苯並咪唑衍生物、含有它們的組合物、其製備方法和其用途的製作方法

2023-06-16 21:48:56 2

專利名稱：：苯並咪唑衍生物、含有它們的組合物、其製備方法和其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及治療性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、其製備方法和用途。具體地，本發明涉及有效治療疼痛(pain)、癌症(cancer)、多發性硬化症(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’schorea)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、焦慮症(anxietydisorders)、胃腸道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技術：
：對疼痛控制(painmanagement)已經研究過多年。並且，已經知道，大麻素受體(例如，CB1受體、CB2受體)配體，包括激動劑、拮抗劑和反激動劑，通過與CB1和/或CB2X受體相互作用來減輕各種動物模型中的疼痛。通常，CB1受體支配性地(predominately)位於中樞神經系統，而CB2受體主要位於外周(periphery)，並且主要受限於來源於免疫系統的細胞和組織。儘管CB1受體激動劑，例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用於動物抗傷害感受模型，但是它們往往產生不希望的CNS副作用，例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位於CNS中的CB1受體來介導。然而，一系列證據表明，作用於外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激動劑能夠控制人類或動物的疼痛，使總體內分布得到極大改善。因此，需要新的CB1受體配體，例如激動劑，其可用於控制疼痛或治療其它相關症狀或疾病，並降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
發明內容本發明提供CB1受體配體，其可用於治療疼痛和/或其它相關症狀或疾病。單獨使用或者作為前綴使用時，術語「Cm-n」或「Cm-n基團」是指任何具有m至n個碳原子的基團。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「烷基」是指包含1至約12個碳原子的飽和一價直鏈或支鏈烴基團。烷基的示例性實例包括，但不限於，C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、異丁基、叔丁基。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「環烷基」是指包含至少3個至多約12個碳原子的飽和一價含環的烴基團。環烷基的實例包括，但不限於，C3-7環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及飽和環狀萜和二環萜。環烷基可以是未取代的或者被一個或多個合適的取代基取代。優選地，環烷基是單環或雙環。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「烷氧基」是指通式-O-R的基團，其中R為烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。滷素包括氟、氯、溴和碘。「RT」或「rt」是指室溫。一方面，本發明的實施方式提供式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物其中G選自-O-，-CHF-和-CF2-；R1選自C1-6烷基和C3-6環烷基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。在另一實施方式中，所述化合物可為式I的那些，其中G選自-O-和-CF2-；R1選自C1-6烷基和C3-6環烷基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。本發明的另一實施方式提供式I化合物，其中G選自-O-和-CF2-；R1選自C1-4烷基和C3-4環烷基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。本發明的再一實施方式提供式I化合物，其中G為-O-；R1選自乙基、丙基和環丙基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。本發明的又一實施方式提供式I化合物，其中G為-CF2-；R1選自乙基、丙基和環丙基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。本發明的又一實施方式提供式I化合物，其中G為-CHF-；R1選自乙基、丙基、叔丁基和環丙基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。在另一實施方式中，式I中的R1選自乙基、丙基、叔丁基和環丙基。在另一實施方式中，式I中的G為-CHF-或-CF2-。在另一實施方式中，式I中的R3、R4和R5選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。在另一實施方式中，本發明的化合物可選自N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基環丙烷磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基丁烷-1-磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基丁烷-1-磺醯胺；N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]丙烷-1-磺醯胺；N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]環丙烷磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基戊烷-1-磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N，2-二甲基丙烷-2-磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基乙磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}丙烷-1-磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}環丙烷磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基環丙烷磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺醯胺；N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]環丙烷磺醯胺；N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙磺醯胺；N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙磺醯胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基環丙烷磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}環丙烷磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺醯胺；及其藥學可接受的鹽。本發明的再一實施方式提供化合物，選自及其藥學可接受的鹽。應該理解，當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發明的化合物可以以對映或非對映形式存在或分離成對映或非對映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發明包括式I化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋物或其混合物。本發明化合物的光學活性形式可以通過如下方式製備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學活性原料合成，或者基於下面所描述的不對稱合成。還可以理解，本發明的某些化合物可以作為幾何異構體，例如烯烴的E和Z異構體而存在。本發明包括式I的化合物的任何幾何異構體。還可以理解本發明包含式I化合物的互變體。還可以理解本發明的某些化合物可以以溶劑化，例如水合形式存在，以及未溶劑化的形式存在。還可以理解本發明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發明的範圍內。本發明化合物的藥學可接受的鹽通常可以使用本領域已知的標準操作獲得，例如通過使足夠鹼性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應，得到生理學可接受的陰離子。也可以通過在含水介質中，用一當量鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的鹼性有機胺(例如膽鹼或甲葡胺)處理具有合適酸性質子(例如羧酸或苯酚)的本發明化合物，接著通過常規純化技術處理以製備相應的鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或鹼土金屬(例如鈣)鹽。在一個實施方式中，可將上述式I的化合物轉化為藥學可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。現在，我們已發現本發明化合物具有作為藥物的活性，特別是作為CB1受體的調節劑或配體例如激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑。更具體地，本發明化合物顯示出作為CB1受體激動劑的選擇性活性並用於治療，特別是緩解各種疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神經性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由類風溼性關節炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內臟痛(visceralpain)等。然而，這種列舉不應解釋為窮舉性的。另外，本發明化合物可用於其中存在或牽涉CB1受體功能紊亂的其它疾病狀態。此外，本發明的化合物可用於治療癌症、多發性硬化症、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、焦慮症、胃腸道疾病和心血管疾病。本發明的化合物可用作免疫調節劑，特別是用於自身免疫疾病，例如關節炎，用於皮膚移植、器官移植和類似手術需要，用於膠原性疾病、各種變態反應、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發明的化合物可用於以下疾病狀態，其中在範例中存在或牽涉大麻素受體的退化或功能異常。這可以包括在診斷技術和成像應用(例如正電子成像術(PET))中使用本發明化合物的同位素標記變體。本發明的化合物用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮和應激相關的病症(stress-relateddisorders)，例如創傷後應激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮症、社交恐懼症(socialphobia)、和強制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早洩、各種心理疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道疾病(例如便秘、功能性胃腸道疾病例如腸易激症候群(IrritableBowelSyndrome)和機能性消化不良)、帕金森病和其它運動障礙、外傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後的心臟保護(cardioprotection)、脊椎傷損和藥癮，包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質及其它藥物濫用，和交感神經系統紊亂例如高血壓。本發明的化合物可用作止痛劑，在全身麻醉和監視麻醉護理(monitoredanaesthesiacare)過程中使用。不同性質試劑的組合通常用於獲得保持麻醉狀態(例如遺忘、痛覺缺失、肌肉放鬆和鎮靜)所需效果的平衡。該組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻滯劑(neuromuscularblockers)和阿片樣物質。上述任何式I化合物在製備用於治療上述任何病症的藥物中的用途也在本發明的範圍內。本發明的另一方面是治療患有上述任何病症的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。因此，本發明提供用於治療的上述式I化合物或藥學可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發明提供上述式I化合物或藥學可接受的鹽或其溶劑化物在製備用於治療的藥物中的用途。除非另有相反說明，在本說明書的上下文中，術語「治療」還包括「預防」。術語「治療的」和「治療地」也應該相應理解。本發明的上下文中，術語「治療」還包括給藥有效量的本發明化合物，以減輕預先存在的急性或慢性疾病狀況或復發病症。該定義還包括用於防止復發病症的預防性治療和用於慢性疾病的持續治療。