對澱粉狀蛋白具有親和性的新化合物的製作方法

2023-06-16 04:28:01 3

專利名稱：：對澱粉狀蛋白具有親和性的新化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於診斷腦退行性疾病的化合物。更具體地，本發明涉及在阿爾茨海默病和其他與澱粉狀蛋白蓄積有關的疾病的診斷中用於在病灶部位檢測澱粉狀蛋白的化合物。
背景技術：
：由被稱作澱粉狀蛋白的纖維狀蛋白質在體內各種器官或組織中沉澱而引發的疾病統稱作澱粉樣變性病。澱粉樣變性病的共同特徵是，富含P-層(sheet)結構的被稱作澱粉狀蛋白的纖維狀蛋白質在各種器官中系統性地或在位點局部性地沉澱，以至於在器官或組織中觸發了功能異常。阿爾茨海默病(以下稱作AD)是一種典型的澱粉樣變性病，已知它是一種導致痴呆的疾病。隨著澱粉狀蛋白在腦中的沉澱累積，該疾病是致命性的，因此，據稱，這是一種與其他澱粉樣變性病相比更受社會關注的疾病。近年來，老齡化社會的發達國家的AD患者數量迅速增加，因此導致了社會問題。從病理組織學的觀點來看，AD的特徵在於在腦中的三種病理檢查發現，即老年斑的發展，神經元纖維纏結的形成和廣泛的神經元丟失。老年斑具有主要由澱粉狀蛋白組成的結構，據稱其在AD發病的最初階段是很明顯的，因此，在臨床症狀發生前約IO或更多年在腦中就會發現這種病理學現象。診斷AD，包括在圖像診斷例如CT和MRI的輔助組合下，進4亍各種i人知功食fe的評價(例如，Hasegawascale,ADAS-JCog和醒SE)。但是，基於這些認知功能的評價的方法在發病初期階段中診斷敏感性較低，此外，存在診斷結果易受個體的先天認知功能影響的問題。當前，當AD患者仍然在世時，實際上不可能進行AD的確診，因為確診需要對疾病部的活組織檢查(非專利文獻1)。同時，一份報告指出，構成老年斑的澱粉狀蛋白是澱粉狀P蛋白(以下稱作Ap)的凝集物。同時，4艮多報告指出，Ap凝集物形成了導致神經細胞毒性的層結構。基於這些發現，提出了所謂"澱粉狀蛋白聯鎖反應假說，，，它提出AP的腦部沉澱引發了下遊現象，即神經元纖維纏結的形成和神經元丟失(非專利文獻2)。基於這些事實，近來試圖用與澱粉狀蛋白具有高度親和性的化合物作為標記物進行AD的體內檢測。用於腦內澱粉狀蛋白的圖像診斷的這樣的探針大多是疏水性的低分子量化合物，其與澱粉狀蛋白具有高度的親和性，且腦轉移性很高，並且用各种放射性物質例如"C、和1231標記。例如，有報告指出，UC或放射性離素標記的化合物包括各種硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4'-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯並噻唑(以下稱作TZDM)和6-羥基-2-[4'-(N-甲基氨基)苯基]苯並噻唑(以下稱作6-OH-BTA-1)(專利文獻l，非專利文獻3);均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4'-羥基均二苯乙烯(以下稱作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4'-碘代均二苯乙烯(以下稱作m-I-SB)(專利文獻2，非專利文獻4，非專利文獻5);苯並噁唑衍生物例如6-碘-2-[4'-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯並喁唑(以下稱作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯並喁唑(非專利文獻6，非專利文獻7);DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(曱基)氨基]-2-萘基}亞乙基)丙二腈(以下稱作FDDNP)(專利文獻4，非專利文獻8);和咪唑並吡澱衍生物例如6-碘-2-[4'-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶(以下稱作IMPY)(專利文獻3，非專利文獻9)。此外，對用於圖^象診斷的某些探針，已經進行了人體圖像研究，並且報導了與正常人相比，在AD患者的腦中有顯著的放射性蓄積(非專利文獻10，非專利文獻ll，非專利文獻12，非專利文獻13)。國際公開W02007/002540公開了一系列含有與澱粉狀蛋白具有親和性的基團的化合物，放射性同位素標記的位點經乙二醇或聚乙二醇與該基團相連(專利文獻5)。國際公開W02007/063946公開了一系列化合物，其與五元芳香雜環基相連以防止它們在腦內代謝。[專利文獻1]JP-T-2004-506723JP-T-2005-504055JP-T-2005-512945JP-T-2002-523383國際公開W02007/002540國際公開W02007/063946J.A.Hardy&G.A.Higgins，"Alzheimer'sDisease:TheAmyloidCascadeHypothesis."，Science,1992，256，p.184-185G.McKhann等人，"ClinicaldiagnosisofAlzheimer'sdisease:ReportoftheNINCDS-ADRDAWorkGroupundertheauspicesofDepartmentofHealthandHumanServicesTaskForceonAlzheimer'sDisease.",Neurology,1984，34,p.939-944Masahiro0no等人，"llC-LabeledstilbenederivativesasAp—aggregate—specificPETimagingagentsforAlzheimer'sdisease.，，，NuclearMedicineandBiology,2003，30，p.565-571H.F.Kung等人，"NovelSUlbenesasProbesforamyloidplaques.，，，J.AmericanChemicalSociety,2001，123，P.12740-12741FurumotoY等人，"[11。BF-227:ANewuC-Labeled2-EthenylbenzoxazoleDerivativeforAmyloid-PPlaquesImaging."，EuropeanJournalofNuclearMedicineandMolecularImaging,2005，32，Sup.1，P759EricD.Agdeppa等人，"2-Dialkylamino-6-AcylmalononitrileSubstitutedNaphthalenes(DDNPAnalogs):NovelDiagnosticandTherapeuticToolsinAlzheimer'sDisease.，，，MolecularImagingandBiology,2003，5，p.404-417pyridinesasLigandsforDetectingp-AmyloidPlaquesintheBrain."，J.Med.Chem，2003,46，p.237-243NicolaasP,L.G.Verhoeff等人，"In-VivoImagingofAlzheimerDiseaseP-AmyloidWith[11C]SB-13PET.，，，AmericanJournalofGeriatricPsychiatry,2004，12,p.584—595HiroyukiArai等人，"[11C]-BF-227ANDPETtoVisualizeAmyloidinAlzheimer'sDiseasePatients"，Alzheimer's&Dementia:TheJournaloftheAlzheimer'sAssociation,2006，2,Sup.1，S312ChristopherM.Clark等人，"ImagingAmyloidwith1123IMPYSPECT"Alzheimer's&Dementia:TheJournaloftheAlzheimer'sAssociation,2006,2，Sup.1,S34
