用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置及其生產方法與流程

2023-06-17 11:46:06 1

本發明涉及用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置，該裝置包括至少一個功能部分，該功能部分配有用於富集標靶結構的受體。本發明還涉及用於製造所述裝置的方法。

通用類型的裝置從wo2010/145824a1可知。

本發明基於改進已知裝置的目的，以便提高樣品液體中標靶結構的富集。

為了實現該目的，本發明提供了一種用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置，該裝置包括至少一個功能部分，該至少一個功能部分具有用於富集標靶結構的受體，其中，該功能部分具有螺旋形狀，該螺旋形狀通過繞扭轉軸線扭轉對稱的起始橫截面產生。將該裝置引入層流，例如引入血液系統，並且在血液系統中產生橫向流動，該橫向流動導致樣品液體和其中包含的標靶結構在功能部分的、配有受體的表面的區域中的湍流。因此，以這種方式，可在功能部分的受體上顯著改善標靶結構的富集。

如果起始橫截面具有以下特徵中的至少一個，則可有利：

-起始橫截面為鏡面對稱，優選為多重鏡像對稱。

-起始橫截面相對於旋轉軸線旋轉對稱，優選為多重旋轉對稱，優選為至少2重、3重、4重或5重旋轉對稱。旋轉對稱(或徑向對稱)是一種對稱形式，其中起始橫截面繞旋轉軸線旋轉一定角度使得該起始橫截面再次與其自身重合。該旋轉軸線優選穿過起始橫截面的面積中心。當起始橫截面通過旋轉360°/n而映射到自身上時，即給出n重徑向對稱或旋轉對稱。例如，等邊三角形(參見第一起始示例)的旋轉對稱為3重，並且具有垂直於三角形平面的對稱軸線，當旋轉120°和240°時，等邊三角形會映射到自身上。

-起始橫截面是多邊形，或者基於多邊形，優選地是等邊和/或等角多邊形，優選地是三角形(trigon)、4邊形(tetragon)、5邊形(pentagon)、6邊形(六角形)、7邊形(七邊形)、8邊形(八角形)、9邊形(nonagon、enneagon)、10邊形(decagon)、11邊形(hendecagon)或12邊形(dodecagon)。這種橫截面形狀特別對稱，並且增強流動系統中的流動。

-起始橫截面的至少一側具有凸曲率或凹曲率。因此，可增加湍流，並且可進一步擴大功能部分的表面積。

-起始橫截面分別是凸的(所有內角均小於180°)或凹的或非凸的(至少一個內角大於180°)，優選為數重凹(至少兩個內角大於180°)，優選為3重、4重、5重、6重凹(3、4、5或6個內角大於180°)。

-起始橫截面為三角形、矩形或星形。在實驗中已證明三角形起始橫截面特別有利。

-起始橫截面的至少一個角部進行圓化。這用於防止損壞樣品液體的容器或材料中的潛在弱點。

-起始橫截面變得更小或更大，而沿著扭轉軸線的橫截面形狀保持相同。

-起始橫截面包括至少一個臂狀部，該至少一個臂狀部優選地在從旋轉軸線開始時沿著線延伸，其中，臂狀部優選地包括至少一個增厚部和/或至少一個錐形部，其中線具體優選地相對於旋轉軸線徑向延伸或相對於旋轉軸線的徑向彎曲。這種臂狀部形成延伸部，該延伸部產生相對大的表面，同時在繞扭轉軸線扭轉時具有相對小的橫截面面積。臂狀部優選在自由端進行圓化，以避免損壞樣品液體的容器。

-起始橫截面是由螺旋形狀與幾何體的後續相交而生成，幾何體具體為相對於扭轉軸線旋轉對稱的體部，例如錐體。例如，如果螺旋形狀隨後用同軸的圓錐形外殼進行切割，以便去除位於錐形外殼外部的螺旋形狀的所有部分，則可獲得空間複雜的形狀，其中功能部分朝向一端例如變小或更大，而內部的螺旋形狀保持不變。這種結構可導致由功能部分分離的樣品液體的流動部分在大部分沒有幹擾的情況下在功能部分的下遊再次聯合。

如果螺旋形狀具有以下特徵中的至少一個，則同樣有利：

-扭轉軸線同時是旋轉軸。因此，旋轉對稱的起始橫截面繞其自身扭轉。該實施方式促進在樣品液體的流動系統中形成層流橫流。

-扭轉軸線位於起始橫截面內，其中扭轉軸線優選穿過起始橫截面的面積中心，或在起始橫截面的面積中心外側延伸。扭轉軸線穿過起始橫截面的面積中心的第一優選變型生成相對緊湊的扭曲結構。扭轉軸線在起始橫截面的中心區域外側延伸的第二個優選變型生成具有較大表面積的大體積結構。