本發明的化合物可用於治療，特別是用於治療各種疼痛病症，包括但不限於急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛和內臟痛。在治療溫血動物例如人時，本發明的化合物可以以常規藥物組合物的形式通過各種路徑給藥，包括口服、肌內、皮下、局部地、鼻內、腹腔內、胸內(intrathoracially)、靜脈內、硬膜外、鞘內、透皮、胸室內(intracerebroventricularly)和注入關節。在本發明的一個實施方式中，給藥途徑可為口服、靜脈內或肌內。當確定對於特定患者最適合的各用藥法和劑量水平時，劑量將取決於給藥路徑、疾病的嚴重性、患者的年齡和體重以及主治醫師通常考慮的其它因素。為了從本發明的化合物製備藥物組合物，惰性、藥學可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質，其可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細粉碎固體，其可以為與本發明微細粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必須粘合性質的載體以合適的比例混合併以所需的形狀和尺寸壓縮。為了製備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然後例如通過攪拌在其內分散活性組分。然後將熔化的均勻混合物倒入適當尺寸的模具中並使之冷卻和凝固。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「組合物」還意圖包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封材料的製劑，其中活性組分(有或沒有其它載體)被與之結合的載體包圍。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體製劑。液體組合物也可以配製為聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通過將活性組分溶解在水中並根據需要加入合適的著色劑、調味劑、增溶劑和增稠劑來製備。口服用的含水混懸劑可以通過將微細粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來製備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配製領域已知的其它懸浮劑。基於給藥的方式，藥物組合物優選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優選0.10至50w％的本發明化合物，所有百分比都是基於組合物總重。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定實踐本發明的治療有效量，所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應，並可以在正在被治療或預防的疾病的範圍內解釋。本發明的範圍還包括上述定義的任何式I化合物在製備藥物中的用途。本發明的範圍還包括上述定義的任何式I化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。此外，提供任何式I化合物在製備用於治療各種疼痛病症的藥物中的用途，疼痛包括但不限於急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛和內臟痛。本發明的另一方面提供治療患有上述任何病症的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。特別是，提供用於治療，更具體地用於治療疼痛的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。此外，提供用於治療上述任何病症的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。另一方面，本發明提供製備本發明化合物的方法。在一個實施方式中，本發明提供製備式I化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物反應，其中R1、R2、R3、R4、R5和G如上所定義。本發明的化合物也可根據方案1、2和3中所示的合成路線來製備。方案1方案2方案3生物學評價hCB1和hCB2受體結合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人類CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍，穿過25-號鈍頭針3次，在大麻素結合緩衝液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀釋，並將含有適量蛋白質的等分試樣分配至96-孔板中。從10點劑量-反應曲線來評價本發明化合物對hCB1和hCB2的IC50，所述劑量-反應曲線是在300μL的最終體積中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55，940(0.17-0.21nM)而獲得的。分別確定不含和含有0.2μMHU210時的總結合和非特異性結合。將板渦旋並在室溫培養60分鐘，通過UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亞胺中預浸過)過濾，用Tomtec或Packard收集器收集，並使用3mL洗滌緩衝液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃乾燥1小時。加入MS-20閃爍液，每孔65μL，然後在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS結合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或人類CB2受體(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解凍，穿過25-號鈍頭針3次，在GTPγS結合緩衝液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀釋。本發明化合物的EC50和EXmax由10點劑量-反應曲線來評價，所述劑量-反應曲線是在300μL體積中用每孔含適量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而獲得的。分別確定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的基本和最大刺激結合。將膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預培育5分鐘，然後分配至板(最終15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。將板渦旋並在室溫培育60分鐘，通過UnifiltersGF/B(在水中預浸過)過濾，用Tomtec或Packard收集器收集，並使用3mL洗滌緩衝液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃乾燥1小時。加入MS-20閃爍液，每孔65μL，然後在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。以同樣的方式進行拮抗劑逆轉(antagonistreversal)研究，不同之處在於(a)在恆定濃度的拮抗劑存在下獲得激動劑劑量-反應曲線，或(b)在恆定濃度的激動劑存在下獲得拮抗劑劑量-反應曲線。基於上述試驗，本發明具體化合物對具體受體的離解常數(Ki)可使用下列公式測定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本發明化合物被觀察到50％置換時的濃度；[rad]是此時放射性配體的標準或參比濃度；和Kd是放射性配體對具體受體的離解常數。利用上述測定，測得本發明化合物對人類CB1受體的Ki值範圍在3-195nM，這些化合物的EC50值範圍為2.3-300nM，這些化合物的Emax值範圍為109％-144％。測量溶解度的測定條件準備30mMDMSO儲備液試樣，然後將25μL等份試樣加至96孔板中，並在40℃真空乾燥離心蒸發(genevac)4小時。向真空乾燥離心蒸發的化合物中，加入250μL磷酸鈉緩衝液(pH7.4)，然後使用EppendorfThermomixer，以1200rpm的速度在25℃混合24小時。在將混合溶液轉移至96孔WhatmanGF/B濾板之後，真空過濾。然後將上清液注入LC/MS中，以供分析，並使用1點校正，對所關注的化合物進行定量分析。大鼠和人類肝微粒體中的代謝穩定性測定在37℃，將500μl濃度為100μM的化合物DMSO溶液與人類或大鼠肝微粒體(843μl微粒體，濃度為0.5618mg/mL，在30ml0.1M的KH2PO4緩衝液(pH7.4)中)在96孔深孔板中培育10分鐘。在100mMKH2PO4緩衝液(pH7.4)中加入濃度為8.33mg/ml的NADPH(46μL)，以開始反應。分別在0、10、20和30分鐘，將反應混合物轉移至含有乙腈的384孔板中，以猝滅反應。在4℃，將該384孔板以9000g離心分離30分鐘，通過LC/MS(模型XDBEclipseC18)分析試樣。通過LC/MS分析三個參照試樣作為正對照。按照標準操作，進行數據處理。所測定的化合物的代謝穩定性表示為μL/min/mg。此外，使用一個或多個上述測定測量所選擇的本發明化合物的代謝穩定性(hClint和rClint)和溶解度(水溶性)。發現，所選擇的化合物具有改進的代謝穩定性和/或水溶性。這些所選擇化合物的代謝穩定性和溶解度示於下表1中。表1代謝穩定性(hClint和rClint)和溶解度實施例下面實施例中所描述的本發明化合物製備、純化、分析和生物測試的方法來進一步詳細描述本發明，且其不應被解釋為限制本發明。實施例1N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基環丙烷磺醯胺步驟AN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基環丙烷磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(對於製備，參見下述步驟B至F)(50mg，0.166mmol)和催化量的DMAP溶於5mLDCM中。滴加環丙烷磺醯氯(30mg，0.216mmol)，並將該溶液在室溫攪拌過夜。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率56mg(65％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.90-0.94(m，2H)，0.97-1.02(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.69(s，9H)，2.36-2.42(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，3.36(m，2H)，3.43(s，3H)，3.94(d，J＝3.58Hz，1H)，3.96(d，J＝3.07Hz，1H)，4.55(d，J＝7.68Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.54Hz，1H)，7.98(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+406.0.步驟B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯將氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)和DIPEA(35mL，201mmol)的冷(0℃)二氯甲烷(200mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，溶液用200mL二氯甲烷稀釋，用2MHCl、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。濃縮溶劑，產物沒有進一步純化，直接用於下一步。收率35.5g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).步驟C{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯在75℃，將(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氫吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mLEtOH中攪拌48小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用1∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率2.53g(88％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).步驟D{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶於含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc.使用Parr氫化裝置，在室溫和H2氣氛(40psi)中搖動溶液過夜。通過硅藻土過濾溶液，並且蒸發溶劑。收率2.29g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(m，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).步驟E[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯將{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶於75mLDCM中。