發明內容10發明要解決的課題如上所述，公開了各化合物可以作為以澱粉狀蛋白為對象的圖像診斷的探針，並探索了其臨床用途。在正常小鼠中的實驗結果表明，用[1251]標記的TZDM、IBOX和m-I-SB都會在給予2分鐘後轉移到腦內。但是，這些化合物從正常組織中的清除是不充分的，並且會隨著給予後時間的推移而在腦中逐漸蓄積(JP-T-2005-512945:Zhi-PingZhuang等人，NuclearMedicineandBiology,2001，28，P.887-894;H.F.Kung等人，J.Am,Chem.Soc.，2001,123,p.12740-12741)。當從正常組織中的清除不充分時，就出現了一個問題在澱粉狀蛋白蓄積位點不能獲得足夠的對比(contrast)。[UC]標記的SB-13在大鼠的實驗中顯示了其具有從正常組織中的清除性能，但清除速率還談不上足夠快(MasahiroOno等人，NuclearMedicineandBiology,2003，30，p.565-571)。同時，據披露，作為採用[1251]標記化合物的實驗結果，具有咪唑並吡啶骨架的化合物例如IMPY具有在給予後轉移到腦中並在澱粉狀蛋白上蓄積的性質，其也具有與上述化合物不同的從正常組織中迅速清除的優良性質。但是，IMPY是一種在回復突變試驗中呈陽性的化合物。為了將這種化合物用作圖像診斷的探針，必須充分考慮劑量和給藥方式(國際公開WO03/106439)。據報導，FDDNP在回復突變試驗中也是呈陽性的。(國際公開W003/106439)。如上所述，已經公開了作為以澱粉狀蛋白為靶向的圖像診斷的探針的各化合物，但是還不存在被證實具有臨床可耐受性質的化合物。本發明正是鑑於上迷情況而完成的，目的在於提供一種可有解決課題的方法本發明人已經發現，通過用放射活性囟素直接標記具有咪唑並吡啶-苯基骨架的化合物，可以獲得能用作靶向澱粉狀蛋白的圖像診斷探針的一組化合物，由此完成了本發明。具體地，根據本發明的一個方面，提供了下述式(l)所示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage12或其鹽，和包含上述式(l)所示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病的診斷劑。在式(1)中，A1、A2、A3和t各自獨立地表示碳或氮，必要的是，它們中的至少一個表示碳。優選地，A1、A2、人3和r中的三個或更多個表示碳，更優選它們都表示碳。在式(1)中，W與A1、A2、入3或廣所示的碳相連。W的鍵合位點優選是AV斤示的碳，即，6-位的碳。在式(1)中，r可以是選自氫、羥基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、非放射性離素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團。Ri優選是羥基、具有1-4個碳原子的烷基取代基或具有1-4個碳原子的烷氧基取代基，更優選是羥基、甲基取代基或甲氧基取代基。R2可以是放射性卣素取代基，優選是選自18F、76Br、U3I、1241、1251和1311的放射性滷素取代基，更優選是選自18F、76Br、1231和125I的放射性囟素取代基。根據本發明的優選的實施方案，提供下述式(l')所示的化合物或其鹽，和包含上述式(10所示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病的診斷劑。在式(10中，W和R2分別代表與上式(1)相同的基團。根據本發明的另一個方面，提供了下述式(2)所示的化合物(2)或其鹽，和包含上述式(2)所示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病的診斷劑。在式(2)中，A5、A6、A和A8各自獨立地表示碳或氮，必要的是，它們中的至少一個表示碳。優選地，A5、A6、A'和Y中的三個或更多個表示碳，更優選它們都表示碳。在式(2)中，W與A5、A6、A7或A8所示的碳相連。！^的鍵合位點優選是A'所示的碳，即，6-位的碳。在式(2)中，W可以是放射性囟素取代基，優選是選自"F、76Br、1231、1241、1251和1311的放射性卣素取代基，更優選是選自18F、76Br、1231和1251的放射性卣素取代基。R4可以是選自氫、羧基、硫酸基、硝基、氰基、非放射性滷素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和甲氧基取代基的基團。R4優選是具有1-4個碳原子的烷基取代基或具有1-4個碳原子的烷氧基取代基，更優選是曱基取代基或甲氧基取代基。根據本發明的優選的實施方案，提供下述式(20所示的化合物13(2')或其鹽，和包含上述式(20所示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病的診斷劑。在式(20中，R3和R4分別代表與上式(2)相同的基團。根據本發明的另一個方面，提供了下述式(3)所示的化合物(3〉或其鹽。在式(3)中，A1、A2、人3和AJ各自獨立地表示碳或氮，必要的是，它們中的至少一個表示碳。優選地，A1、A2、人3和V中的三個或更多個表示碳，更優選它們都表示碳。在式(3)中，r與A1、A2、A3或^所示的碳相連。Ri的鍵合位點優選是A^斤示的碳，即，6-位的碳。在式(3)中，R5可以是選自氫、羥基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、非放射性滷素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團。R5優選是羥基、具有l-4個碳原子的烷基取代基或具有1-4個碳原子的烷氧基取代基，更優選是羥基、甲基取代基或甲氧基取代基。R6是選自非放射性卣素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基甲錫烷基取代基、三苯基甲錫烷基和烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基銨基的基團。作為非放射性卣素取代基，可以使用能夠作為使用放射性氟或放射性碘的親核取代反應的靶點的卣素，優選可以使用氯、碘或溴。根據本發明的優選的實施方案，提供下述式(3')所示的化合物根據本發明的另一個方面，提供了下述式(4)所示的化合物(4)或其鹽。在式(4)中，A5、A6、A'和A8各自獨立地表示碳或氮，必要的是，它們中的至少一個表示碳。優選地，A5、A6、A'和A8中的三個或更多個表示碳，更優選它們都表示碳。在式(4)中，R'與A5、A6、A7或A8所示的碳相連。R8的鍵合位點優選是A'所示的碳，即，6-位的碳。在式(4)中，IT是選自非放射性面素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基甲錫烷基取代基、三苯基甲錫烷基和烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基銨基的基團。作為非放射性卣素取代基，可以使用能夠作為使用放射性氟或放射性碘的親核取代反應的靶點的卣素，優選可以使用氯、碘或溴。R8可以是選自氫、羧基、硫酸基、硝基、氰基、非放射性卣素取代基、具有l-4個碳原子的烷基取代基和甲氧基取代基的基團。R8優選是具有1-4個碳原子的烷基取代基或具有1-4個碳原子的烷氧基取代基，更優選是曱基取代基或甲氧基取代基。根據本發明的優選的實施方案，提供下述式(4')所示的化合物(4')本發明提供了一種對於澱粉狀蛋白具有親和性的新型化合物，因此可以提供一種包含該化合物的阿爾茨海默病的診斷劑。圖1是2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並吡梵的合成路線。圖2是2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶的合成路線。圖3是6-碘-2-(4'-曱氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶的合成路線。圖4是6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-曱氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶的合成路線。圖5是2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶的合成路線。圖6是6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-氟苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶的合成路線。圖7是樣品溶液中的澱粉狀蛋白濃度和放射性濃度之間的關係。圖8(a)是在注射[mI]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶後的腦切片的放射自顯影圖，圖8(b)是硫磺素T染色的樣品的螢光顯微圖像(注射澱粉狀蛋白混懸液的位點的放大圖)。圖9(a)是在注射[1231〗-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a〗吡啶後腦切片的放射自顯影圖，圖9(b)是硫磺素T染色的樣品的螢光顯微圖像(注射澱粉狀蛋白混懸液的位點的放大圖)。圖10(a)是在注射[mI]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a〗吡啶後腦切片的放射自顯影圖，圖10(b)是硫磺素T染色的樣品的螢光微圖像(注射澱粉狀蛋白混懸液的位點的放大圖)。具體實施例方式(放射性卣素標記化合物的前體化合物的合成方法)下面，以2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶為例，描述本發明的一個實施方案的放射性卣素標記化合物的前體化合物的合成方法。首先，將2-溴-3-羥基吡啶與碘曱烷在甲氧基鈉存在下反應以合成2-溴-3-甲氧基吡啶。然後用濃硫酸和濃硝酸的混合酸硝化，以將其轉變成2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶，然後，用鈀碳進行溴基的還原消除和硝基的還原，以合成2-氨基-5-甲氧基吡啶(圖1，步驟1到3)。在該一系列反應中，可以根據常規方法來設定反應條件，例如根據在文獻JosephG.Lombardino，JournalofMedicinalChemistry,1981，24，p.39-42中所述的方法。