-扭轉軸線位於起始橫截面外。在該變型中，可生成螺旋扭轉結構，該螺旋扭轉結構沿著扭轉軸線保持中心流動橫截面清晰。

-導程最大為20毫米，最好為最大5毫米。因此，匝數優選為每毫米0.2圈。通過這種導程或匝數，可在具有通常流動條件的血流系統中產生理想的流動條件。

-螺旋形狀具有恆定導程。該實施方式促進在流動系統中形成層流橫流，並有利於該裝置的生產。

-螺旋形狀具有恆定螺距。該實施方式同樣有助於裝置的生產，並且可進一步改善流動系統中的流動條件。

-螺旋形狀具有恆定半徑。該實施方式同樣有助於生產，並且可在流動系統中提供最佳的流動條件。

如果功能部分至少具有以下特徵之一，則可證明其實用：

-功能部分最大直徑為3毫米。最小直徑由製造技術和相應的材料性質限制。這種尺寸針對血管進行優化，並且可通過例如外周靜脈導管引入血流。

-功能部分的長度為10毫米至200毫米。該長度範圍具體適用於形成配有受體的功能表面。

-功能部分位於裝置的前端或自由端(遠端)和/或分別形成裝置的前端或自由端(遠端)。優選地，僅將功能部分引入患者的血液中，以便與血液直接接觸，以使得標靶結構可在受體處進行富集。

-功能部分由生物兼容且容易處理的材料製成，例如金屬、光學聚合物或其它聚合物，其中金屬優選為醫用不鏽鋼，光學聚合物或其它聚合物例如為高分子材料(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)或陶瓷材料。這些材料的材料性質適合於根據本發明的裝置的生產和應用。該功能部分是柔性和/或彈性的，優選地是彈性柔性的。為了能夠通過外周靜脈導管系統將功能部分引入患者的血液流中，具體期待這種材料特性。由於靈活性和/或彈性，功能部分可遵循血管的形狀，從而降低對患者的傷害風險並促進裝置的處理。

-功能部分包括遵循功能部分輪廓的塗層。該塗層優選薄至使得功能部分的螺旋形狀不被塗層顯著改變。因此，塗覆的功能部分優選地同樣具有與未塗覆的功能部分相同的螺旋形狀。

-功能部分的塗層是生物相容的和/或抗血的。除了期望的標靶結構之外，這種塗層還導致不會有血液成分保留在塗層上。

-功能部分的塗層是聚合物，優選為水凝膠，優選為交聯的水凝膠。水凝膠具有分支表面結構，該分支表面結構可顯著改善所需受體的結合以及將期望的標靶結構結合至結合的受體。

本發明的另一方面涉及根據前述權利要求中任一項所述的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的用法，該用法包括以下步驟：

-將功能部分引入具有層流的樣品液體中，優選地引入血流，以使得扭轉軸線沿著或基本上沿著樣品液體的流動方向延伸。功能部分優選通過外周靜脈導管進入患者的血液流中，以便與患者的血液直接接觸。然後，功能部分沿著血管延伸，並且患者的血液繞功能部分流動。功能部分的螺旋結構充當靜態混合器，並引起湍流，該湍流混合樣品液體中的標靶結構，並顯著增加與固定在功能部分上的受體的隨機接觸的可能性。

-在功能部分受體處富集樣品液體中的標靶結構。由於所提及的流動效應，所以標靶結構在功能部分的受體處的這種富集通過人類血液流動系統中的功能部分的螺旋輪廓而顯著增加。

-從樣品液體中去除功能部分。從樣品液體中去除功能部分優選在患者血液中停留約30分鐘的時間後進行。對受體處富集的標靶結構的分析優選在樣品液體外部進行。

本發明的另一方面涉及一種用於製造根據前述權利要求中任一項所述的裝置的方法，該方法包括以下步驟：

-提供長型起始材料，該長型起始材料在其長度的至少一部分上具有對稱的起始橫截面，其中長型起始材料優選為異型線。具有具體輪廓的線(例如，扁平線或三角形輪廓)可在擠出過程中從金屬廉價生產。這種異型線可用作後續加工的起始材料。然而，也可使用由塑性材料或其他合適材料製成的異型線。

-通過繞扭轉軸線扭轉具有對稱起始橫截面的長型起始材料的至少一部分來生成功能部分。為此，優選地，線的一端被夾緊，並且線的另一端進行扭轉。扭轉軸線優選分別與線的起始橫截面的面積中心或線的縱軸重合。替代地，可繞圓柱形或錐形元件卷繞線，以使得線呈現由圓柱形或圓錐形元件的圓周表面限定的螺旋形狀。在這種情況下，扭轉軸線位於起始橫截面外。

