部控制單元順序發送對應不同信號級的信號，然後具有與這些信號級相關的傳感器信號的測量裝置將它們自己的識別編號發送到外部控制單元。
(20)一種生物和化學樣本測量系統，其中該測量系統在(1)或(3)中所述的測量裝置和一外部控制單元之間進行信號通信，該外部控制單元產生一時鐘信號，識別編號的位在與時鐘信號同步的傳輸信號上被順序發送。
(21)一種生物和化學樣本測量系統，包括一反應裝置和一外部控制單元，該反應裝置中具有(1)或(3)所述的生物和化學樣本測量裝置，其中用於在與一外部控制單元連接的測量裝置和該外部控制單元之間發送/接收的天線被放置在與測量裝置的盒體相同的盒體中，該盒體具有電磁屏蔽功能。
(22)一種生物和化學樣本測量系統，其中(21)中所述的盒體的電磁屏蔽功能可將與外部控制單元連接的天線發射的電磁波在盒體外部衰減到1/1000或更小。
(23)一種生物和化學樣本測量系統，其中(1)或(3)種所述的生物和化學樣本測量裝置放入多個反應裝置，該系統通過一與該外部控制單元連接的相同天線或對應各反應裝置的多個天線，與所述多個反應裝置中的測量裝置進行信息通信。一種使用了(15)所述的生物和化學樣本測量工具套件的生物和化學樣本測量系統，包括一溫度調節加熱器和一壓電元件或一離子濃度調節分配器，還包括一裝置，該裝置用於利用權利要求3所述的放入反應裝置中的生物和化學樣本測量裝置以固定時間間隔監視溫度、pH值、離子濃度中的任一個，並控制溫度調節加熱器和壓電元件或離子濃度調節分配器，從而將樣本保持在最佳溫度或最佳離子濃度級。
在前面的說明中，利用特定實施例對本發明進行了說明。但是，在不脫離本發明精神和範圍的前提下，可以對其進行多種修改和變化。相應的，說明書和附圖只是示意性的並不進行限定。
序列列表110日立公司(HITACHI，LTD.)120用於檢查生物和化學物質的設備130H02011831A140日本1606210121129212DNA213人工序列220
223DNA探針4001caggacaggc acaaacacgc acctcaaa210221152212DNA213人工序列220
223DNA探針4002aacagctttg aggtgcgtgt ttgtgcctgt cctggggaga gaccggcgca ca210321195212DNA213人工序列220
223DNA探針4003ctttcttgcg gagattctct tcctctgtgc gccggtctct cccaggacaggcacaaacac gcacctcaaa gctgttccgt cccagtagat tacca210421195212DNA213人工序列220
223DNA探針4004
ctttcttgcg gagattctct tcctctgtgc gccggtctct cccaggacaggcactaacac gcacctcaaa gctgttccgt cccagtagat tcca210521122212DNA213人工序列220
223DNA探針4005aacagatttg aggtgcgtga tt210621122212DNA213人工序列220
223DNA探針4006aacagctttg aggtgcgtga ta
權利要求
1.一種測量工具套件，包括一晶片；一安裝在該晶片上的傳感器；一安裝在該晶片上的接收機構，其中該接收機構被配置以接收外部提供的信息；一安裝在該晶片上的發送機構，其中該發送機構被配置以發送傳感器檢測到的信息；和一安裝在該晶片上的信息存儲裝置，被配置以存儲包含載波識別信息的信息，其中該晶片的表面被處理以固定一種探針。
2.如權利要求1所述的測量工具套件，還包括一個或更多其他的晶片，該一個或更多個其它晶片中的每一個包括固定其上的另一種探針；和存儲在另一信息存儲裝置中的另一載波識別信息。
3.如權利要求1所述的測量工具套件，其中探針為抗原、抗體、核酸、蛋白質和肽中的任何一種。
4.一種包括一反應裝置的測量系統，該反應裝置包括一外部控制單元；和一晶片，包括一特定類型的探針，一與該探針連接的傳感器，一信息通信裝置，和一用於存儲載波識別信息的信息存儲裝置，其中該外部控制單元被配置以通過向信息通信裝置發送一電信號或從信息通信裝置接收一電信號中的任一種來執行信息通信，其中信息通信為無線通信。
5.如權利要求4所述的測量系統，其中該測量系統還包括一個或更多個其它晶片，其中該晶片和一個或更多個其它晶片都包含在反應裝置中，其中該晶片和一個或更多個其它晶片包括在不同晶片間的多種探針；和在不同晶片間的多種載波識別信息。
6.如權利要求4所述的測量系統，其中當提供一包含與探針結合的特定材料的樣本，和當安裝在晶片上的信息通信裝置向外部控制單元發送作為電信號的檢測信息時，傳感器被配置以通過電學原理檢測到特定結合。
7.如權利要求6所述的測量系統，其中該傳感器有一場效應電晶體，其中該探針固定在該電晶體表面上，從而根據該電晶體導電率的任何變化利用電學原理檢測該特定耦合。
8.如權利要求6所述的測量系統，其中該傳感器具有一電極，其中探針固定在電極的表面上，其中電極被配置以根據電極之間的阻抗變化利用電學原理檢測特定結合。
9.如權利要求6所述的測量系統，其中該傳感器具有電極，其中該探針固定在該電極的表面上，其中該電極被配置以根據電極附近的電化學反應引起的電極上的電流的任何變化，利用電學原理檢測特定結合。
10.如權利要求6所述的測量系統，其中該傳感器具有一光電二極體，其中該探針固定在該光電二極體的一個表面上，其中該光電二極體被配置以通過獲得由光電二極體附近的發光反應發射的光，利用電學原理檢測特定的結合。
11.一具有一反應裝置的測量系統，該反應裝置包括一外部控制單元；和一晶片，包括一特定類型的探針，一傳感器，一信息通信裝置，和一用於存儲載波識別信息的信息存儲裝置，其中該信息通信裝置被配置以使外部控制單元識別該載波識別信息，並且其中該信息通信裝置還被配置以使傳感器將關於探針上的特定結合的檢測的信息作為電信號發送到外部控制單元。
12.如權利要求11所述的測量系統，其中該測量系統還包括一個或更多其它晶片，其中該晶片和該一個或更多其它晶片包含在反應裝置中，其中該晶片和該一個或更多其它晶片包括不同晶片間的多種探針；和不同晶片間的多種載波識別信息。
全文摘要
本發明提供一種用於檢測生物和化學材料的系統和方法。為了低成本和很容易地測量生物材料，如基因，提供了一種小型、高靈敏度、經濟的測量裝置。在一晶片上固定適用於目標生物材料的探針，在該晶片上還具有傳感器、識別編號和無線通信模塊，被捕獲的目標物由傳感器感應，並通過無線通信模塊將感應的結果傳送到外部控制單元。從而實現該小型、高靈敏度的測量裝置，它可以測量例如基因等生物和化學材料，並測量例如溫度、壓力、pH值等物理和化學量。
文檔編號G01N33/543GK1521274SQ03148620
公開日2004年8月18日 申請日期2003年6月20日 優先權日2002年9月6日
發明者矢澤義昭, 釜堀政男, 神原秀記, 宇佐美光雄, 武井健, 光雄, 男, 記 申請人:株式會社日立製作所