滴加三甲基乙醯氯(1.10mL，9.02mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。將殘餘物溶於25mLAcOH中，並使用PersonalChemistry微波裝置在125℃加熱1小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用4∶3的己烷∶丙酮作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率1.81g(64％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.27-3.35(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(t，J＝2.93Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.18(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.41(br.s，1H)，7.61(d，J＝1.95Hz，1H).步驟F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺在0℃，將[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)溶於75mLTHF中。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，將溶液在0℃攪拌15分鐘。緩慢加入LiAlH4(988mg，26.1mmol)，並將該溶液在室溫攪拌過夜。在0℃，添加MeOH(5mL)，接著添加水(10mL)，從而猝滅反應，並將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入無水Na2SO4(10g)，並將該溶液在室溫再攪拌30分鐘。過濾溶液，並蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑。收率1.54g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).實施例2N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(對於製備，參見實施例1的步驟B至F)(50mg，0.166mmol)和催化量的DMAP溶於5mLDCM中。滴加1-丙烷磺醯氯(0.024mL，0.216mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率60mg(69％)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.02(t，J＝7.42Hz，3H)，1.54-1.59(m，2H)，1.60-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.76-1.83(m，2H)，2.36-2.42(m，1H)，3.09-3.13(m，2H)，3.36(m，2H)，3.40(s，3H)，3.94(d，J＝3.58Hz，1H)，3.95(d，J＝3.58Hz，1H)，4.55(d，J＝7.68Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.79Hz，1H)，7.98(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+408.0.實施例3N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基丁烷-1-磺醯胺在室溫，將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(對於製備，參見實施例1的步驟B、C、D、E和F)(38mg，0.126mmol)和1-丁烷磺醯氯(0.025mL，0.189mmol)在含有催化量DMAP的3mLDCM中攪拌過夜。蒸發溶劑，使用10-60％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率39mg(58％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.88-0.94(m，3H)，1.43(m，2H)，1.53-1.59(m，2H，)1.59-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.77(m，2H)，2.35-2.42(m，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.40(s，3H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.96(d，J＝3.71Hz，1H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.81(d，J＝1.56Hz，1H)，7.97(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+422.2；C22H35N3O3S+1.3TFA+1.2H2O的理論值C，49.96；H，6.60；N，7.10.實驗值C，49.98；H，6.67；N，6.83.實施例4N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基丁烷-1-磺醯胺步驟AN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基丁烷-1-磺醯胺在室溫，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺(對於製備，參見下述步驟B、C、D、E、F和G)(46mg，0.137mmol)和1-丁烷磺醯氯(0.063mL，0.411mmol)在含有催化量DMAP的3mLDCM中攪拌6小時。蒸發溶劑，使用10-75％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率48mg(62％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.92(t，J＝7.32Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.69(s，9H)，1.70-1.76(m，4H)，1.76-1.84(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，3.10-3.17(m，2H)，3.41(s，3H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.82(d，J＝1.76Hz，1H)，7.96(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+456.步驟B[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯在0℃，將4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基環己酮(1.00g，4.4mmol)溶於30mLDCM中。滴加DAST(1.45mL，11.0mmol)，並將該溶液在室溫攪拌過夜。溶液用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用3∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率508mg(46％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H).步驟C[(4，4-二氟環己基)甲基]胺鹽酸鹽在室溫，將[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(505mg，2.03mmol)在5mL的1MHCl/AcOH中攪拌2小時。蒸發溶劑。殘餘物用醚洗滌，過濾並乾燥。收率330mg(88％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H).步驟D(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯按照實施例1步驟C相同的操作，使用[(4，4-二氟環己基)甲基]胺鹽酸鹽(210mg，1.12mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.934mmol)和TEA(0.390mL，2.80mmol)的10mLEtOH溶液。使用5％乙醚/DCM作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率200mg(62％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.34-1.47(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，3.23(dd，J＝6.64，5.66Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.48(br.s，1H)，6.83(d，J＝9.18Hz，1H)，7.66(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，8.07(d，J＝2.54Hz，1H).步驟E(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯按照實施例1步驟D的相同操作，使用(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.583mmol)和催化量10％Pd/C的20mLEtOAc溶液。收率185mg(99％).MS(ESI)(M+H)+314.29.步驟F{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯將(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯(185mg，0.590mmol)和DMAP(15mg，0.118mmol)溶於10mLDCM中。滴加三甲基乙醯氯(0.080mL，0.649mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。濃縮溶劑。將殘餘物溶於4mLDCE中，並加入P2O5(催化量)，然後使用PersonalChemistry微波裝置將溶液在125℃加熱1小時。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用50-75％EtOAc/己烷，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率122mg(54％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.52(m，2H)，1.55(s，9H)，1.57-1.66(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，3.79(s，3H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.23(d，J＝8.79Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.62(d，J＝1.76Hz，1H).步驟G2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺在0℃，將{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯(115mg，0.303mmol)溶於10mLTHF中。加入1MHCl/乙醚(0.425mL，0.424mmol)，並將溶液在0℃攪拌15分鐘。緩慢加入LiAlH4(57mg，1.52mmol)，並將該溶液在室溫攪拌過夜。在0℃，加入MeOH(1mL)和水(2mL)以猝滅反應。加入無水Na2SO4(5.0g)，並將該溶液在室溫攪拌30分鐘。過濾溶液，並蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。收率95mg(93％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.41-1.51(m，2H)，1.54(s，9H)，1.57-1.67(m，2H)，1.68-1.76(m，3H)，2.07-2.17(m，3H)，2.87(s，3H)，4.15(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，7.01(d，J＝1.95Hz，1H)，7.09(d，J＝8.59Hz，1H).實施例5N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]丙烷-1-磺醯胺步驟AN-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]丙烷-1-磺醯胺在0℃，將丙烷-1-磺醯氯(27μL，34mg，0.24mmol)加至N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(63mg，0.20mmol)(對於製備，參見下述步驟B、C、D、E、F和G)、DIPEA(49μL，36mg，0.28mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)的DCM(6mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用DCM(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3(2×10mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。