將所得的2-氨基-5-甲氧基吡啶與2-溴-4'-溴苯乙酮反應，以溴化4'位，這樣就合成了2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶(圖1，步驟4)。可以根據下述方法來進行該步驟。首先，將2-溴-4'-溴苯乙酮和2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解於惰性溶劑例如乙腈中，然後在回流溫度下使它們彼此反應2到6小時，以製備呈白色沉澱的2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶的氫溴酸鹽。在該情況中使用的惰性溶劑可以是乙腈或常用於同樣反應的其他溶劑，例如甲醇和丙酮。反應溫度可以是允許回流的溫度，例如當溶劑是乙腈時是9or;。所使用的溶劑的量可以是足以實現反應的量，但應當注意的是，如果溶劑太多，就會難以獲得反應產物的沉澱。例如，當使用相當於lOmmol量的2-溴-4'-溴苯乙酮進行反應時，所使用的溶劑的量可以是約40~50mL。接著，過濾反應液以回收沉澱。將該白色沉澱混懸於甲醇/水(l:l)的混合液中。然後，將碳酸氫鈉的飽和水溶液以相對於上述混懸沉澱非常大地過量的量加入其中，以釋放作為沉澱的2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶。將新產生的沉澱過濾，以回收作為本步驟目標化合物的晶體2-(4'-溴苯基)-6-曱氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。水/甲醇的混合液的量並沒有特別限制，只要它足以實現反應即可。但是，應當注意的是，如果混合液的量過多，將會干擾晶體的析出。例如，當使用的是相當於lOmmol量的2-溴-4'-溴苯乙酮時，可以使用的水/甲醇的混合液的量是約40至100mL。對碳酸氫鈉的量並沒有特別的限制，只要它相對於作為反應底物的上述沉澱為非常大地過量即可。例如，當在上述條件下進行反應時，加入到反應液中的碳酸氬鈉的飽和水溶液的量可以是約25mL。將所得的2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於二喁烷，向該溶液加入三乙胺，然後加入二(三丁基錫)和催化劑量的四(三苯基膦)鈀。將該反應液在約901C下加熱以進行反應，然後蒸餾除去溶劑，進行色鐠精製，以得到作為目標化合物的2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶(圖1，步驟5)。此時，所使用的二(三丁基錫)的量可以是滿足相對於反應底物過量的條件的量，具體地，它相對於反應底物2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶的摩爾比是約1.5倍。當獲得4'-位的取代基是三丁基甲錫烷基取代基以外的三烷基甲錫烷基取代基的化合物時，可以在步驟5中使用適合目的的各種二(三烷基錫)來代替二(三丁基錫)。例如，當合成在4'-位具有三甲基甲錫烷基取代基作為取代基的化合物時，可以在步驟4中使用二(三甲基錫)進行與上述同樣的反應。可以獲得與咪唑並吡啶環相連的取代基是羥基取代基的化合物，例如可通過以下步驟獲得將在上述步驟4中獲得的2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶與三溴化硼等反應以進行去甲基化，然後進行上述步驟5的反應。對於與咪唑並吡啶環相連的取代基是甲基取代基或乙氧基取代基的化合物，可以在上述步驟4中分別用2-氨基-5-甲基吡啶和2-氨基-乙氧基吡啶替代2-氨基-5-甲氧基吡啶。18咪唑並吡咬環上的官能團的鍵合位點為6-位碳以外的碳原子的化合物，可以通過使用吡啶環上的烷氧基取代基等的鍵合位點各不相同的各化合物來代替步驟4中的2-氨基-5-甲氧基吡啶而獲得。例如，當官能團的鍵合位點是咪唑並吡啶環的8-位碳時，可以使用2-氨基-3-甲氧基吡啶來代替步驟4中的2-氨基-5-曱氧基吡啶。此外，放射性卣素的標記位點是咪唑並吡啶環的標記前體化合物，例如，6-三丁基曱錫烷基-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡咬可以通過下述方法合成。首先，將V-羥基苯乙酮與溴化銅根據常規方法進行反應來製備2-溴-4'-羥基苯乙酮，例如根據文獻King,L.Carrolland0strum，G.Kenneth,JournalofOrganicChemistry,1964，29(12),p.3459-3461中所述的方法(圖3,步驟1)。使其在惰性溶劑例如乙腈中與2-氨基-5-碘吡啶反應，精製所得到的沉澱以獲得2-(4'-羥基苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶(圖3，步驟2)。該步驟的條件可以是與圖1的步驟4中所述的相同的條件。然後，將所得到的2-(4'-羥基苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶溶於甲醇和二噁烷的混合液，向其中加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷以進行反應。蒸餾除去溶劑，精製殘留物，以合成6-碘-2-(4'-曱氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶(圖3，步驟3)。在該步驟中，三甲基甲矽烷基重氮甲烷的量可以不少於2-(4'-羥基苯基)-6-碟咪唑並[1,2-a]吡梵的量。〖0063]將所得的6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡咬溶解於二喁烷，向該溶液加入三乙胺，然後加入二(三丁基錫)和催化劑量的四(三苯基膦)鈀，進行反應以得到作為目標化合物的6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶(圖4，步驟l)。該步驟的條件可以是與圖1的步驟5中所述的相同的條件。(放射性面素標記化合物的合成方法)接著，以放射性碘-標記的化合物為例，描述本發明的另一個方面的放射性卣素標記的化合物的製備方法。19進行放射性碘-標記的化合物的合成，包括將如上迷方法製備的標記前體化合物溶於惰性有機溶劑中，向其中加入通過已知方法獲得的[1231]碘化鈉溶液等，並向其中加入酸和氧化劑以進行反應。作為溶解標記的前提化合物的惰性有機溶劑，可以使用與標記前體和碘化鈉等沒有反應性的各種溶劑，優選可以使用甲醇。作為酸，可以使用各種酸，優選鹽酸。對於氧化劑並沒有特別的限制，只要它能在反應液中使碘氧化即可，優選是過氧化氫或過乙酸。所加入的氧化劑的量可以是足以在反應液中將碘氧化的量。用碘以外的放射性卣素標記的化合物，可以通過使用適合該目的的放射性卣素來標記適合合成目的的標記前體而合成。例如，為了合成2-(4'-["F]氟苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶，可以在相轉移催化劑和碳酸鉀的存在下，將標記前體2-(4'-硝基苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶與["F]氟化物離子(fluorideion)反應。(本發明的診斷劑的製備和使用方法)可以將本發明的診斷劑製備成溶液，該溶液與其他眾所周知的放射性診斷劑同樣地製備，並包含混合於任選調節至適當pH的水、生理鹽水溶液或林格液中的本發明的放射性卣素標記化合物。此時，應當調節本發明化合物的濃度至不超過確保本發明化合物的穩定性的濃度。對於本發明化合物的劑量並沒有特別的限制，只要它足以獲得所給予藥劑的分布圖像即可。例如，在碘-123標記的化合物和氟-18標記的化合物的情況中，可以靜脈或局部給予約50至600MBq/60kg成人體重。可以通過已知方法將給予藥劑的分布顯像(圖像化)。例如，可以通過SPECT裝置將碘-123標記化合物顯像，另外可以通過PET裝置將氟-18標記化合物顯像。下面，通過實施例、比較例和參考例更詳細地描述本發明。但是，這些例子並不限制本發明的範圍。實施例1:2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡咬的合成將100.Og(相當於0.575mol)的2-溴-3-羥基吡啶溶解於310mL的二甲亞碸中，向其中加入575mL(相當於0.575mol)的lmol/L的甲氧基鈉-甲醇溶液。然後加熱該反應液至90TC，以蒸鎦除去甲醇。在將反應液冷卻至10t:或更低溫度下後，加入93.9g(相當於0.662mol)的碘甲烷，然後在室溫下攪拌20.5小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，並用氯仿萃取2次。用lmol/L的氫氧化鈉溶液洗滌合併的氯仿層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓蒸餾除去溶劑後，得到65.4g(相當於0.348mol)的2-溴-3-甲氧基吡咬(圖1，步驟l)。將262mL的濃硫酸冷卻至-2"C,向其中小心加入262mL的90°/。濃硝酸。隨後，向其中小心加入65.3g(相當於0.347mol)的2-溴-3-甲氧基吡啶。在將反應混合物在冰浴中攪拌IO分鐘後，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加熱至55X:，再攪拌1.5小時。