-將塗層施加至功能部分上。可通過功能部分的塗層來選擇性地調節與樣品液體和樣品液體中所含的標靶結構的相互作用。塗層可具有少於一層。塗層優選為多層系統，例如，如wo2010/145824a1中所述。

-將用於富集標靶結構的受體結合至塗覆的功能部分。受體優選為抗體，該抗體優選與塗層共價結合，具體為水凝膠。將這些受體結合至塗層也在wo2010/145824a1中進行了詳細描述。

製造方法可包括至少一個另外的方法步驟，該方法步驟導致生產根據上述實施方式的一個的裝置的至少一個當前特徵。

附圖說明

圖1(a)示出了根據本發明的第一實施方式的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中螺旋功能部分具有通過沿著扭轉軸線扭轉如圖1(b)中所示等邊三角形形式的起始橫截面而獲得的形狀。

圖2(a)示出了根據本發明的第二實施方案的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中螺旋功能部分具有通過沿著扭轉軸線扭轉如圖2(b)中所示鏡面對稱且3重旋轉對稱的起始橫截面而獲得的形狀。

圖3(a)示出了根據本發明的第三實施方案的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中螺旋功能部分具有通過沿著扭轉軸線扭轉如圖3(b)中所示兩倍鏡面對稱和2重旋轉對稱的起始橫截面而獲得的形狀。

圖4(a)示出了根據本發明的第四實施方式的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中螺旋功能部分具有通過沿著扭轉軸線扭轉如圖4(b)中所示起始橫截面而獲得的形狀，其中該起始橫截面具有三個臂狀部，且為三重旋轉對稱，但不鏡面對稱。

圖5(在不是本發明的部分的槽形支承件上)示出了根據第五實施方式的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中功能部分具有圓柱形螺旋形狀，該圓柱形螺旋形狀通過沿偏心扭轉軸線扭轉圓形起始橫截面而獲得，其中螺旋具有恆定的螺距和導程。

圖6(在不是本發明的部分的槽形支承件上)示出了根據第六實施方式的、用於樣品液體中標靶結構體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中功能部分具有錐形螺旋形狀，該錐形螺旋形狀通過沿偏心扭轉軸線扭轉圓形起始橫截面而獲得，其中螺旋具有恆定導程，而半徑朝向圓柱形的尖端減小，以及螺距朝向圓柱形的尖端增大。

圖7(在不是本發明的一部分的槽形支承件上)示出了根據第七實施方式的、用於樣品液體中標靶結構的體內和/或體外富集的裝置的功能部分的立體圖，其中功能部分具有圓柱形螺旋形狀，該圓柱形螺旋形狀通過沿偏心扭轉軸線扭轉圓形起始橫截面而獲得，其中與第五實施方式相比較，該圓柱形螺旋的導程較大，並且半徑較小。

具體實施方式

以下參照附圖來描述本發明的優選實施方式：

本發明描述了一種基於例如導管、支架、導絲等的裝置，用於人體內的體內應用，用於從體液富集標靶結構，其中，體液具體為血液。當然，該裝置也可在人體外使用(體外)。這是本發明的進一步發展，在國際專利申請wo2010/145824中有描述。wo2010/145824a1的內容通過引用整體併入本文。

在本發明的範圍內，wo2010/145824a1中描述的檢測裝置由不同結構的功能部分進行補充。保持wo2010/145824a1中描述的檢測裝置的基礎結構。

根據本發明，功能部分為螺旋纏繞元件，其可繞其自身(扭轉)或繞軸線在限定的周界中纏繞。已發現的是，無論檢測受體如何，繞自身扭轉和繞軸線扭轉的結構均提高了標靶結構的檢測率。已發現，由於上述扭曲：

1.當在血管中使用時，三維結構產生層流紊亂，由此靶向顆粒進入由相對表面限定的結構的內部空間，從而增大了來自血液的結構與功能元件接觸的可能性。

2.相對表面之間的結構化功能部分形成「內部空間」，其優選地由儘可能大的凹形區域組成，由於結構原因，流速降低，其中，由標靶結構與功能部分的接觸引起的剪切應力減小，從而增大附著的可能性。通過限定形成的螺旋內部空間增大了進入內部區域的標靶結構與功能部分之間接觸的可能性，因為主流動方向平行於靜脈壁，所以這些標靶結構很可能撞擊螺旋結構。另外，通過限定形成的內部空間提供了結合的標靶結構，從而當從身體去除檢測裝置時防止磨損。