使用Hex/EtOAc(1∶1)，在矽膠上通過MPLC純化粗產物，得到40mg(47％)標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.42Hz，3H)，1.38-1.53(m，4H)，1.70-1.88(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)，3.28-3.33(m，2H)，3.35(s，3H)，3.88-3.91(m，2H)，4.30(d，J＝7.62Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.75(d，J＝8.98Hz，1H)，7.82(d，J＝1.56Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝420.0.C18H24F3N3O3S+0.20H2O+0.30CH3OH(432.68)的理論值C，50.80；H，5.96；N，9.71；實驗值C，50.79；H，5.91；N，9.69.步驟B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺在室溫，將4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g，0.288mol)分批加至乙酸酐(150mL)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。收集白色固體，真空乾燥，得到標題化合物(42.0g，70％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.23(s，3H)，7.26(m，1H)，7.50(sbr，1H)，7.87(m，1H)，8.23(dd，J＝6.44，2.73Hz，1H).步驟CN-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺在0℃，將氫化鈉(4.22g，60％，106mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺(13.9g，70mmol)的THF(200mL)溶液中。攪拌20分鐘，加入碘代甲烷(18.5g，130mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用飽和NaHCO3(30mL)猝滅，用EtOAc(3×100mL)萃取。合併的有機相用飽和NaCl(2×50mL)洗滌。在過濾和濃縮後，獲得13.1g(88％)標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).步驟D.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙醯胺在室溫，將4-氨基甲基四氫吡喃(10.0g，86.5mmol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺(15.6g，73.3mmol)和TEA(15.3mL，11.1g，110mmol)在EtOH(300mL)的混合物中。將反應混合物加熱回流6小時。蒸發乙醇後，將殘餘物溶於EtOAc(400mL)，用H2O(3×50mL)、飽和NaCl(3×50mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。在過濾和濃縮後，獲得21.7g(96％)標題化合物，為橙紅色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝309.12.步驟E.N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙醯胺在Parr搖動器中，於30-40psiH2和室溫中，用10％Pd/C(1.0g)催化，將N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙醯胺(21.7g，70.5mmol)在乙酸乙酯(500mL)中氫化18小時。通過硅藻土過濾和濃縮後，得到19.6g(100％)紫色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.35-1.50(m，2H)，1.67(s，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.88(s，3H)，1.88-1.99(m，1H)，3.04(d，J＝6.64Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.33-3.48(m，4H)，3.97-4.08(m，2H)，6.54(d，J＝1.76Hz，1H)，6.60-6.63(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+278.7步驟F.N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺將N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽(2.77g，10mmol)的三氟乙酸(60mL)溶液回流加熱18小時。在蒸發溶劑後，將殘餘物溶於EtOAc(200mL)中，用2NNaOH(2×10mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。使用EtOAc，在矽膠上通過MPLC純化粗產物，得到3.18g(90％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)(M+H)+＝356.02.步驟G.N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺將N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺(3.18g，8.95mmol)溶於鹽酸(37％，60mL)中，然後在95℃加熱過夜。濃縮後，殘餘物用20mL2N的NaOH處理，用EtOAc(4×50mL)萃取。合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。蒸發後，得到2.80g(100％)標題化合物，為紫白色固體，直接用於步驟H。MS(ESI)(M+H)+＝314.20.實施例6N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]環丙烷磺醯胺按照實施例5的操作，在0℃，使用環丙烷磺醯氯(34mg，0.24mmol)、N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(63mg，0.20mmol)(對於製備，參見實施例1步驟G)、DIPEA(49μL，36mg，0.28mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)的DCM(6mL)溶液。使用Hex/EtOAc(1∶1)，在矽膠上通過MPLC純化粗產物，得到81mg(97％)標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.85-0.92(m，2H)，0.93-1.01(m，2H)，1.37-1.52(m，4H)，2.18-2.31(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.30-3.36(m，2H)，3.38(s，3H)，3.86-3.95(m，2H)，4.32(d，J＝7.62Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，7.76(d，J＝8.79Hz，1H)7.86(d，J＝1.95Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝418.0.C18H22F3N3O3S+0.10H2O+0.20CH3OH(425.66)的理論值C，51.36；H，5.45；N，9.87；實驗值C，51.39；H，5.49；N，9.92.實施例7N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基戊烷-1-磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(65mg，0.216mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCE中。加入正戊基磺醯氯(44mg，0.259mmol)，並將該溶液在室溫攪拌4h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率89mg(75％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.89(t，J＝7.13Hz，3H)，1.26-1.34(m，2H)，1.34-1.43(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.80(m，2H)，2.34-2.43(m，1H)，3.09-3.16(m，2H)，3.36(td，J＝11.47，2.64Hz，2H)，3.40(s，3H)3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.69(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.56Hz，1H)，7.97(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+436.0；Anal.Calcd(％)forC23H37N3O3S+1.1TFA+0.9H2O；C，52.43；H，6.97；N，7.28.實驗值C，52.39；H，6.96；N，7.43.實施例8N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(50mg，0.166mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCE中。加入乙磺醯氯(0.020mL，0.215mmol)，並將該溶液在室溫攪拌12h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率70mg(83％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.31(t，J＝7.30Hz，3H)，1.53-1.58(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.69(s，9H)，2.35-2.42(m，1H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.41(s，3H)，3.94(d，J＝3.84Hz，1H)，3.95(d，J＝3.84Hz，1H)，4.54(d，J＝7.68Hz，2H)，7.69(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.81(d，J＝1.79Hz，1H)，7.97(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+394.0；Anal.Calcd(％)forC20H31N3O3S+1.4TFAC，49.50；H，5.90；N，7.60.實驗值C，49.51；H，6.00；N，7.24.實施例9N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N，2-二甲基丙烷-2-磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(50mg，0.166mmol)和DMAP(20mg，0.166mmol)溶於3mLDCM中。加入叔丁基亞磺醯氯(0.027mL，0.215mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。加入3-氯過氧苯甲酸(37mg，0.166mmol)，並將該溶液在室溫攪拌1小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率34mg(38％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.37(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，2.34-2.44(m，1H)，3.36(m，2H)，3.48(s，3H)，3.93(d，J＝3.32Hz，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.78(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.92(d，J＝2.15Hz，1H)，7.96(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+422.0.實施例10N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基丙烷-1-磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺(45mg，0.134mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCE中。