在反應液冷卻後，將反應液一點一點地倒入碎冰中以產生沉澱。過濾沉澱並用水洗滌，然後在減壓下用五氧化二磷乾燥，得到55.7g(相當於0.239mmol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(圖1，步驟2)。將55.6g(相當於0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解於1700mL的乙醇中，在氬氣流下向其中加入37.3g(50。/。溼度)的10%把碳。然後向該混合物中滴加283mL的單水合肼。在將反應混合物回流70分鐘後，將反應液冷卻至室溫。然後，在濾除鈀碳後，用乙醇洗滌殘留物，合併洗液和濾液。減壓濃縮合併的溶液。然後向該濃縮物中加入1300mL的水和130mL的濃氨水，將所得混合物用氯仿萃取8次。用無水硫酸鈉千燥合併的氯仿層並減壓濃縮。減壓蒸餾出所得粗產物，得到26.2g(相當於0.211mol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶(圖1，步驟3)。將844mg(相當於3.Ommol)的2-溴-4'-溴苯乙酮和378mg(相當於3.0mmol)的2-氨基-5-曱氧基吡啶溶解於25mL乙腈中。在105X:下，將所得溶液在油浴中加熱回流3.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾回收沉澱。用乙腈洗滌過濾的沉澱並減壓21乾燥，得到粗晶體。將所得粗晶體混懸在7mL水和7mL甲醇的混合液中。然後，向其中加入約7mL的飽和碳酸氫鈉溶液，用超聲洗滌器將該混合物超聲處理5分鐘。過濾沉澱，用水充分洗滌，並減壓乾燥，得到640mg(相當於2.llmmol)的2-(4'-溴苯基)-6-曱氧基咪唑並[1，2-a]吡啶(圖1，步驟4)。將463mg(相當於1.5mmol)的2-(4'-溴苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶溶解於25mL的二喁烷中，向其中加入2mL的三乙胺。然後，向其中加入1.15mL(相當於2.25邁mol)的二(三丁基錫)和19mg(催化劑量)的四(三苯基膦)鈀。將反應混合物在901C下攪拌15小時後，減壓蒸餾除去溶劑。通過快速矽膠柱色i瞽(洗脫液己烷/乙酸乙酯=5/1—4/1)精製殘留物。進而，通過再循環製備型HPLC(HPLC裝置LC-908(商品名；日本分析工業公司制)；色鐠柱2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工業公司制)串聯；流動相氯仿)精製所得粗產物，得到419mg(相當於0.82mmol)的2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶(圖1，步驟5)。所得2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡梵的NMR測定結果(內標物四甲基矽烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500(日本電子林式會社(JEOL)制)'H-NMR(溶劑氯仿-dl，共振頻率500MHz):57.89-7.84(m,2H)，7.81(m，2H)，7.81(s，1H)，7.66-7.63(m，1H),7.57-7.46(m，3H),6,96(dd，J=9.7，2.4Hz,1H)，3.83(s，3H),1.64-1.47(m，6H)，1.34(六重峰,J-7.3Hz，6H),1,15-1.00(m，6H)，0.89(t,J-7.3Hz，9H)。"C-NMR(溶劑:氯仿-dl，共振頻率125MHz):5149.29，146,02，142.90,141.71，136.84，133.52，125.23，119.66,117.73,109.16，107.47，56.20，29.12，27.38，13.69，9.62。實施例2:ri]-2-(V-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡咬的合成向75jiL的2-(4'-三丁基曱錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶的甲醇溶液(濃度lmg/mL)中，加入100|nL的1mol/L鹽酸、IOjliL的lmmol/L械化鈉、160MBq的[1231]碘化鈉溶液(體積為80jiL)和2(^L的10。/4(w/v)過氧化氫。將該混合液在50X3下靜置10分鐘後，在下迷條件下進行HPLC，以獲得[231]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶級分。HPLC條件色謙柱PhenomenexLunaC18(商品名；Phenomenex公司制；大小4.6x150mm)流動相0.1%三氟乙酸/乙腈=20/80—0/100(17分鐘，線性梯度)流速1.OmL/分鐘檢測器紫外可見吸光光度計(檢測波長282nm)和放射性計數器(Raytest公司制;型號STEFFI)C0082]將10mL的水加入到該級分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；Sep-Pa"註冊商標)LightC8Cartridges,Waters公司制；填料的填充量130mg)，以使得該柱吸附收集ri]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l,2-a]吡啶。用lmL的水衝洗該柱，然後讓lmL乙醚通過，以洗脫[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-曱氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。所獲得的化合物的放射性活度(radioactivity)是27MBq(在合成結束時)。此外，在下述條件下進行TLC分析，結果，該化合物的放射化學純度是97°/。。TLC分析條件TLC板RP-18F254(商品名；由默克/^司制)展開相氯仿/甲醇/三乙胺=100/1/2檢測器生物圖像分析儀，BAS-2500(型號BAS-2500;由富士膠片株式會社制)實施例3:ri]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡咬的合成向75鬥的2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(濃度lmg/mL)中，加入100pL的1mol/L的鹽酸、10jiL的lmmol/L碘化鈉、32MBq的[1251]碘化鈉溶液(體積為20pL)和20nL的10。/。(w/v)過氧化氫。將該混合液在50X:下靜置10分鐘後，在與實施例2相同的條件下進行HPLC，以獲得[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶級分。將10mL的水加入到該級分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名'，Sep-Pak(註冊商標)LightC8Cartridges,Waters公司制；填料的填充量130mg)，以使得該柱吸附收集[1251]-2-(4^碘苯基)-6-曱氧基咪唑並[l，2-a]吡啶。用lmL的水衝洗該柱，然後讓lmL乙醇通過，以洗脫[1251]-2-(V-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶。所獲得的化合物的放射性活度是15MBq(在合成剛結束時)。此外，在與實施例2相同的條件下進行TLC分析，結果，該化合物的放射化學純度是92%。實施例4:2-(4'-殃苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成將在實施例1中獲得的100mg(相當於0.20mmol)的2-(4'-三丁基甲錫烷基苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶溶於2.0mL的二氯甲烷中，向其中加入37mg(相當於O.29mmol)的碘。將反應混合物在0匸下攪拌30分鐘後，向其中加入飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液，並用二氯曱烷萃取3次。用無水硫酸鈉乾燥合併的二氯甲烷層並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)精製所得粗產物，得到44.5mg(相當於0.13咖ol)的2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶(圖2，步驟1)。所得2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡梵的NMR測定結果(內標物四甲基矽烷)如下所示。所使用的NMR裝置J麗-ECP-500(日本電子林式會社(JE0L)制)力-NMR(溶劑氯仿-dl，共振頻率500MHz):57.75-7.71(m,3H)，7.64-7.62(m，2H),7.59(d，J-l.8Hz,1H)，7.49(d，J-10.1Hz，1H)，6.96(dd,J-lO.l，1.8Hz，1H)，3.81(s，3H)。"