一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片的製作方法

2023-06-08 13:07:21 1

專利名稱：一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片的製作方法
技術領域：
本發明屬於一種中藥分散片，特別涉及一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片——葫蘆素分散片。
背景技術：
急、慢性肝炎，遷延性肝炎，原發性肝癌在我國是一個高發的病種，臨床需求量極大。國內醫藥專家認為，葫蘆素是目前國內中藥中治療急、慢性肝炎，遷延性肝炎，以及原發性肝癌有發展前景的理想藥物。葫蘆素是從中藥甜瓜蒂中提取的有效部位，其內主要含葫蘆素B和葫蘆素E，現市場上僅有葫蘆素片供臨床使用，但葫蘆素片崩解法定時限為1小時以內，藥物吸收較慢，起效較慢，且對胃腸道刺激反應持續時間較長。

發明內容
本發明的目的就在於克服上述葫蘆素片的缺陷，而提供一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，這種分散片更實用於臨床，起效快、療效高、毒性低、副反應少、使用方便安全。
本發明的技術方案是一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特徵在於依照下列步驟製成①從甜瓜蒂中提取出合格的葫蘆素混合物；②取輔料，葫蘆素與其的配製比例為1∶500～1∶900；③將合格的葫蘆素加乙醇配成5～15％的葫蘆素乙醇溶液，另取輔料中的1至數種混勻，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入混勻後，再加輔料1至數種混勻，然後加入輔料中的黏合劑，制粒、過篩、40～60℃乾燥，最後加入1至數種輔料，混勻、壓片，即得。
所述葫蘆素的提取工藝依下列步驟完成①將甜瓜蒂用錘式粉碎機碎成絲狀物，然後用8～15倍水煎煮2～4次，每次0.5～4小時，將水液棄去，藥渣在70℃以下烘乾；②再用5～12倍醇水混合液提取1～4次，醇水混合液為50～95％的乙醇，每次提取0.5～3小時，合併提取液；③用0.5％～3％的活性炭回流脫色10～60分鐘，過濾，濾液濃縮至原體積5％～10％，放置8～24小時，過濾，取沉澱物；沉澱物用70～95％的乙醇加熱溶解，再用0.5％～3％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現渾濁，放置，析出結晶，過濾；結晶用80～95％乙醇加熱溶解，用0.5～2％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現渾濁，放置，析出結晶，過濾；結晶用60～90％乙醇洗滌，50～80℃烘乾，即得。
所述合格的葫蘆素混合物要求葫蘆素B的含量為60％以上。
所述輔料為低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯聚維酮XL、交聯聚維酮XL-10、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、乳糖、糊精、澱粉中的一種或數種。
本發明的優點是本發明用輔料充分分散製片，加快了藥物的崩解，崩解時限在2分鐘以內，較普通片劑崩解時限縮短了三十倍，起效快，藥物吸收快且充分，對胃腸道的刺激反應持續時間比普通片劑短得多，從而起到了增效減毒的作用，優於普通片劑，更易為患者接受，將使葫蘆素的臨床應用擴大。