加入丙烷磺醯氯(0.020mL，0.174mmol)，並將該溶液在室溫攪拌4h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率55mg(74％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.42Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，1.66(s，9H)，1.68-1.73(m，2H)，1.73-1.81(m，4H)，2.00-2.11(m，2H)，2.18-2.29(m，1H，)3.06-3.12(m，2H)，3.38(s，3H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.67(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.79(d，J＝1.56Hz，1H)，7.94(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+442.0；Anal.Calcd(％)forC22H33N3O2SF2+1.0TFA+1.6H2OC，49.32；H，6.42；N，7.10.實驗值C，49.39；H，6.66；N，6.71.實施例11N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基乙磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺(49mg，0.146mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCM中。加入乙磺醯氯(0.018mL，0.190mmol)，並將該溶液在室溫攪拌12h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率58mg(73％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ1.31(t，J＝7.42Hz，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.69(s，9H)，1.72-1.80(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，3.17(q，J＝7.25Hz，2H)，3.41(s，3H)，4.56(d，J＝7.68Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.82(d，J＝2.05Hz，1H)，7.96(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+428.0.實施例12N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}丙烷-1-磺醯胺步驟AN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}丙烷-1-磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(對於製備，參見下述步驟B至E)(45mg，0.140mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCM中。加入丙烷磺醯氯(0.020mL，0.182mmol)，並將該溶液在室溫攪拌4h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率39mg(51％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝7.55Hz，3H)，1.53-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，1.70-1.77(m，3H)，1.77-1.85(m，3H)，2.02-2.11(m，2H)，2.22-2.29(m，1H)，3.08-3.13(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.41(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.75(d，J＝1.79Hz，1H)，7.89(d，J＝9.22Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+428.0.步驟BN-(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙醯胺在80℃，將N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺(1.15g，5.84mmol)和[(4，4-二氟環己基)甲基]胺鹽酸鹽(1.30g，7.59mmol)在含有TEA(2.40mL，17.5mmol)的30mLEtOH中攪拌48小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。產物從EtOAc中結晶。使用2∶1的己烷∶丙酮作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化剩餘母液。收率1.50g(78％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.33-1.47(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.77-1.86(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.10-2.17(m，2H)，2.18(s，3H)，3.23(dd，J＝6.74，5.76Hz，2H)，6.83(d，J＝9.37Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.80(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H).步驟CN-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙醯胺將N-(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙醯胺(1.48g，4.52mmol)溶於含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc中。於室溫和H2氣氛(45psi)，將溶液在Parr氫化裝置中搖動24小時。通過硅藻土過濾溶液，並且蒸發溶劑。收率1.32g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.31-1.43(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，2.08-2.17(m，5H)，3.00(d，J＝6.64Hz，2H)，3.27-3.46(m，2H)，6.55(d，J＝8.40Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.40，2.34Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.13(d，J＝2.34Hz，1H).步驟DN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺將N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙醯胺(1.32g，4.44mmol)溶於含有DMAP(108mg，0.89mmol)的100mLDCM中。滴加三甲基乙醯氯(0.60mL，4.88mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。在洗滌過程中，部分產物沉澱出來，並過濾。蒸發有機相，合併沉澱物。將產物溶於30mLAcOH中，並置於6個密封管(5mL/管)中。將每管在PersonalChemistry微波裝置中於150℃加熱2.5小時。匯集各餾分並且蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。使用2∶1的丙酮∶己烷作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化產物。收率1.11g(68％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.49(m，2H)，1.52(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.96-2.06(m，3H)，2.11(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)，4.28(d，J＝7.62Hz，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H).步驟E2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺將N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺(500mg，1.37mmol)溶於10mL1∶1的EtOH∶2MHCl中。將溶液分裝在兩個密封管(5mL/tube)中。將每管在PersonalChemistry微波裝置中於120℃加熱1小時。匯集各餾分，並且蒸發溶劑。殘餘物用2MNaOH稀釋，並用EtOAc萃取三次。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。收率440mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40-1.52(m，2H)，1.52-1.54(m，9H)，1.56-1.66(m，4H)，1.68-1.75(m，2H)，2.07-2.17(m，3H)，4.14(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H).實施例13N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(40mg，0.124mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCM中。加入甲磺醯氯(0.012mL，0.149mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率50mg(79％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ1.53-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，1.71-1.76(m，3H)，1.76-1.82(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，2.23-2.29(m，1H)，3.01(s，3H)，4.54(d，J＝7.68Hz，2H)，7.42(dd，J＝9.22，2.05Hz，1H)，7.75(d，J＝1.79Hz，1H)，7.91(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+400.0；Anal.Calcd(％)forC19H27N3O2SF2+1.9TFA+0.1H2OC，44.32；H，4.75；N，6.80.實驗值C，44.34；H，4.78；N，6.55.實施例14N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(440mg，1.37mmol)和DMAP(165mg，1.37mmol)溶於50mLDCM中。滴加乙磺醯氯(0.170mL，1.78mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2.5h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。使用EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化產物。濃縮各餾分，並將殘餘物溶於25mLMeOH中。滴加TFA(0.155mL，2.06mmol)，並將該溶液在室溫攪拌30分鐘。蒸發溶劑，產物在乙醚中沉澱，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率565mg(78％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.29(t，J＝7.42Hz，3H)，1.48-1.60(m，2H)，1.64(s，9H)，1.66-1.72(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，3.11(m，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.38(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.72(d，J＝2.15Hz，1H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+414.0.實施例15N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}環丙烷磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(300mg，0.934mmol)和DMAP(115mg，0.934mmol)溶於10mLDCM中。加入環丙烷磺醯氯(170mg，1.21mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化產物。