C-醒R(溶劑氯仿-dl，共振頻率:125MHz):5149.80，144.94，143.27，138.12，133.91，127.88，120.56，118.05,109.72，107.79，93.45，56.57。實施例5:6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成將441mg(相當於2.Ommol)的2-溴-4'-羥基苯乙酮和449mg(相當於2.Ommol)的2-氨基-5-缺吡啶溶解於15mL乙腈中。在iiox:下，將所得溶液在油浴中加熱回流5小時。在反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾回收沉澱。用乙腈洗滌沉澱，並減壓千燥，將所得粗晶體混懸在10mL水和10mL甲醇的混合液中。然後向其中加入約10mL的飽和碳酸氬鈉溶液，用超聲洗滌器將混合物超聲處理5分鐘。從所得混合物中過濾回收沉澱，並用水充分洗滌，減壓乾燥，得到0.53g(相當於1.56mmol)的2-(4'-羥基苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡咬(圖3，步驟2)。將0.40g(相當於1.2mmo1)的2-(4'-羥基苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶溶於30mL甲醇和50mL二噁烷的混合液中，向其中加25入1.2mL(相當於2.4mmo1)的三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌24.5小時，然後減壓蒸餾除去溶劑。殘留物在乙酸乙酯中重結晶，得到223mg(相當於0.Mmmol)的6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶(圖3，步驟3)。所得6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶的腿測定結果如下所示(內標物四甲基矽烷)。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500(日本電子林式會社(JE0L)制)iH-NMR(溶劑:氯仿-dl，共振頻率500MHz):58.37-8.34(m，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.72(s，1H)，7.40(d，J=9.4Hz,1H)，7.31(dd,J=9.4,1.6Hz,1H)，6.99-6.95(m，2H)，3.86(s，3H)。"C-NMR(溶劑:氯仿-dl,共振頻率125MHz):5159.86，146.32,144.18，132.32，130.28，127.41，125,90,118.32，114.22，106,88,74.76,55.33。實施例6:6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶的合成將在實施例5中獲得的87.6mg(相當於0.25mmol)的6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶溶解於lOmL的二喁烷中，向其中加入2mL的三乙胺。然後，向其中加入190^L(相當於0.375mmo1)的二(三丁基錫)和20mg(催化劑量)的四(三苯基膦)鈀。將反應混合物在901C下攪拌21.5小時後，減壓蒸餾除去溶劑。通過快速矽膠柱色i昝(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1)精製殘留物。進而，通過再循環製備型HPLC(HPLC裝置LC-908(商品名；日本分析工業公司制)；色鐠柱2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工業公司制)串聯；流動相氯仿)精製所得粗產物，得到53mg(相當於0.10mmol)的6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-曱氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶(圖4,步驟l)。所得6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡咬的訓R測定結果(內標物四甲基矽烷)如下所示。26所使用的NMR裝置JNM-ECP-500(日本電子林式會社(JE0L)制)力-NMR(溶劑氯仿-dl，共振頻率500MHz):58.01-7.93(m，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.74(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，6.99-6.94(m，2H)，3.84(s，3H)，1.66-1.46(m，6H)，1.35(六重峰，J-7.3Hz，6H)，1.19-1.02(m，6H)，0.9"t,J=7.3Hz,9H)。"C-NMR(溶劑:氯仿-dl，共振頻率125MHz):5159.45，145-56,145.01，131.00，129.95，127.22，126.70，121.69，116.80，114.06，106.24，55.23，28.94，27.24，13.59,9,74。實施例7:ri]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l,2-a]吡咬的合成向50nL的6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(濃度:lmg/mL)中加入50jiL的1mol/L鹽酸、10jiL的1mmol/L碘化鈉、318MBq的[1231]碘化鈉溶液(體積為50jiL)和10jaL的10y。(w/v)過氧化氫。將該混合液在50C下靜置10分鐘後，在與實施例2相同的條件下進行HPLC，以獲得[1231]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶級分。將10mL的水加入到該級分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；Sep-Pak(註冊商標)LightC18Cartridges,Waters公司制；填料的填充量130mg)，以使得該柱吸附收集[1231]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶。用lmL的水衝洗該柱，然後讓lmL乙醚通過，以洗脫ri]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶。所獲得的化合物的放射性活度是86MBq(在合成剛結束時)。此外，在與實施例2相同的條件下進行TLC分析，結果，該化合物的放射化學純度是98%。吡啶(非放射性氟化形式)的合成將40mL乙酸乙酯加入到3.70g(相當於16.6mmol)的溴化銅中獲得混懸液，向其中加入1.OmL(相當於8.27mmol)的4'-氟苯乙酮。然後加熱回流所得混合物。3小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並過濾。減壓濃縮所得濾液。將殘留物溶解於乙酸乙酯並濃縮。通過矽膠柱色鐠(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)精製所得粗產物，得到1.82g(相當於8.39mmol)的2-溴-4'-氟苯乙酮(圖5，步驟1)。將1.82g(相當於8.39mmo1)的2-溴-4'-氟苯乙酮和1.29g(相當於5.87mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解於40mL乙腈中。在IIO匸下，將所得溶液在油浴中加熱回流1.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾回收沉澱。然後用乙腈洗滌沉澱，並減壓乾燥，將所得粗晶體混懸在20mL水和10mL曱醇的混合液中。然後向其中加入約30mL的飽和碳酸氫鈉溶液，用超聲洗滌器將混合物超聲處理5分鐘。從所得混合物中過濾回收沉澱，並用水充分洗滌，減壓乾燥，得到1.28g(相當於3.79mmol)的2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶(圖5，步驟2)。所得2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶的纖測定結果如下所示(內標物四甲基矽烷)。所使用的NMR裝置J醒-ECP-500(日本電子林式會社(JE0L)制)力-醒R(溶劑二甲基曱醯胺-d7，共振頻率500MHz):59.06(s,1H)，8,44(s，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.22(d,J-9.6Hz，1H)，7.57(d，J-9.6Hz,1H)，7.38-7.34(邁，2H)。