黃藤素製劑的處方及其製備方法
2023-06-16 05:06:16 1
專利名稱：黃藤素製劑的處方及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥新藥製劑的處方及其製備方法，更具體的說是黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)由肌肉注射給藥改為靜脈滴注給藥製劑的處方及其製備方法。
背景技術：
1、處方來源「注射用黃藤素」是在《中國藥典》(一部)1977年版第524頁收載品種「黃藤素注射液」基礎上的改變給藥途徑和改劑型。
2、立題目的常見的婦科炎症性疾病包括婦科外陰炎、盆腔炎、陰道炎、慢性宮頸炎、子宮內膜炎、附件炎、輸卵管炎等。在女性的一生當中，很難不遭受婦科炎症的襲擊。據廣東省計生委對20911名育齡婦女的普查發現，婦科疾病患病率高達63.8％，婦科炎症是許多婦女的難言之隱，婦科慢性炎症具有病勢纏綿，病程較長的特點，病情時輕時重，於經後、產後或婦科手術後發作，失治、誤治則遷延日久不愈，有時病程可長達10餘年之久，嚴重地影響了患者的身心健康和生活質量。
泌尿系統感染是指病原體在機體內泌尿系統中生長繁殖侵犯泌尿系統黏膜或組織而引起的炎症。泌尿系統疾病是成年人中最常見的感染性疾病，男女老少均可發病，是嚴重危害人們健康的常見病，多發病且反覆發作。由於感染的部位不同，泌尿系統感染可分為腎盂腎炎、急慢性尿道炎、膀胱炎、尿路結石、附睪睪丸炎、前列腺炎、淋病及性病後遺症等。同時，常有其它全身性疾病如糖尿病、重症肝病、慢性腎病，婦科炎症，性病，由於他們(她們)長期大量使用抗生素、免疫抑制劑，止痛劑等，使人體抵抗力下降，免疫力喪失，也可引發泌尿系統感染。
呼吸道感染是內科常見病、多發病，通常是由細菌或病毒感染引起。以老年人為主，真菌感染呈上升趨勢，革蘭陰性桿菌仍為呼吸道感染的主要病原菌，老年患者免疫力低下，應作為呼吸道感染重點監測對象。小兒呼吸道感染，在兒科臨床上是最常見的疾病，多數有發熱症狀，90％以上的呼吸道感染是由病毒引起。
慢性腸炎是胃腸道最常見的疾病，多見於中老年人，多由急性腸道疾患轉化而來，慢性腸炎是一個多因素綜合症候群。
菌痢是一種發病率非常高，嚴重威脅人民群眾身體健康的腸道傳染病，夏秋季多常見，其發病率一直高居法定傳染病的前幾位。由於痢疾桿菌產生的變異性、耐藥性以及近年越來越重視的用藥安全性問題，為臨床治療造成了諸多困難。
另外，外科感染，眼結膜炎等尚存在大量的患者群。
現代醫學多採用抗菌藥物治療，近年來，雖有新的抗生素不斷問世，但並未減少婦科炎症，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結膜炎等感染的發病率、復發率、再感率、甚至死亡率，且常引起毒副作用及抗藥性。因此，運用中醫藥治療上述感染日益受到人們的重視，如何篩選臨床無不良反應，療效確切、應用方便的中藥製劑，以縮短療程，減少病人痛苦，是新藥研究的重要內容之一。
「黃藤素注射液」具有清熱解毒功效。用於婦科炎症，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結膜炎等。經過大量臨床試驗驗證，該藥療效高，長期服用無明顯不良反應，是治療上述感染的首選藥物。
鑑於目前國內藥品市場上黃藤素注射液的劑型單一，且為肌肉注射，我公司開發了黃藤素注射液的新劑型——注射用黃藤素、黃藤素葡萄糖注射液、黃藤素氯化鈉注射液，一方面為廣大醫患者提供了更多的選擇，滿足臨床用藥的需求；另一方面對原劑型的質量標準進行了提高；同時，改變給藥途徑為靜脈滴注，起效快。參照「黃藤素注射液」中[用法用量]肌肉注射一次20mg，一日40～80mg]，確定開發的「注射用黃藤素」的規格為20mg，[用法用量]肌內注射，用滅菌注射用水稀釋後，一次20mg，一日40～80mg；靜脈滴注。一次40mg，用5％葡萄糖注射液或生理鹽水100ml稀釋後緩慢滴注。確定開發的「黃藤素葡萄糖注射液」的規格為100ml黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)40mg葡萄糖5g，[用法用量]靜脈滴注，一次40mg，一日1次，緩緩滴注。確定開發的「黃藤素氯化鈉注射液」的規格為100ml黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)40mg氯化鈉0.9g，[用法用量]靜脈滴注，一次40mg，一日1次，緩緩滴注。