濃縮各餾分，並將殘餘物溶於25mLMeOH中。滴加TFA(0.143mL，1.86mmol)，並將該溶液在室溫攪拌30分鐘。蒸發溶劑，產物從乙醚中析出，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率390mg(77％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91-0.97(m，2H)，1.02-1.08(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.65(s，9H)，1.67-1.75(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.74(d，J＝1.56Hz，1H)，7.85(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+426.0；Anal.Calcd(％)forC21H29N3O2SF2+1.0TFA；C，51.20；H，5.60；N，7.79.實驗值C，51.38；H，5.66；N，7.56.實施例16N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基環丙烷磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(65mg，0.202mmol)和催化量的DMAP溶於5mLDCM中，加入環丙烷磺醯氯(34mg，0.242mmol)，並將該溶液在室溫攪拌6h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑。在0℃，將殘餘物溶於5mLDMF中，加入NaH(12mg，0.303mmol)。將溶液在0℃攪拌15分鐘。加入碘代甲烷(0.025mL，0.404mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。反應用飽和NaHCO3水溶液猝滅，並且蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率60mg(54％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ0.90-0.94(m，2H)，0.97-1.01(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.68(s，9H)，1.73-1.81(m，4H)，2.03-2.11(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，3.43(s，3H)，4.56(d，J＝7.68Hz，2H)，7.72(d，J＝9.47Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.95(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+440.0.實施例17N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(66mg，0.205mmol)和DMAP(25mg，0.205mmol)溶於5mLDCM中。加入叔丁基亞磺醯氯(0.031mL，0.246mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。加入3-氯過氧苯甲酸(90mg，0.410mmol)，並將該溶液在室溫攪拌12小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率55mg(48％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.35(s，9H)，1.49-1.60(m，2H)，1.64(s，9H)，1.68-1.75(m，3H)，1.76-1.82(m，1H)，2.00-2.09(m，2H)，2.19-2.28(m，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.42(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.81-7.86(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+442.0；Anal.Calcd(％)forC22H33N3O2SF2+1.2TFA+0.2H2O；C，50.35；H，5.99；N，7.22.實驗值C，50.36；H，5.73；N，7.08.實施例18N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]環丙烷磺醯胺步驟AN-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]環丙烷磺醯胺使用PersonalChemistry微波裝置，於120℃，將N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺(對於製備，參見下述步驟B)(95mg，0.256mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中加熱1小時。蒸發溶劑。殘餘物用2MNaOH鹼化，並用EtOAc萃取三次。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。將產物溶於含有DMAP(31mg，0.256mmol)的5mLDCM中，加入環丙烷磺醯氯(53mg，0.384mmol)。溶液在室溫攪拌3小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率35mg(25％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.88-0.95(m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.39-1.51(m，2H)，1.61-1.68(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，2.03(s，2H)，2.15(s，1H)，2.23(m，3H)，2.47-2.55(m，1H)，4.35(d，J＝7.62Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.65(d，J＝8.79Hz，1H)，7.67(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+434.0；Anal.Calcd(％)forC19H23N3O2SF4+0.7TFA；C，47.74；H，4.65；N，8.19.實驗值C，47.88；H，4.68；N，8.19.步驟BN-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺在室溫，將N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙醯胺(99mg，0.333mmol)、DIPEA(0.087mL，0.500mmol)、HATU(140mg，0.366mmol)和2，2-二氟丙酸(40mg，0.366mmol)在5mLDMF中攪拌1小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於3mL冰醋酸中，並在80℃加熱2小時。蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。使用EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化產物。收率100mg(81％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.39-1.52(m，2H)，1.57-1.63(m，1H)，1.64-1.71(m，3H)，2.06-2.16(m，3H)，2.22(s，3H)，2.29(m，3H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.35(d，J＝8.79Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.89，1.86Hz，1H)，7.86(d，J＝1.76Hz，1H).實施例19N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙磺醯胺使用PersonalChemistry微波裝置，於120℃，將N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺(80mg，0.215mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中加熱1小時。蒸發溶劑。殘餘物用2MNaOH鹼化，並用EtOAc萃取三次。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。將產物溶於含有DMAP(31mg，0.256mmol)的5mLDCM中，加入乙磺醯氯(0.026mL，0.280mmol)。溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，並使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率22mg(19％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.29(t，J＝7.42Hz，3H)，1.36-1.49(m，2H)，1.58-1.66(m，3H)，1.67-1.78(m，1H)，1.96-2.06(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，2.21(m，3H)，3.04(m，2H)，4.33(d，J＝7.62Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.47，3.32Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+421.9；Anal.Calcd(％)forC18H23N3O2SF4+0.8TFA+0.1H2OC，45.76；H，4.70；N，8.17.實驗值C，45.73；H，4.52；N，7.80.實施例20N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺使用PersonalChemistry微波裝置，於120℃，將N-[1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺(185mg，0.498mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中加熱1小時。蒸發溶劑。殘餘物用2MNaOH鹼化，並用EtOAc萃取三次。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。將殘餘物溶於5mLDCM中，加入叔丁基亞磺醯氯(0.075mL，0.598mmo1)和DMAP(25mg，0.498mmo1)。溶液在室溫攪拌1h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。加入3-氯過氧苯甲酸(225mg，0.996mmo1)，並將該溶液在室溫攪拌4小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率70mg(25％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.33(s，9H)，1.37-1.49(m，2H)，1.60-1.65(m，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.97-2.06(m，2H)，2.11-2.14(m，1H)，2.21(m，3H)，4.32(d，J＝7.62Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.70(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+449.8.實施例21N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙磺醯胺步驟A.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙磺醯胺在環境溫度，將乙磺醯氯(55μL，0.58mmol)加至2-(1，1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(150mg，0.48mmol)和DMAP(71mg，0.58mmol)的DCM(15mL)溶液中。將反應混合物攪拌過夜，濃縮溶劑。使用10-90％梯度的MeCN/水，通過反相製備型HPLC純化產物。得到標題化合物的TFA鹽，為白色固體。收率70mg(28％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.24-1.37(m，3H)，1.36-1.53(m，4H)，2.12-2.32(m，3H)，3.05-3.17(m，2H)，3.25-3.31(m，2H)，3.33(d，J＝3.71Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.89(m，2H)，4.33(d，J＝7.42Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.77(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+402.0；步驟B.N-{5-[乙醯基(甲基)氨基]-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二氟丙醯胺在室溫，將HATU(1.44g，3.78mmol)和N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙醯胺(1.00g，3.60mmol)(對於製備，參見實施例1步驟B至E)加至2，2-二氟丙酸(0.40g，3.60mmol)和DIPEA(0.75mL，4.32mmol)的DMF(100mL)溶液中。