一種氯化兩面針鹼的合成方法
2023-06-15 19:39:26 2
一種氯化兩面針鹼的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種氯化兩面針鹼的合成方法，包括以下步驟：1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶於第一有機溶劑中，加入二氯亞碸進行反應，反應物蒸除溶劑，得到中間體1；2)將中間體1用第一有機溶劑溶解後加入3,4-甲二氧基萘胺，經親核取代反應得到中間體2；3)取中間體2溶於第一有機溶劑中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙醯氧基)碘苯進行反應，反應物除去溶劑，所得殘留物上矽膠柱層析，得到中間體3；4)取中間體3溶於第二有機溶劑中，氣氛保護條件下經氫化鋁鋰還原、脫水及硫酸二甲酯甲基化、再經氯化鈉處理，即得到目標產物氯化兩面針鹼。本發明方法的合成路線更為簡單，目標產物的收率更高，可達27％以上。
【專利說明】一種氯化兩面針鹼的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥【技術領域】，具體涉及一種氯化兩面針鹼的合成方法。
【背景技術】
[0002] 氯化兩面針鹼（Nitidine Chloride, NC)，結構如下述式（I )所示，為黃色或淡 黃綠色針狀結晶。氯化兩面針鹼是由芸香科花椒屬植物兩面針的乾燥根中提取的一種苯駢 [c]菲啶類生物鹼生物鹼，對LEWIS肺癌、人體鼻咽癌、肝癌、慢性粒細胞白血病均有抑制作 用，對小鼠艾氏水癌、肝癌腹水也有效，故NC具有良好的抗腫瘤活性，具有很大的開發應用 價值。
【權利要求】
1. 一種氯化兩面針鹼的合成方法，包括以下步驟： 1) 取3, 4-二甲氧基苯甲酸溶於第一有機溶劑中，加入二氯亞碸進行反應，反應物蒸除 溶劑，得到中間體1 ; 2) 將中間體1用第一有機溶劑溶解後加入3, 4-甲二氧基萘胺，經親核取代反應得到中 間體2 ; 3) 取中間體2溶於第一有機溶劑中，加入三氟化硼乙醚和二（三氟乙醯氧基）碘苯進 行反應，反應物除去溶劑，所得殘留物上矽膠柱層析，得到中間體3 ; 4) 取中間體3溶於第二有機溶劑中，氣氛保護條件下經氫化鋁鋰還原、脫水及硫酸二 甲酯甲基化、再經氯化鈉處理，即得到目標產物氯化兩面針鹼。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：所述的第一有機溶劑為二氯甲烷或 氯仿。
3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟1)中，反應在20?80°C條件下 進行。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟2)中，親核取代反應在0?10°C 條件下進行。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟3)中，反應在10?60°C條件下 進行。
6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟3)中，所得殘留物上矽膠柱層 析時，用由體積比為2?10 :1的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫。
7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：所述的第二有機溶劑為無水四氫呋 喃、無水乙醚或無水甲醇。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟4)中，加入氫化鋁鋰進行還原、 脫水處理是在20?50°C條件下進行。
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟4)中，所述硫酸二甲酯甲基化 是將經氫化鋁鋰還原、脫水後的產物溶於由硝基苯與二甲苯以50?100% :0?50%的體 積百分比組成的溶劑中，在150?200°C條件下反應，反應物冷卻後加入乙醚或四氫呋喃， 有沉澱析出，分離出沉澱，得到硫酸化兩面針鹼。
10. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：步驟4)中，所述的氯化鈉處理是將 經硫酸二甲酯甲基化的產物與氯化鈉水溶液反應，有沉澱析出，收集該沉澱，即為氯化兩面 針鹼。
【文檔編號】C07D491/056GK104356139SQ201410676737
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月21日 優先權日:2014年11月21日
【發明者】劉華鋼, 霍麗妮, 賴澤鋒 申請人:劉華鋼, 霍麗妮, 賴澤鋒