發明內容
本發明的目的是提供一種黃藤素注射劑，通過靜脈給藥，起效快、療效高、有效維持時間較長，用於婦科炎症，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結膜炎等。也方便了吞咽困難者的治療，毒副作用較小，用藥安全。
一種黃藤素製劑，其特徵在於各組分的配方為黃藤素 10～30g甘露醇 20～60g。
一種黃藤素製劑，其特徵在於各組分的配方為黃藤素 0.2～0.6g葡萄糖 30～70g注射用水加至 500～1500ml。
一種黃藤素製劑，其特徵在於各組分的配方為黃藤素 0.2～0.6g氯化鈉 7～11g注射用水加至 500～1500ml。
黃藤素製劑的製備方法，其特徵在於按上述處方量稱取甘露醇置容器中，加注射用水600～2600ml，加熱攪拌使溶解後，再加入處方量的黃藤素，攪拌使溶解，加1M鹽酸溶液調節pH值至2.0～8.0，加注射用水至1000～3000ml，加入0.05％活性炭，40℃保溫攪拌15分鐘後過濾，3號砂芯漏鬥粗濾，藥液在無菌室經0.45μm及0.22μm濾膜過濾除菌，測定含量及pH值合格後，灌裝，裝盤，置凍幹機中，預凍至-40℃，在0.06mmHg真空度下照凍幹曲線進行凍幹操作，凍幹後，得黃色疏鬆塊狀樣品，塞膠塞、軋鋁蓋即得。
黃藤素製劑的製備方法，其特徵在於取150～450ml的注射用水，加入處方量的葡萄糖，加入0.05％活性炭，煮沸15分鐘，濾過脫炭；加注射用水至400～1200ml，加入處方量的黃藤素，攪拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘，濾過脫炭；用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至2.5～6.5，加水至500～1500ml；測定半成品含量合格後，用0.22μm微孔濾膜精濾，灌封；經115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
黃藤素製劑的製備方法，其特徵在於取150～450ml的注射用水，加入處方量的氯化鈉，加入0.05％活性炭，煮沸15分鐘，濾過脫炭；加注射用水至400～1200ml，加入處方量的黃滕素，攪拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘，濾過脫炭；用0.1mol/L鹽酸溶液調節PH值至3.0～7.0，加水至500～1500ml；測定半成品含量合格後，用0.22um微孔濾膜精濾，灌封；經115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
1、注射用黃藤素的藥效學、一般藥理和毒理學試驗1.1、主要藥效學實驗本品適用於感染性炎症，故實驗設計主要從抗菌、抗炎，解熱和鎮痛四個方面進行，實驗所選動物為Wistar大鼠和昆明種小鼠，試驗結果顯示注射用黃藤素大鼠按3.6、7.2和14.4mg/kg，小鼠按5.2、10.4和20.8mg/kg，(按成人體表面積計算，相當於臨床成人日用量40mg的1、2和4倍，按公斤體重計算，相當於成人日用量大鼠約為5、10和20；小鼠約為7.5、15和30倍)注射給藥。