一種靛玉紅自微乳化製劑及其製備方法
2023-06-16 14:58:46 1
一種靛玉紅自微乳化製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種靛玉紅自微乳化製劑，它是由活性成分靛玉紅與油相、乳化劑、助乳化劑製備而成。本發明還提供了該靛玉紅自微乳化製劑的製備方法，以及含有該靛玉紅自微乳化製劑的自微乳緩釋微囊。本發明靛玉紅自微乳化製劑相比靛玉紅原料藥在水中的溶解度至少提高了97.39倍，且體外製劑質量評價結果良好，達到了對靛玉紅增溶的目的。本發明旨在利用自乳化為載藥系統，達到對靛玉紅增溶促滲的目的，採用微囊化技術對靛玉紅自乳化製劑進行緩釋研究，以達到減少服用次數，延長藥物作用時間，增強病人的順應性的目的。
【專利說明】一種靛玉紅自微乳化製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種靛玉紅自微乳化製劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 靛玉紅為中藥青黛中提取的雙吲哚類化合物，是治療急、慢性粒細胞白血病的有 效成分，其水溶性和脂溶性均不理想，口服給藥生物利用度低，顯效較慢，而影響其臨床效 果。（籍秀娟，張福榮.靛玉紅類化合物的抗腫瘤作用及構效關係的研究[J].藥學學 報，1985, 20(2):137-139.)由於靛玉紅的胃腸道吸收屬於被動擴散機制，通過改善其溶 解性能，可以提高其黏膜透過性。吳正紅，等，靛玉紅自乳化釋藥系統的跨膜轉運及其在 犬體內的藥動學過程，中國新藥雜誌2007年第16卷第17期，採道採用自乳化釋藥系統 本研究利用翻轉腸囊法、分離腸黏膜法和Caco-2細胞模型考察靛玉紅及其自乳化釋藥系 統（SEDDS)的跨膜轉運作用及其在犬體內的藥動學過程。其中，靛玉紅SEDDS的製備方法 為：取適量的Peceol, Labrasol和Transcutol P置於燒杯中，混合均勻，加入過量靛玉紅， 60°C攪拌3min，充分混合後，置於37°C水浴中攪拌GZOrmirrOSh，取出後4000r mirT1離心 10min，取上清液，即製得靛玉紅SEDDS。自乳化粒徑較大，載藥量小。
[0003] 自微乳給藥系統（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由 油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液，可作為疏水性、難吸收或易 水解藥物的載體。
[0004] 通過將藥物包裹在油滴中，口服後遇體液在胃腸蠕動下自發分散形成0/W型微 乳。該系統可通過提高藥物的溶解度，降低表面張力，形成易通過胃、腸壁的水化層，增加對 腸道上皮細胞的穿透性等優勢顯著提高藥物生物利用度。
【發明內容】
[0005] 本發明提供了一種靛玉紅自微乳化製劑。本發明還提供了該製劑的製備方法，以 及一種靛玉紅自微乳緩釋微囊。
[0006] 本發明提供了一種靛玉紅自微乳化製劑，它是由活性成分靛玉紅與油相、乳化劑、 助乳化劑製備而成。
[0007] 其中，所述的油相為1944CS、蓖麻油、MCT、薄荷油、CC497、油酸、油酸乙酯、油酸正 丁酯、玉米油、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯；所述的乳化劑是Labrasol、T-80、EL、T-20、 T-85、乳化劑-0P ;所述的助乳化劑是PEG-400、Trans P、PEG-200、無水乙醇、丙二醇。
[0008] 進一步優選地，所述的油相為1944CS;所述的乳化劑是EL;所述的助乳化劑 是 Trans P，其重量配比為：1944CS :EL :Trans P = 25 :80 :19. 47(m:m:m);載藥量為 (553. 39±1· 31) μ g/g，乳化時間為（3. 25±0· 12)min，粒徑為（41. 19±0· 49)nm。