實施例9:6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-氟苯基)咪唑並[1，2-a]吡咬的合成將在實施例8中獲得的338mg(相當於1.00mmol)的2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶溶解於4.0mL的二嚙烷中，向其中加入2mL的三乙胺。然後，向其中加入0.76mL(相當於1.5mmol)的二(三丁基錫)和76.3mg(催化劑量)的四(三苯基膦)鈀。將反應混合物在90X:下攪拌18小時後，減壓蒸餾除去溶劑。通過快速矽膠柱色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=5/1)精製殘留物，得到310mg(相當於0,618mmol)的6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-氟苯基)咪唑並[l，卜a]吡啶(圖6，步驟1)。所得6-三丁基甲錫烷基-2-(4'-氟苯基)咪唑並[1，2-a]吡咬的NMR測定結果(內標物四甲基矽烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500(日本電子林式會社(JEOL)制)力-NMR(溶劑氯仿-dl，共振頻率500匪z):57.98(s，1H),7.94-7.90(m，2H)，7.77(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.17-7.10(m，3H)，1.64-1.48(m，6H),1.35(六重峰，J-7.3Hz，6H)，1.19-1.05(m,6H)，0.91(t，3Hz，9H)。"C-麗R(溶劑氯仿-dl，共振頻率125匪z):5162.7(d，7c產246.7Hz)，145.7，144.3，131,4，130.3(d，4JCF=2.9Hz)，130.1，127，7(d，3Jc產8.6Hz),122，2，117.1，115.6(d,2JCF-21.1Hz)，106.9，29.0，27.3，13.7,9.8。實施例10:n]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶的合成向6-三丁基甲錫烷基-2-(V-氟苯基)咪唑並[1，2_a]吡啶的甲醇/二甲亞碸溶液(混合比例9/1)(濃度lmg/mL)60nL中，加入40pL的1mol/L鹽酸，15|liL的1mmol/L碘化鈉，12|nL的150.IMBq的[1231]碘化鈉和15jiL的10。/。(w/v)過氧化氫。將該混合液在50r下靜置10分鐘後，在下述條件下進行HPLC，以獲得2-(V-氟苯基)-6-[1231]碘咪唑並[1，2-a]吡啶級分。HPLC條件色鐠柱PhenomenexLunaC18(商品名；由Phenomenex公司制；大小4.6x150mm)流動相0.1%三氟乙酸/乙腈=20/80—0/100U7分鐘)流速1.OmL/分鐘檢測器紫外可見吸光光度計(檢測波長282nm)和放射性計數器(Raytest公司制；型號STEFFI)將1OmL的水加入到該級分中。讓所得溶液通過Sep-PakC8柱(商品名；Sep-Pak(註冊商標)LightC8Cartridges,Waters/>司制；填料的填充量130mg)，以使得該柱吸附收集[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶。用lmL的水衝洗該柱，然後讓lmL乙醚通過，以洗脫2-(4'-氟苯基)-6-r"I]碘咪唑並[l，2-a]吡啶。在合成剛結束時，所獲得的化合物的放射性活度是28.8MBq。參考例1:卩"I]-IMPY的合成根據下述步驟來合成在用於logP辛醇的測定和評價腦中蓄積性的比較例中使用的[mI]-IMPY。根據在文獻(Zhi-PingZhuang等人，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243)中所述的方法，合成6-三丁基甲錫烷基-2-[4'-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑並[l，2-a]吡啶，並溶於甲醇(濃度lmg/mL)中。向53^L所得溶液中，加入75pL的1mol/L鹽酸，60-7(VL的224-253MBq的[1231]碘化鈉，10jiL的lmmol/L碘化鈉溶液、15pL的10。/。(w/v)過氧化氬。將該混合液在50匸下靜置10分鐘後，將該溶液在與實施例2所述相同的條件下進行HPLC，以得到ri]-IMPY級分。將10mL的水加入到該級分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；Sep-Pak(註冊商標)LightC18Cartridges,Waters公司制；填料的填充量130mg)，以使得該柱吸附收集['"I]-IMPY。用ImL的水衝洗該柱，然後讓1mL乙醚通過，以洗脫r"I]-IMPY。在合成剛結束時，所獲得的化合物的放射性活度是41-57MBq。進而，在與實施例2所述相同的條件下進行TLC分析，結果，該化合物的放射化學純度是93%。實施例11:與澱粉狀蛋白的結合性的測定30白的親和性。(方法)(1)將APH2(和光純藥工業公司制)溶於磷酸鹽緩衝液(pH7.4)並在37'C下振蕩72小時，以獲得lmg/mL的凝集化AP(在本實施例中下文稱作澱粉狀蛋白)的混懸液(以下，在本實施例中，稱作澱粉狀蛋白混懸液)。(2)根據文獻(Naiki，H.等人，LaboratoryInvestigation,H，p.374-383(1996))所述的方法，基於使用石克磺素T(由Fluka公司制)的焚光分光光度法，進行該澱粉狀蛋白混懸液的定性實驗，以證實在(l)中獲得的凝集化AP是澱粉狀蛋白(測定條件激發波長446nm，螢光波長490nm)。(3)用包含1。/。牛血清白蛋白的磷酸鹽緩衝液(pH7.4)稀釋由實施例3所述的方法合成的[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶的乙醇溶液(放射性濃度27MBq/mL)，以製備2-(4'-碘苯基)-6-曱氧基咪唑並[l，2-a]吡啶的總量相當於2nmol/L濃度的溶液。(4)向96孔微量培養板的各孔中加入5(^L的如上述(3)製備的溶液和將澱粉狀蛋白混懸液溶解於包含1%牛血清白蛋白的砩酸鹽緩衝液(pH7.4)而得到的溶液(可以根據樣品溶液中的澱粉狀蛋白濃度來調節澱粉狀蛋白的濃度)50jiL，然後加入150pL的含有1%牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液，以製備最終濃度為25，62.5，250，625和1000nmol/L的澱粉狀蛋白溶液(相當於2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶的總量為400pmol/L)。(5)將該微量培養板以指定速度(400rpm)在22C下振蕩3小時。然後讓各孔內的混合液通過玻璃纖維過濾器(商品名；MulutiscreenTM-FC，由Millipore製造)過濾，以從游離的[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶中分離與澱粉狀蛋白結合的[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。(6)用包含1°/。牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)洗滌(O.5mLx5)用於過濾樣品溶液的玻璃纖維過濾器，然後用AutowellGamma系統(由Aloka公司制，型號ARC-301B)測定該玻璃纖維過濾器的放射性計數(下文稱作A)。(7)另夕卜，用實施例4中製備的2-(V-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的甲醇溶液進行與(3)所述同樣的操作，以製備濃度為15nmol/L的2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶溶液。將50juL的該溶液加入裝有5(^L(3)中製備的溶液的96孔微量培養板的各孔中，再添加將澱粉狀蛋白混懸液溶於包含1。/o牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)而得到的50inL溶液(可以根據樣品溶液中的澱粉狀蛋白濃度來調節澱粉狀蛋白的濃度)、以及100jiL的包含l。/。牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)，以製備最終濃度為25，62.5，250，625和1000nmol/L的澱粉狀蛋白溶液。進行與上述(5)和(6)同樣的操作來測定該微量培養板中殘留在玻璃纖維過濾器中的放射性計數(下文稱作B)。(8)使用在上述(6)和(7)中測定的放射性計數，根據式(l)來計算與澱粉狀蛋白特異性結合的[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡咬的放射性計數，並評價與所添加的澱粉狀蛋白的量的關係。放射性計數-A-B(1)(結果)圖5中顯示的是上述(8)中計算的放射性計數與樣品溶液中澱粉狀蛋白的濃度之間的關係。如該圖所示，在上述(8)中計算的放射性計數隨澱粉狀蛋白濃度的增加而有增加的傾向。在本實驗的條件下，澱粉狀蛋白和與澱粉狀蛋白結合的化合物保持在玻璃纖維中。