結果顯示①小鼠尾靜脈注射注射用黃藤素，連續3d，明顯提高對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌感染小鼠的保護作用，且隨劑量的增加作用增強；②抗炎實驗顯示注射用黃藤素小鼠尾靜脈注射給藥，連續3d，對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯抑制作用；大鼠尾靜脈注射給藥，連續用藥3d，明顯抑制蛋清致腳腫脹；大鼠尾靜脈注射給藥，連續7d，明顯抑制棉球致肉芽增生；③解熱實驗結果顯示小鼠尾靜脈注射注射用黃藤素，明顯提高熱板致熱法對小鼠的痛閾以及減少醋酸刺激所致小鼠的扭體反應數；④解熱實驗證實，大鼠尾靜脈注射用黃藤素，明顯對抗2，4-二硝基酚致大鼠體溫升高，有明顯的解熱作用；⑤體外顯著抑制常見致病菌如金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型鏈球菌、類白喉棒狀桿菌、棒狀桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、白色念珠菌抑菌等的生長繁殖。說明注射用黃藤素有良好的清熱解毒、抗菌消炎作用。
1.2、一般藥理學研究注射用黃藤素犬按2.14、4.28和8.56mg/kg，小鼠按10.4、20.8和41.6mg/kg(按體表面積計算，相當於臨床成人日用量40mg的2、4和8倍，按60公斤體重計算，分別相當於，3，6，12和15，30，62)注射給藥，結果顯示注射用黃藤素對正常犬心血管系統、呼吸系統和中樞神經系沒有明顯影響。
1.3、毒理學研究1.3.1急性毒性試驗小鼠急性毒性試驗注射用黃藤素小鼠經靜脈和腹腔給藥，測得小鼠尾靜脈給藥LD50為132.59mg/kg(按公斤體重計算，相當於臨床日用量注射用黃藤素原料40mg/d的197倍，按體表面計算為25倍)；腹腔給藥測得雌雄小鼠LD50為144.50mg/kg。
屍檢肉眼觀察沒有發現臟器有明顯的病理學改變。動物靜脈給藥後，小鼠活動減弱，精神狀態較差，約1min後開始死亡，絕大多數在10min死亡，死前抽搐，第二天不死小鼠恢復正常。死亡小鼠解剖肉眼未見有明顯臟器有明顯變化。
大鼠急性毒性試驗注射用黃藤素大鼠經靜脈和腹腔給藥，分別測得靜脈給藥LD50為55.12mg/kg(按公斤體重計算，相當於臨床日用量注射用黃藤素原料40mg/d的82倍，按體表面計算為15倍)；腹腔給藥測得雌雄大鼠LD50為61.92mg/kg。
屍檢肉眼觀察沒有發現臟器有明顯的病理學改變。給藥後，大鼠行動遲緩，顫抖，2min開始死亡，絕大部分在15min內死亡。死亡大鼠屍解，肉眼未見臟器有明顯病變，1.3.2長期毒性試驗研究犬長期毒性試驗研究Beagle犬每天按10.0、17.3和30.0mg/kg(按體表面積計算，相當於臨床人用量40mg/天的9、16和28倍；按公斤體重計算，相當於臨床60公斤成人日用量40mg的15、26和45倍)。靜脈注射用藥，每天1次，連續2個月，分別於用藥前1周、用藥前、用藥2個月及停藥2周時進行血液學、血液生化，電解質、心電圖，尿常規等項目檢查；記錄犬每周的體重和食量變化。用藥2個月時每組隨機處死4條犬，剩餘犬停藥2周後處死，根據相關要求對犬的心、肝、脾等器官進行稱重，觀察藥物對犬的臟器係數的影響，同時對犬的主要器官進行病理組織學檢查。
結果注射用黃藤素給藥2個月及停藥觀察2周後，對犬的行動、毛髮、體重、食量等行為表現正常，心電圖無明顯影響；血常規、尿常規、血脂、血糖、血液離子、凝血時間、肝腎功能等指標也無明顯影響，小中大劑量組對織臟器均沒有明顯影響，但大劑量對犬的肝臟有一定的損害。
結論注射用黃藤素大劑量組對肝臟有一定的毒性損害，對其他組織臟器沒有明顯毒性；小、中劑量組對所有組織臟器均沒有明顯毒性損害。
大鼠長期毒性試驗研究注射用黃藤素大鼠每天按15.0mg/kg、24.5mg/kg和40.0mg/kg(按公斤體重計算，相當於臨床60公斤成人日用量40mg的22和36和60倍，按體表面積計算為4和7和14倍)，給大鼠連續腹腔注射用藥2個月及停藥2周，取血，進行有關項目檢查。