[0009] 本發明還提供了一種製備所述的靛玉紅自微乳化製劑的方法，它包括如下步驟：
[0010] a、稱取活性成分靛玉紅與油相、乳化劑、助乳化劑；
[0011] b、將油相、乳化劑、助乳化劑混合，加入靛玉紅，置（37±1)°C振蕩儀中振蕩達溶解 平衡，製得靛玉紅自微乳化製劑。
[0012] 本發明還提供了一種靛玉紅自微乳緩釋微囊，它由所述的靛玉紅自微乳化製劑作 為微囊的囊心物，與吸附材料、海藻酸鈉與氯化鈣形成凝膠的性質製備成海藻酸鈣微囊。
[0013] 其中，所述的海藻酸鈉與靛玉紅自微乳的體積比為0. 5-3. 0，氯化鈣濃度為 1. 1-4. 0% ;海藻酸鈉的濃度為1. 0-3. 0% ;所述的吸附材料為乳糖、葡萄糖、甘露醇、殼聚 糖；靛玉紅自微乳體積與吸附材料的質量比1-2。
[0014] 進一步優選地，所述的海藻酸鈉的濃度為1. 5% ;所述的海藻酸鈉與靛玉紅自微乳 的體積比為1. 0 ;氯化鈣濃度為2. 0% ;所述的吸附材料為殼聚糖，靛玉紅自微乳體積與殼 聚糖質量比為2。
[0015] 本發明還提供了一種製備所述的緩釋微囊的方法，它包括如下步驟：
[0016] 以靛玉紅自微乳體積、1.5%海藻酸鈉體積、殼聚糖質量三者比例為1 : 1 : 0.5 混合均勻，交聯，固化，過濾，得微球，再乾燥，即得微囊。
[0017] 其中，所述的交聯方法是採用5號針頭，滴距為8cm，以約30滴/min的速度滴加至 慢速攪拌的2%氯化|丐溶液交聯；固化時間lOmin。
[0018] 本發明自微乳，比文獻報導的自乳化的粒徑小，更有利於藥物的吸收；且自微乳 載藥量是文獻報導處方的1. 65倍；進一步對自微乳進行微囊化研究，將其固化，固化後更 有利於生產中的貯藏、運輸，服用劑量更準確，同時，微囊具有緩釋的作用，可以減少服用次 數。
[0019] 本發明靛玉紅自微乳化製劑相比靛玉紅原料藥在水中的溶解度至少提高了 97. 39 倍，且體外製劑質量評價結果良好，達到了對靛玉紅增溶的目的。本發明旨在利用自乳化為 載藥系統，達到對靛玉紅增溶促滲的目的，採用微囊化技術對靛玉紅自乳化製劑進行緩釋 研究，以達到減少服用次數，延長藥物作用時間，增強病人的順應性的目的。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0020] 圖 11944CS-EL - TRANS P 三元相圖
[0021] 圖2油相A、表面活性劑B對0D值的效應面三維圖及等高線圖
[0022] 圖3油相A、助表面活性劑C對0D值的效應面三維圖及等高線圖
[0023] 圖4表面活性劑B、助表面活性劑C對0D值的效應面三維圖及等高線圖
[0024] 圖5SMEDDS及SMEDDS水溶液外觀圖（其中，A:原料藥水溶液B: SMEDDS水溶液C: 空白SMEDDS D:靛玉紅SMEDDS)
[0025] 圖6空白自微乳粒徑分布圖
[0026] 圖7靛玉紅自微乳粒徑分布圖
[0027] 圖8空白自微乳ZATE電位圖
[0028] 圖9靛玉紅自微乳Zate電位圖
[0029] 圖10SMEDDS與原料藥的溶出度曲線（孓±s，N = 6)
[0030] 圖11釋放曲線（η = 3)
[0031] 圖12空白血樣（a)、靛玉紅對照品溶液（b)、全血樣品（c)的HPLC色譜圖
[0032] 圖13未乾燥前微囊
[0033] 圖14乾燥後微囊
【具體實施方式】
[0034] 實施例1本發明靛玉紅SMEDDS空白處方的優化、製備
[0035] 本研究通過溶解度試驗篩選自乳化輔料，在此基礎上繪製三元相圖以初步確定處 方組成的比例範圍，進而採用星點設計-效應面法優化SMEDDS處方，並以外觀性狀、粒徑、 Zate電位、載藥量、穩定性和溶出度等為評價指標對靛玉紅SMEDDS進行初步質量評價。