3.功能元件的表面積增加。

相對於例如圓柱形結構，優點在於層流中存在血液混合。這是由wo2010/145824a1中已描述的螺旋結構引起的，並且表現「靜態混合器」的原理。靜態混合器的形狀使得流過的血液混合，從而增大了標靶結構與功能部分碰撞的可能性。通過螺旋形擴大的、功能部分的表面積也增大了接觸標靶結構的可能性。

通過扭轉產生的、功能部分的可能實施方式具有例如三角形或矩形的起始橫截面。功能部分可配置為三角形條或扁平條，優選地具有銑邊，並且可進行扭曲。多邊形橫截面在縱向側上可具有中空形狀。

功能部分可由金屬、塑料或陶瓷材料製成，優選地由醫用不鏽鋼或光學聚合物製成。

該功能部分可配有如wo2010/145824a1中已描述的功能性防血塗層，檢測受體可結合至該功能性防血塗層。該塗層可由合成或天然聚合物或共聚物製成，其優選包括羧基作為官能基。聚合物優選是交聯的，並且可通過粘合劑結合到功能元件的表面。兩種聚合物的組合，例如天然或合成來源的聚電解質也是可能的，其形成一個層(單層)或多個層(多層)。

在本發明的上下文中，檢測裝置簡稱為裝置。

裝置1基於長度為100毫米至200毫米的線。位於線遠端的是所述功能部分2，功能部分2的表面由用於標靶結構的受體功能化。功能部分2的直徑最大可達3毫米，最小直徑由技術可能性和材料特性確定，應儘可能小。功能部分的長度為10毫米至200毫米。功能部分2優選由金屬、陶瓷材料或光學聚合物或其它聚合物製成，其中金屬優選為醫療不鏽鋼，光學聚合物或其它聚合物優選為pmma，以及可配有用於聯接受體的防血層，該防血層可是水凝膠或功能性聚合物或共聚物。

第一實施方式(圖1(a)和圖1(b))

在根據圖1的第一實施方式中，裝置1基於三角形線。功能部分2具有螺旋形狀，該螺旋形狀通過沿線性扭轉軸線4扭轉具有等邊三角形的起始橫截面3而生成。等邊三角形是三重旋轉對稱的起始橫截面3的示例，其通過繞與扭轉軸線4重合的旋轉軸線5旋轉大約120°和240°來映射自身。起始橫截面3的角部可另外圓化，以便減少受傷的風險。

第二實施方式(圖2(a)和圖2(b))

在根據圖2的第二實施方式中，與根據圖1的第一示例性實施方式不同的是，線在三角形的側部上具有附加凹部，並且在角部處圓化。每個凹部均為標靶結構提供更大的內部空間。從圖2(b)可看出，起始橫截面3包括總共三個臂狀部6和錐形部8，其中，每個臂狀部6均沿徑向從旋轉軸線5延伸，旋轉軸線5與扭轉軸線4重合；錐形部8布置在增厚部7與旋轉軸線5之間。起始橫截面3相對於旋轉軸線5鏡面對稱且旋轉對稱。

第三實施方式(圖3(a)和圖3(b))

根據圖3的第三實施方式基於扭轉扁平線，該扁平線基本上具有骨頭形的起始橫截面3。可通過壓制圓線來生成圓化扁平線，從而生成所謂的銑邊。扁平線可是平面的，或者在中間還具有凹部。通過附加的凹部生成用於結合標靶結構的較大內部空間。起始橫截面3相對於旋轉軸線5為2倍鏡像對稱且2重旋轉對稱。臂狀部的曲率優選在扭轉方向上。

第四實施方式(圖4(a)和圖4(b))

根據圖4的第四實施方式基本上基於三臂式起始橫截面3，三臂式起始橫截面3的三個臂狀部6初始從旋轉軸線4徑向延伸，並且在自由端處相對於旋轉軸線5彎曲，其中旋轉軸線4與扭轉軸線5重合。通過該形狀，功能表面的內部空間擴大，以及更加明顯地形成液體導通通道。由於臂狀部6的單側曲率，所以該起始橫截面3相對於旋轉軸線5為3重旋轉對稱，而不是鏡像對稱。

第五實施方式、第六實施方式和第七實施方式(圖5至圖7)

在根據圖5至圖7的第五實施方式、第六實施方式和第七實施方式中，功能部分2形成為螺旋形、到末端為直線或錐形，並且具有不同螺距。裝置1分別示出在不是本發明的部分的槽形支承件上。

雖然該裝置的設計和尺寸主要用於人體血液(體內)中標靶結構的富集，但是應理解的是，該裝置也可在人體外部(體外)使用。

附圖標記的說明

1:裝置

2:功能部分

3：起始橫截面

4：扭轉軸線

5：旋轉軸線

6：臂狀部

7：增厚部

8：錐形部