基本上從在上述(8)中計算的放射性計數的值中減去了未與澱粉狀蛋白結合的殘留在玻璃纖維上的放射性計數。在本實施例中測定的玻璃纖維上的放射性計數可以稱作是反映與澱粉狀蛋白特異性結合的化合物量的32值。因此，在上述(8)中計算的放射性計數的值隨著澱粉狀蛋白濃度的增加而增加的事實，強烈表明，[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶是一種能與澱粉狀蛋白結合的化合物。由上述結果可以表明，[1251]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶能與澱粉狀蛋白結合。實施例12~14，比較例1:基於辛醇萃取法的分配係數的測定測定釆用一般已知作為化合物滲透通過血腦屏障(以下稱作BBB)的指標的辛醇萃取法的分配係數(以下稱作logP辛醇)。(方法)用包含10邁g/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液分別稀釋在實施例7中製備的[1231]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶的乙醚溶液(實施例12)，在實施例2中製備的[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-曱氧基咪唑並[l，2-a]吡梵的乙醚溶液(實施例13)，在實施例10中製備的ri]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶的乙醚溶液(實施例14)和在參考例1中製備的[1231]-IMPY的乙醚溶液(比較例1)，調節放射性濃度至20-30MBq/ml。分別向2mL的辛醇中加入各10pL所製備的樣品溶液，再加入2mL的1Ommol/L磷酸鹽緩衝液(pH7.4)，然後攪拌30秒。用低速離心機(2000rpmx60分鐘)離心分離該混合物後，分別取樣lmL的辛醇層和水層，並用AutowellGamma系統(型號ARC-301B，由Aloka製造)測定各自的放射性計數。使用所測得的放射性計數，根據公式(2)計算logP辛踔。!df辛醇層的放射性計數、。、-6-碘-2-(^-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶1.7實施例13[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶2.3實施例14[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶2.3實施例15~16,比較例2:向腦中的轉移性和清除性(清除率)的測定使用[1231]-2-(4'-碘苯基)+甲氧基咪唑並[1，2-a]吡咬和[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶，測定在雄性Wistar大鼠(7周齡)的腦中放射性蓄積的經時變化。(方法)將實施例2中製備的[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-曱氧基咪唑並[1，2-a]吡啶(實施例15)的含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液，和實施例10中製備的[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶(實施例16)的含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液各0.05mL(放射性濃度20-30MBq/mL)，分別在硫噴妥鈉麻醉的條件下注射到雄性Wistar大鼠(7周齡)的尾靜脈中。注射2，5，30和60分鐘後通過從腹部大動脈放血來處死這些大鼠，移取腦，進行腦質量的測定，再用單通道分析儀(檢測器型號SP-20，應用光研工業林式會社制)測定腦的放射性(以下，在本實施例中稱作A)。此外，按照與上述相同的方式測定全身的剩餘部分的放射性(以下，在本實施例中稱作B)。使用這些測34定結果，根據下述式(3)計算在各個時間點的每單位腦質量的放射性蓄積量(°/。ID/g)(實施例15和實施例16)。另外，製備將參考例1中製備的ri]-IMPY溶解在含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液中而得到的溶液(放射性濃度20-30MBq/mL)。進行如上所述的相同操作以計算在各個時間點的每單位腦質量的放射性蓄積量(%ID/g)(比較例2)。在各個時間點，三隻動物用於實施例15,實施例16和比較例2。闊％D^-BxlOOt腦重量"00…(3)(結果)結果如表2所示。如表2所示，在注射後2分鐘的時間點，[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶(實施例15)和[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶(實施例16)顯示了與[123I]-IMPY(比較例2)同等的蓄積，然後顯示了在60分鐘內迅速消失的傾向。這些結果啟示，[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶和[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶與[mI]-IMPY同樣，具有優良的向腦的轉移性並且可以從腦中迅速清除。表2:靜脈注射後，本發明化合物在腦中的放射性蓄積(大鼠)tableseeoriginaldocumentpage35實施例17:ri]-6-碘-2-(4'-曱氧基苯基)咪唑並[l,2-a]吡啶的腦中澱粉狀蛋白的顯像(顯影)確認進行下述實驗以檢驗通過本發明的化合物是否可以使腦中的澱粉狀蛋白顯像。(方法)(1)將APH2(和光純藥工業公司制)溶解於磷酸鹽緩衝液(pH7.4)，並在37匸下振蕩72小時，以獲得lmg/mL的凝集AP的混懸液(以下，在本實施例中稱作澱粉狀蛋白混懸液)。(2)在硫噴妥鈉麻醉下，將2.5pL(相當於25jig)的上述澱粉狀蛋白混懸液注射到雄性Wistar大鼠(7周齡)一側的杏仁核中。作為對照，將2.5pL的磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液(pH7.4)注射到該大鼠另一側的杏仁核中。在注射澱粉狀蛋白混懸液和磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液(pH7.4)1天後檢查該大鼠。(3)將[1231]+碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於包含1Omg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液中，得到樣品溶液(在樣品溶液中，放射性濃度為32MBq/mL)。在硫噴妥鈉麻醉的條件下，將該樣品溶液通過尾靜脈注射到該大鼠中(劑量0.5fflL，給予的放射性活度相當於16MBq)。(4)在注射60分鐘後移取腦，用切片機(型號CM3050S,由LEICA公司製造)製成厚度10pm的腦切片。將該腦切片在成像板上曝光20小時，然後通過使用生物-圖像分析儀(型號BAS-2500;由富士膠片林式會社制)進行圖像分析。(5)在用生物-圖像分析儀完成圖像分析後，用硫磺素T進行病理學染色，通過使用螢光顯微鏡(尼康公司制；型號TE2000-U型；激發波長400-440nm;檢測波長470nm)進行顯像。由此確認了澱粉狀蛋白沉澱於該切片上(圖8b)。(結果)圖8顯示了大腦內注射澱粉狀蛋白的大鼠的腦切片的放射自顯影圖和硫磺素T染色的圖像。如該圖所示，在注射了澱粉狀蛋白混懸液一側的杏仁核中觀測到明顯的放射性蓄積。由放射性蓄積位點的硫磺素T染色的結果，確認了在該蓄積位點存在著澱粉狀蛋白。另一方面，與其他位點相比，在注射生理鹽水溶液一側的杏仁核中沒有觀察到顯著的放射性蓄積。這些結果啟示，[1231]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶具有使腦內澱粉狀蛋白蓄積的性能和使腦內澱粉狀蛋白顯像的能力。實施例18:r"I]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶的腦中澱粉狀蛋白的顯像確認的澱粉狀蛋白顯像。(方法)除了使用將[1231]-2-(4'-碘苯基)+甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於含有10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液而形成的溶液作為樣品溶液(放射性濃度20MBq/mL)以外，進行與實施例17同樣的操作，觀測[mI]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶使腦內澱粉狀蛋白顯像的能力(劑量0.5mL,給予的放射性活度相當於10MBq)。(結果)圖9顯示了大腦內注射澱粉狀蛋白的大鼠的腦切片的放射自顯影圖和疏磺素T染色的圖像。如該圖所示，在注射了澱粉狀蛋白混懸液一側的杏仁核中觀測到明顯的放射性蓄積。由放射性蓄積位點的硫磺素T染色的結果，確認了在蓄積位點存在著澱粉狀蛋白。