[0036] 1、自乳化輔料的篩選
[0037] 取不同的油相、表面活性劑、助表面活性劑約2mL，分別置於5mL離心管中，加入過 量的靛玉紅原料藥，渦旋分散，置於37°C，200r/min恆溫振蕩箱震蕩24h達溶解平衡，取出， 10000r/min離心lOmin，取上清液適量，加乙酸乙酯稀釋，精密吸取10 μ L，注入液相色譜 儀，記錄峰面積並計算靛玉紅原料藥在各種輔料中的溶解度，結果見表1。
[0038] 表1靛玉紅在不同油、乳化劑、助乳化劑中的溶解度（η = 3, )
[0039]
【權利要求】
1. 一種靛玉紅自微乳化製劑，其特徵在於：它是由活性成分靛玉紅與油相、乳化劑、助 乳化劑製備而成。
2. 根據權利要求1所述的靛玉紅自微乳化製劑，其特徵在於：所述的油相為1944CS、 蓖麻油、MCT、薄荷油、CC497、油酸、油酸乙酯、油酸正丁酯、玉米油、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸 異丙酯；所述的乳化劑是Labrasol、T-80、EL、T-20、T-85、乳化劑-0P ;所述的助乳化劑是 PEG-400、Trans P、PEG-200、無水乙醇、丙二醇。
3. 根據權利要求2所述的靛玉紅自微乳化製劑，其特徵在於：所述的油相為1944CS ; 所述的乳化劑是EL ;所述的助乳化劑是Trans P，其重量配比為：1944CS :EL :Trans P = 25 : 80 :19. 47(m:m:m);載藥量為（553. 39±1· 31) μ g/g，乳化時間為（3· 25±0· 12)min，粒徑為 (41. 19±0· 49)nm。
4. 一種製備權利要求1-3任意一項所述的靛玉紅自微乳化製劑的方法，它包括如下步 驟： a、 稱取活性成分靛玉紅與油相、乳化劑、助乳化劑； b、 將油相、乳化劑、助乳化劑混合，加入靛玉紅，置（37±1)°C振蕩儀中振蕩達溶解平 衡，製得靛玉紅自微乳化製劑。
5. -種靛玉紅自微乳緩釋微囊，它由權利要求1-3任意一項所述的靛玉紅自微乳化制 劑作為微囊的囊心物，與吸附材料、海藻酸鈉與氯化鈣形成凝膠的性質製備成海藻酸鈣微 囊。
6. 根據權利要求5所述的靛玉紅自微乳緩釋微囊，其特徵在於：所述的海藻酸鈉與靛 玉紅自微乳的體積比為〇. 5-3. 0,氯化鈣濃度為1. 1-4. 0% ;海藻酸鈉的濃度為1. 0-3. 0% ; 所述的吸附材料為乳糖、葡萄糖、甘露醇、殼聚糖；靛玉紅自微乳體積與吸附材料的質量比 1-2。
7. 根據權利要求6所述的靛玉紅自微乳緩釋微囊，其特徵在於：所述的海藻酸鈉的濃 度為1. 5%;所述的海藻酸鈉與靛玉紅自微乳的體積比為1. 0 ;氯化鈣濃度為2. 0%;所述的 吸附材料為殼聚糖，靛玉紅自微乳體積與殼聚糖質量比為2。
8. -種製備權利要求7所述的緩釋微囊的方法，它包括如下步驟： 以靛玉紅自微乳體積、1.5%海藻酸鈉體積、殼聚糖質量三者比例為1 : 1 : 0.5混合 均勻，交聯，固化，過濾，得微球，再乾燥，即得微囊。
9. 根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於：所述的交聯方法為：採用5號針 頭，滴距為8cm，以約30滴/min的速度滴加至慢速攪拌的2%氯化鈣溶液交聯；固化時間 10min〇
【文檔編號】A61K9/52GK104055733SQ201410260599
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月12日 優先權日:2014年6月12日
【發明者】楊榮平, 王雲紅, 蔣瑤, 秦偉瀚, 劉楠, 郭響香, 周文杰 申請人:重慶市中藥研究院