結果用藥2個月和停藥2周後，大鼠的行動、毛髮、體重、食量、血常規、血脂、血糖、肝腎功能及臟器係數等與對照組比，均無明顯差別。組織學檢查結果顯示大鼠的心、肝、脾、肺、腎等臟器肉眼觀察無明顯變化，組織學檢查亦無明顯改變。
結論注射用黃藤素大鼠長期應用毒性較低，對大鼠一般情況，血常規、肝、腎功能、血糖、血脂，電解質、體重、食量、凝血酶原時間、臟器係數和組織臟器的病理變化等的影響較小，應用較安全。
2、注射用黃藤素過敏、溶血性和局部刺激性試驗研究經過對注射用黃藤素對家兔耳緣靜脈的刺激性試驗、過敏和溶血試驗。結果證實注射用黃藤素對家兔耳緣靜脈血管沒有刺激性，對豚鼠不引起過敏反應，對家兔紅血球不產生溶血現象，說明應用安全。
經過對注射用黃藤素對大鼠被動皮膚過敏試驗。結果證實注射用黃藤素對大鼠不產生被動皮膚過敏反應，說明應用安全。
經過對注射用黃藤素對家兔的股四頭肌的刺激性試驗，結果證實注射用黃藤素對家兔的股四頭肌沒有刺激作用，說明應用安全。
3、黃藤素葡萄糖注射液過敏、溶血性和局部刺激性試驗研究經過對黃藤素葡萄糖注射液對家兔耳緣靜脈的刺激性試驗、過敏和溶血試驗。結果證實黃藤素葡萄糖注射液對家兔耳緣靜脈血管沒有刺激性，對豚鼠不引起過敏反應，對家兔紅血球不產生溶血現象，說明應用安全。
經過對黃藤素葡萄糖注射液對大鼠被動皮膚過敏試驗。結果證實黃藤素葡萄糖注射液對大鼠不產生被動皮膚過敏反應，說明應用安全。
4、黃藤素氯化鈉注射液過敏、溶血性和局部刺激性試驗研究經過對黃藤素氯化鈉注射液對家兔耳緣靜脈的刺激性試驗、過敏和溶血試驗。結果證實黃藤素氯化鈉注射液對家兔耳緣靜脈血管沒有刺激性，對豚鼠不引起過敏反應，對家兔紅血球不產生溶血現象，說明應用安全。
經過對黃藤素氯化鈉注射液對大鼠被動皮膚過敏試驗。結果證實黃藤素氯化鈉注射液對大鼠不產生被動皮膚過敏反應，說明應用安全。
具體實施例方式
(一)注射用黃藤素的規格、處方及製備方法規格20mg處方黃藤素(以鹽酸巴馬汀計) 20g甘露醇 40g注射用水 加至 2000ml共製成 1000瓶製備方法無菌操作按處方稱取甘露醇置容器中，加注射用水1600ml，加熱攪拌使溶解後，再加入處方量的黃藤素，攪拌使溶解，加1M鹽酸溶液適量調節pH值至5.0，加注射用水至全量，加入0.05％(W/V)活性炭，40℃保溫攪拌15分鐘，用濾紙過濾後，3號砂芯漏鬥粗濾，藥液在無菌室經0.45μm及0.22μm濾膜過濾除菌。測定含量及pH值後，灌裝，每瓶2ml，裝盤，置凍幹機中，預凍至-40℃，在0.06mmHg真空度下照凍幹曲線進行凍幹操作。凍幹後，得黃色疏鬆塊狀樣品，塞膠塞、軋鋁蓋即得。
(二)黃藤素葡萄糖注射液的規格、處方及製備方法規格100ml黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)40mg與葡萄糖5g處方黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)0.4g葡萄糖50g
注射用水 加至1000ml製備方法1、取約佔總量30％的注射用水，加入處方量的葡萄糖，加入0.05％(w/v)活性炭，煮沸15分鐘，濾過脫炭；2、添加注射用水至總量的80％，加入處方量的黃藤素，攪拌使溶解，加入0.02％(w/v)活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘，濾過脫炭；3、用0.1mol/L鹽酸調節pH值至4.5，加水至全量；4、測定半成品含量合格後，用0.22μm微孔濾膜精濾，檢查可見異物合格後，灌封(100ml/瓶)；5、經115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