將反應混合物攪拌過夜。濃縮溶劑，並在EtOAc中回收粗產物。有機層用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，並過濾。濃縮溶劑，得到標題化合物，沒有進一步純化，直接用於下一步中。收率1.00g(75％)；MS(ESI)(M+H)+370.2.步驟C.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙醯胺在90℃，將N-{5-[乙醯基(甲基)氨基]-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二氟丙醯胺(1.00g，2.70mmol)在乙酸(20mL)中加熱過夜。濃縮溶劑。使用MeOH3.5％和丙酮8％的DCM溶液作為洗脫液，在矽膠上通過快速色譜純化粗產物，得到標題化合物。收率0.48g(50％)；MS(ESI)(M+H)+352.0.步驟D.2-(1，1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺將N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(0.48g，1.37mmol)在濃HCl(80mL)中加熱至80℃，持續過夜。將反應混合物冷卻至0℃，使用NaOH溶液生成略微鹼性pH。化合物用EtOAc(3X)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，然後過濾。濃縮溶劑，生成標題化合物，產物沒有進一步純化，直接用於下一步。收率0.42g(98％)；MS(ESI)(M+H)+310.2.實施例22N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺醯胺按照實施例21的步驟A，並使用丙烷磺醯氯(65μL，0.58mmol)，得到標題化合物的TFA鹽，為白色固體。收率68mg(26％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝7.42Hz，3H)，1.40-1.54(m，4H)，1.74-1.87(m，1H)，2.17-2.34(m，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.32-3.37(m，2H)，3.37(s，3H)，3.85-3.97(m，2H)，4.35(d，J＝7.62Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，7.71(d，J＝8.79Hz，1H)，7.78(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+416.0；C19H27F2N3O3S+0.1MeCN的理論值C，54.96；H，6.56；N，10.35.實驗值C，55.02；H，6.40；N，10.24.實施例23N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基環丙烷磺醯胺按照實施例21的步驟A，使用環丙烷磺醯氯(81μL，0.58mmol)，加熱至60℃，持續過夜，得到標題化合物的TFA鹽，為白色固體。收率135mg(52％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-0.93(m，2H)，0.93-1.03(m，2H)，1.39-1.55(m，4H)，2.24(m，3H)，2.55-2.66(m，1H)，3.31-3.38(m，3H)，3.39(s，3H)，3.86-3.97(m，2H)，4.36(d，J＝7.42Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.79，2.15Hz，1H)，7.70(d，J＝8.79Hz，1H)，7.81(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+414.0；C19H25F2N3O3S+0.1H2O的理論值C，54.95；H，6.12；N，10.12.實驗值C，54.91；H，6.09；N，9.68.實施例24N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺步驟AN-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(對於製備，參見下述步驟B至F)(60mg，0.198mmol)和DMAP(24mg，0.198mmol)溶於5mLDCM中。加入乙磺醯氯(0.025mL，0.257mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率50mg(50％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.29(t，J＝7.42Hz，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.43-1.51(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.63-1.66(m，9H)，1.69-1.75(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，3.12(q，J＝7.42Hz，2H)，4.44-4.49(m，2H)，7.39(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.73(d，J＝2.15Hz，1H)，7.85(d，J＝9.18Hz，0.7H)，7.85-7.88(d，J＝9.18Hz，0.3H)；MS(ESI)(M+H)+396.0；Anal.Calcd(％)forC20H30N3O2SF+1.3TFA+0.5H2OC，49.11；H，5.89；N，7.60.實驗值C，49.10；H，5.84；N，7.52.步驟B[(4-氟環己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯將4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基環己酮(4.95g，21.8mmol)溶於80mLTHF中。滴加DAST(4.3mL，32.7mmol)，並將溶液在50℃攪拌5小時。濃縮溶劑，並使用3∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化產物。收率1.62g(30％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.36-1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，1.70-1.80(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)，4.61(s，1H)，5.11-5.15(m，0.5H)，5.16-5.19(m，0.5H).步驟C[(4-氟環己-3-烯-1-基)甲基]胺鹽酸鹽在室溫，將[(4-氟環己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1.62g，7.06mmol)在25mL1M的HCl/AcOH中攪拌2小時。蒸發溶劑，並產物從乙醚中析出，過濾，真空乾燥。收率1.13g(97％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.44-1.53(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.16-2.23(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.88(d，J＝6.25Hz，2H)，5.12-5.19(m，1H).步驟CN-(4-{[(4-氟環己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙醯胺在75℃，將N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺(460mg，2.32mmol)和[(4-氟環己-3-烯-1-基)甲基]胺鹽酸鹽(350mg，2.11mmol)在含有TEA(0.735mL，5.28mmol)的20mLEtOH中攪拌48小時。濃縮溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用2∶1的己烷∶丙酮作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率553mg(85％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.51-1.61(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，2.16-2.18(m，3H)，2.22-2.32(m，3H)，3.26(m，2H)，5.19(m，1H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.79(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H).步驟DN-(3-氨基-4-{[(4-氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙醯胺將N-(4-{[(4-氟環己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙醯胺(340mg，1.11mmol)溶於含有催化量10％Pd/C的25mLEtOAc中。於室溫和H2氣氛(40psi)，將溶液在Parr氫化裝置中搖動48小時。通過硅藻土過濾溶液，並且蒸發溶劑。收率308mg(99％).MS(ESI)(M+H)+279.95.步驟EN-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺將N-(3-氨基-4-{[(4-氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙醯胺(300mg，1.07mmol)和DMAP(25mg，0.214mmol)溶於10mLDCM中。滴加三甲基乙醯氯(0.145mL，1.18mmol)，並將該溶液在室溫攪拌1h。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。將殘餘物溶於5mLAcOH中，並使用PersonalChemistry微波裝置在150℃加熱2.5小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用2∶1的丙酮∶己烷作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率196mg(53％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.14-1.25(m，2H)，1.37-1.45(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.54-1.57(m，9H)，1.70-1.78(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，2.19-2.21(m，3H)，4.12-4.19(m，2H)，4.53(m，0.3H)，4.73(m，0.3H)，4.78(m，0.2H)，4.90(m，0.2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.64-7.67(m，1H).步驟F2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺使用PersonalChemistry微波裝置，將N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺(190mg，0.550mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中於120℃加熱1小時。蒸發溶劑。殘餘物用2MNaOH鹼化，並用EtOAc萃取三次。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。收率154mg(92％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.28-1.39(m，2H)，1.41-1.50(m，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.61-1.64(m，9H)，1.69(d，J＝7.81Hz，2H)，1.95-2.03(m，0.7H)，2.05-2.11(m，2H)，2.13-2.22(m，0.3H)，4.37-4.44(m，2.7H)，4.47-4.56(m，0.3H)，7.11(t，J＝2.05Hz，0.5H，)7.13(t，J＝2.05Hz，0.5H)，7.15-7.18(m，1H)，7.67-7.73(m，1H).實施例25N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}環丙烷磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(56mg，0.199mmol)和DMAP(25mg，0.199mmol)溶於5mLDCM中。