另一方面，與其他位點相比，在注射生理鹽水溶液一側的杏仁核中沒有觀察到顯著的放射性蓄積。這些結果啟示，[1231]-2-(4'-碘苯基)-6-甲氧基咪喳並[1，2-a]吡咬具有使腦內澱粉狀蛋白蓄積的性能和使腦內澱粉狀蛋白顯像的能力。實施例19:[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡咬的腦中澱粉狀蛋白的顯像確認進行下述實驗以檢驗通過本發明的化合物是否可以使腦內的澱粉狀蛋白顯像。(方法)37除了使用將[mI]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於含有10mg/mL抗壞血酸溶液的生理鹽水而形成的溶液作為樣品溶液(放射性濃度24MBq/mL)以外，進行與實施例17同樣的操作，觀測ri]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a〗吡啶使腦內澱粉狀蛋白顯像的能力(劑量0.5mL，給予的放射性活度相當於12MBq)。(結果)圖10顯示了大腦內注射澱粉狀蛋白的大鼠的腦切片的放射自顯影圖和硫磺素T染色的圖像。如該圖所示，在注射了澱粉狀蛋白混懸液一側的杏仁核中觀測到明顯的放射性蓄積。由放射性蓄積位點的硫磺素T染色的結果，確認了在蓄積位點存在著澱粉狀蛋白。另一方面，與其他位點相比，在注射生理鹽水溶液一側的杏仁核中沒有觀察到顯著的放射性蓄積。這些結果啟示，[1231]-2-(4'-氟苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶具有使腦內澱粉狀蛋白蓄積的性能和使腦內澱粉狀蛋白顯像的能力。實施例20:向腦中的轉移性和清除性的測定-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡咬，測定在雄性Wistar大鼠(7周齡)的腦中放射性蓄積的經時變化。(方法)除了使用將實施例7中製備的[1231]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶溶解於含有10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液而形成的溶液(放射性濃度20-30MBq/mL)作為樣品溶液，進行與實施例15和16同樣的操作，測定上述大鼠的腦中放射性蓄積的經時變化，(結果)結果如表3所示。如表3所示，在注射後2分鐘的時間點，[1231]-6-碘-2-(4'-甲氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶顯示了與[1231]-IMPY(參照上述比較例2)同樣的蓄積，然後顯示了在60分鐘內迅速清除的傾向。這些結果啟示，[1231]-6-碘-2-(4'-曱氧基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶與[1231]-IMPY同樣，具有優良的向腦的轉移性和從腦中的迅速清除性。表3:靜脈注射後，本發明化合物在腦中的放射性蓄積(大鼠)tableseeoriginaldocumentpage39權利要求1.下述式(1)所示的化合物或其鹽其中，A1、A2、A3和A4各自獨立地表示碳或氮，R1是選自氫、羥基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、非放射性滷素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團，且R2是放射性滷素取代基，條件是A1、A2、A3和A4中的至少一個表示碳，R1與A1、A2、A3或A4所示的碳相連。2.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中，A1、A2、A3和A4中的至少三個表示碳，3.根據權利要求2的化合物或其鹽，其中，A1、A2、A3和^全部表示碳。4.根據權利要求1-3任一項的化合物或其鹽，其中，R2是選自18F、76Br、123I、1241、1251和1311的放射性離素取代基。5.下述式(2)所示的化合物或其鹽其中，A5、A6、f和A8各自獨立地表示碳或氮,W是放射性閨素取代基，且R4是選自氫、羧基、硫酸基、硝基、氰基、非放射性囟素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和甲氧基取代基的基團，條件是A5、A6、A'和As中的至少一個表示碳，W與A5、A6、A'或As所示的碳相連。6.根據權利要求5的化合物或其鹽，其中，A5、A6、A'和A8中的至少三個表示碳。7.根據權利要求6的化合物或其鹽，其中，A5、A6、A7和AS全部表示碳。8.根據權利要求5-7任一項的化合物或其鹽，其中，R3是選自18F、"Br、1231、1241、1251和1311的放射性囟素取代基。9.下述式(3)所示的化合物或其鹽其中，A1、A2、A'和V各自獨立地表示碳或氮，R5是選自氫、羥基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、非放射性卣素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團，且R6是選自非放射性閨素取代基、硝基、烷基鏈具有l-4個碳原子的三烷基甲錫烷基取代基、三苯基甲錫烷基和烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基銨基的基團，條件是A1、A2、厶3和V中的至少一個表示碳，R5與A1、A2、A3或入4所示的碳相連。10.根據權利要求9的化合物或其鹽，其中，A1、A2、f和〃中的至少三個表示碳。11.根據權利要求10的化合物或其鹽，其中，A1、A2、人3和^全部表示碳。12,下述式(4)所示的化合物或其鹽其中，A5、A6、A'和As各自獨立地表示碳或氮，R'是選自非放射性卣素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基甲錫烷基取代基、三苯基甲錫烷基和烷基鏈具有1-4個碳原子的三烷基銨基的基團，且R8是選自氫、羧基、硫酸基、硝基、氰基、非放射性囟素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和甲氧基取代基的基團，條件是A5、A6、f和A8中的至少一個表示碳，117與A5、A6、A'或A8所示的碳相連。13.根據權利要求12的化合物或其鹽，其中，A5、A6、A'和AS中的至少三個表示碳。14.根據權利要求13的化合物或其鹽，其中，A5、A6、^和〃全部表示碳。15.阿爾茨海默病的診斷劑，包含下述式(1)所示的化合物或其鹽:其中，A1、A2、人3和A^各自獨立地表示碳或氮，W是選自氫、羥基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、非放射性滷素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團，且R2是放射性卣素取代基，條件是A1、A2、人3和A4中的至少一個表示碳，W與A1、A2、人3或A4所示的碳相連。16.根據權利要求15的阿爾茨海默病的診斷劑，其中，A1、A2、人3和^中的至少三個表示碳。17.根據權利要求16的阿爾茨海默病的診斷劑，其中，A1、A2、八3和^全部表示碳。18.根據權利要求15-17任一項的阿爾茨海默病的診斷劑，其中，R2是選自"F、76Br、1231、1241、1251和1311的放射性滷素取代基。19.阿爾茨海默病的診斷劑，包含下述式(2)所示的化合物或其鹽其中，A5、A6、f和A8各自獨立地表示碳或氮，Rs是放射性離素取代基，且R4是選自氫、羧基、硫酸基、硝基、氰基、非放射性卣素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團，條件是A5、A6、V和A8中的至少一個表示碳，113與A5、A6、A'或As所示的碳相連。20.根據權利要求19的阿爾茨海默病的診斷劑，其中，A5、A6、A'和A8中的至少三個表示碳。21.根據權利要求20的阿爾茨海默病的診斷劑，其中，A5、A6、A'和A8全部表示碳。22.根據權利要求19-21任一項的阿爾茨海默病的診斷劑，其中，R3是選自"F、76Br、1231、1241、1251和1311的放射性滷素取代基。全文摘要本發明提供一種有效作為以澱粉狀蛋白為靶向的圖像診斷探針的化合物，和包含該化合物的阿爾茨海默病的診斷劑。提供下式所示的化合物或其鹽，其中A1、A2、A3和A4各自獨立地表示碳或氮，R1是選自氫、羥基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、非放射性滷素取代基、具有1-4個碳原子的烷基取代基和具有1-4個碳原子的烷氧基取代基的基團，和R2是放射性滷素取代基，條件是A1、A2、A3和A4中的至少一個表示碳，R1與A1、A2、A3或A4所示的碳相連，本發明還提供包含上式所示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病的診斷劑。文檔編號C07D471/04GK101535309SQ200780042479公開日2009年9月16日申請日期2007年10月30日優先權日2006年11月17日發明者中村大作,奧村侑紀,谷藤樹之,高崎新也申請人:日本醫事物理股份有限公司