(三)黃藤素氯化鈉注射液的規格、處方及製備方法規格100ml黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)40mg與氯化鈉0.9g處方黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)0.4g氯化鈉9g注射用水 加至1000ml製備工藝1、取約佔總量30％的注射用水，加入處方量的氯化鈉，加入0.05％(w/v)活性炭，煮沸15分鐘，濾過脫炭；2、添加注射用水至總量的80％，加入處方量的黃滕素，攪拌使溶解，加入0.02％(w/v)活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘，濾過脫炭；3、用0.1mol/L鹽酸調節PH值至5.0，加水至全量；4、測定半成品含量合格後，用0.22um微孔濾膜精濾，檢查可見異物合格後，灌封(100ml/瓶)；5、經115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
權利要求
1.一種黃藤素製劑，其特徵在於各組分的配方為黃藤素10～30g甘露醇20～60g。
2.一種黃藤素製劑，其特徵在於各組分的配方為黃藤素0.2～0.6g葡萄糖30～70g注射用水加至 500～1500ml。
3.一種黃藤素製劑，其特徵在於各組分的配方為黃藤素0.2～0.6g氯化鈉7～11g注射用水加至 500～1500ml。
4.根據權利要求1所述的黃藤素製劑的製備方法，其特徵在於按上述處方量稱取甘露醇置容器中，加注射用水600～2600ml，加熱攪拌使溶解後，再加入處方量的黃藤素，攪拌使溶解，加1M鹽酸溶液調節pH值至2.0～8.0，加注射用水至1000～3000ml，加入0.05％活性炭，40℃保溫攪拌15分鐘後過濾，3號砂芯漏鬥粗濾，藥液在無菌室經0.45μm及0.22μm濾膜過濾除菌，測定含量及pH值合格後，灌裝，裝盤，置凍幹機中，預凍至-40℃，在0.06mmHg真空度下照凍幹曲線進行凍幹操作，凍幹後，得黃色疏鬆塊狀樣品，塞膠塞、軋鋁蓋即得。
5.根據權利要求2所述的黃藤素製劑的製備方法，其特徵在於取150～450ml的注射用水，加入處方量的葡萄糖，加入0.05％活性炭，煮沸15分鐘，濾過脫炭；加注射用水至400～1200ml，加入處方量的黃藤素，攪拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘，濾過脫炭；用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至2.5～6.5，加水至500～1500ml；測定半成品含量合格後，用0.22μm微孔濾膜精濾，灌封；經115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
6.根據權利要求3所述的黃藤素製劑的製備方法，其特徵在於取150～450ml的注射用水，加入處方量的氯化鈉，加入0.05％活性炭，煮沸15分鐘，濾過脫炭；加注射用水至400～1200ml，加入處方量的黃滕素，攪拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘，濾過脫炭；用0.1mol/L鹽酸溶液調節PH值至3.0～7.0，加水至500～1500ml；測定半成品含量合格後，用0.22um微孔濾膜精濾，灌封；經115℃熱壓滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
全文摘要
本發明公開了一種黃藤素製劑的處方及其製備方法，予以黃藤素(以鹽酸巴馬汀計)為主藥，配以輔料甘露醇或葡萄糖或氯化鈉用注射用水製成注射劑；本發明的黃藤素製劑是由肌肉注射給藥改為靜脈注射給藥，具有清熱解毒功效；用於婦科炎症，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結膜炎等。
文檔編號A61P13/00GK1895248SQ20061003974
公開日2007年1月17日 申請日期2006年4月19日 優先權日2006年4月19日
發明者曹明成 申請人:曹明成