加入環丙烷磺醯氯(42mg，0.298mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率58mg(56％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91-0.98(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.32-1.43(m，2H)，1.45-1.52(m，1H)，1.54-1.62(m，1H)，1.64-1.67(m，9H)，1.68-1.76(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.06-2.13(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，4.44-4.50(m，2H)，4.53(m，0.5H)，4.73(m，0.5H)，7.43(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.75(d，J＝1.95Hz，1H)，7.83-7.89(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+408.0.實施例26N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺醯胺將2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-胺(53mg，0.175mmol)和DMAP(21mg，0.175mmol)溶於5mLDCM中。加入叔丁基亞磺醯氯(0.026mL，0.210mmol)，並將該溶液在室溫攪拌1h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。加入3-氯過氧苯甲酸(78mg，0.350mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h.溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率47mg(50％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.36(s，9H)，1.38-1.44(m，2H)，1.44-1.51(m，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.63-1.66(m，9H)，1.69-1.75(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.06-2.14(m，2H)，4.42-4.48(m，2H)，4.53(m，0.5H)，4.72(m，0.5H)，7.42(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.79-7.86(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+424.0.實施例27N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺步驟A.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺將N-{2-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-5-[(乙基磺醯基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙醯胺(22.3g，0.051mol)(對於製備，參見下述步驟B至E)、PTSA*H2O(10.8g，0.057mol)和DMSO(100mL)混合在一起，並加熱至120℃，持續過夜。待冷卻至室溫，將反應混合物傾倒入冷水(600mL)中。產物用DCM(5×200mL)萃取。合併的有機相用NaHCO3飽和溶液(4×200mL)、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。除去溶劑，粗產物在矽膠上(EtOAc∶己烷1∶1)通過快速色譜純化(並用活性炭處理)，得到N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺(18.4g)，為白色固體。步驟B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙磺醯胺在0℃，將EtSO2Cl(21.5mL，0.22mol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(29.6g，0.19mol)和吡啶(100mL)的混合物中。待反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(1L)稀釋。生成的溶液用HCl2N(4×200mL)、NaHCO3飽和溶液(4×200mL)和(4×200mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到標題產物，為淺褐色固體(46.3g)。步驟C.N-(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙磺醯胺將N-(4-氟-3-硝基苯基)乙磺醯胺(26g，0.107mol)，[(4，4-二氟環己基)甲基]胺(約15g)、DIPEA(20mL)和DMSO(100mL)混合在一起，並加熱至65℃，持續過夜。加入乙醇胺(5g)，攪拌反應混合物，直到N-(4-氟-3-硝基苯基)乙磺醯胺完全消失(約4-5小時)。待冷卻至室溫，將反應混合物傾倒入冷水(900mL)中。產物用DCM(5×200mL)萃取。合併的有機相用HCl2N(3×200mL)洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。除去溶劑，粗產物在矽膠上通過快速色譜純化(該物質還可使用EtOAc和己烷的混合物重結晶)，得到標題產物(24.2g)，為橙色固體。步驟D.N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙磺醯胺於H2氣氛(50psi)，在Parr氫化裝置中，將N-(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙磺醯胺(23.4g)和Pd/C10％在EtOAc(800mL)中一起搖動過夜。反應混合物用MeOH(400mL)稀釋，在硅藻土墊上過濾。除去溶劑，得到標題產物(22.2g)，為淺褐色固體。步驟E.N-{2-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-5-[(乙基磺醯基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙醯胺在0℃，將t-BuCOCl(7.6g，0.063mol)的DCM(150mL)溶液緩慢加至N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)乙磺醯胺(22g，0.063mol)和Et3N(9.7mL，0.069mol)的DCM(500mL)溶液中。將反應混合物在0℃攪拌3小時。加入DCM(300mL)和水(200mL)。分離有機層，並用水(3×200mL)、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。除去溶劑，粗產物在矽膠上通過快速色譜(EtOAc∶己烷1∶1)純化，得到標題產物(23.3g)，為淺褐色固體。實施例28N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺(異構體)使用10％EtOH/己烷(0.1％二乙胺)，在手性AD柱上分離N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙磺醯胺(60mg，TFA鹽，0.117mmol)，分別得到異構體A(16mg)和異構體B(31mg)。異構體A1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.30(t，J＝7.42Hz，3H)，1.41-1.52(m，3H)，1.54-1.63(m，3H)，1.65(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，3.13(q，J＝7.29Hz，2H)，4.47(d，J＝7.62Hz，2H)，4.72(s，0.5H)，4.85(s，0.5H)，7.38(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.73(d，J＝1.95Hz，1H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+395.8；手性AD15％EtOH/己烷(0.1％DEA)k′＝2.97.異構體B1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.30(t，J＝7.32Hz，3H)，1.34-1.39(m，2H)，1.39-1.45(m，2H)，1.65(s，9H)，1.70-1.75(m，2H)，2.06-2.13(m，3H)，3.13(q，J＝7.42Hz，2H)，4.37-4.43(m，0.5H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，4.49-4.56(m，0.5H)，7.39(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.73(d，J＝2.15Hz，1H)，7.84(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+395.8；C20H30N3O2SF+1.2TFA+0.2H2O的理論值C，50.20；H，5.94；N，7.84.實驗值C，50.13；H，5.81；N，7.74；手性AD15％EtOH/己烷(0.1％DEA)k′＝3.81.權利要求1.式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物其中G選自-O-和-CF2-；R1選自C1-6烷基和C3-6環烷基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。2.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中R1選自C1-4烷基和C3-4環烷基。3.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中G為-O-；R1選自乙基、丙基和環丙基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。4.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中G為-CF2-；R1選自乙基、丙基和環丙基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。5.化合物及其藥學可接受的鹽，所述化合物選自6.式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1選自C1-6烷基和C3-6環烷基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。7.權利要求6的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中G選自-CHF-和-CF2-。8.權利要求6的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中R1選自乙基、丙基、叔丁基和環丙基。9.權利要求1-8中任一項的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其用作藥物。10.權利要求1-8中任一項的化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。11.權利要求1-8中任一項的化合物在製備用於治療焦慮症的藥物中的用途。12.權利要求1-8中任一項的化合物在製備用於治療癌症、多發性硬化症、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、胃腸道疾病和心血管疾病的藥物中的用途。13.一種藥物組合物，其包括權利要求1-8中任一項的化合物和藥學可接受的載體。14.治療溫血動物中疼痛的方法，包括對需要這種治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-8中任一項的化合物。15.製備式I化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物反應，其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1選自C1-6烷基和C3-6環烷基；R2選自-H和甲基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。全文摘要本發明製備了式I化合物或其藥學可接受的鹽，其中G、R1、R2、R3、R4和R5如說明書所定義，以及鹽和包括這些化合物的藥物組合物。它們可用於治療，特別是用於疼痛控制。文檔編號A61P9/00GK101052639SQ200580032339公開日2007年10月10日申請日期2005年9月22日優先權日2004年9月24日發明者丹尼爾·佩奇,劉自平,馬克西姆·特倫布萊,克里斯多福·沃波爾,楊華申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司