本發明由葫蘆素製成。動物實驗與人體應用已經證明葫蘆素對治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及原發性肝癌是有效的，且毒副作用小，使用安全。
一、動物實驗1、細胞毒與抗癌作用體外實驗證實葫蘆素B、E等對KB細胞(人鼻咽癌)和Hela細胞(人宮頸癌)均有強效細胞毒作用，其ED50為0.005～0.01μg/ml。對肉瘤180和艾氏腹水癌小鼠採用上述葫蘆素進行化療，所得腫瘤生長抑制效果與體外實驗相仿。葫蘆素B與BE對帶瘤小鼠肉瘤37有較強的抑制作用，還可使肝癌小鼠肝內DNA明顯增加，核酸代謝改善。
2、抗化學致癌作用體外實驗證實小劑量葫蘆素B就能抑制苯並(a)芘在大鼠肝微粒體中的代謝，抑制終致癌物的產生，從而有抗化學致癌作用。
3、保肝、抗肝炎作用大鼠實驗發現，對CCl4所致急性肝損傷有治療作用，可使血清谷丙轉氨酶明顯下降，肝小葉中央壞死區大部分修復，肝細胞漿疏鬆、空泡變性和脂肪變性明顯減少，肝糖元蓄積增多，肝組織炎症反應減輕。給實驗性肝硬變大鼠長療程注射葫蘆素B能明顯抑制肝纖維組織增生，防治肝脂肪變性以及肝硬變的形成和發展。在降低CCl4所致大鼠血清谷丙轉氨酶升高的同時也使血漿或肝臟的cAMP/cGMP的比值恢復正常水平，從而促使肝損傷的肝細胞修復，肝功能恢復正常，對慢性肝炎有效。
4、提高免疫功能選用小鼠觀察葫蘆素B對多種免疫反應均有影響，較大劑量可使碳廓清率和巨噬細胞吞噬率均顯著提高，中劑量則明顯增加溶血素的含量，小劑量即可使空斑形成細胞數量和T淋巴細胞轉化率以及T細胞數量顯著增加，表明其對小鼠免疫反應有明顯增強作用，可能與其抗肝炎、抗腫瘤作用有關。
5、急性毒性小鼠口服LD50為14.0±3.0mg/Kg；亞急性毒性大鼠每天口服BE2mg/Kg，連續2個月，無明顯毒性反應，狗連續服3個月，每天0.12、0.3、0.9mg/Kg，中、小劑量未見明顯毒性反應，臟器未見明顯病變。
二、臨床應用1、肝炎5％甜瓜蒂浸出液口服治療兒科急性傳染性肝炎103例，每日2次，飯後服，連服15天，黃疸消退，肝功恢復正常，有效率達92.2％。葫蘆素BE片，每天0.6～0.9mg，分三次口服，連服3～13周，服藥後乏力、食減退、肝壓痛等症狀減輕或消失，肝腫大者縮小，黃疸消退，肝功明顯好轉，白球蛋白比例失調得以糾正，機體免疫功能提高。治療慢性遷延性和慢性活動性肝炎309例，顯效率為46.6％，治癒後有92例隨訪9～20個月，1年復發率為22.8％，復發者多數為服藥時間較短，再次服藥仍有效。對104例慢性肝炎患者服藥3個月，病情好轉後，連續隨訪2～9年，觀察遠期療效，結果治癒率49％。肝腫大縮小有效率為72.8％，將膽紅素有效率為88.8％；糾正蛋白例置佔74％，糾正高球蛋白血症佔41.6％。對65例治療後顯效的慢性活動性肝炎病例所做4～8年隨訪觀察，50％以上患者臨床情況長期穩定，肝功能正常，能堅持正常工作，凡因勞累過度復發者再次服用仍有效，表明對慢性活動性肝炎遠期療效比較滿意的。
2、原發性肝癌在觀察的169例中，無症狀早期肝癌5例，中、晚期肝癌164例，其中以乏力、納減、腹脹及肝痛多見，其次為消瘦、噁心嘔吐及腹塊，少數已有腹水、黃疸甚至惡液質等。治療後症狀及體徵改善，食慾增加佔53％，肝壓痛減輕至消失者佔63％，腹脹減輕佔53％，瘤體縮小佔53％，生活能自理佔52％，免疫功能改善佔79％，生存期6～11個月者佔29％，12～23個月者佔29％，24～35個月者佔4.3％，36～47個月者佔1.2％，48個月以上者佔3.1％。葫蘆素對早、中期療效較好，單純型總有效率80％，顯效66％，硬化型總有效率65％，顯效28％，炎症型療效不好。
3、毒副反應部分病例出現短暫的口乾、頭暈、腹部不適、噁心、輕度腹瀉，個別有胃潰瘍病者可誘發胃痛。對血尿常規、血小板、肝腎功能和心電圖均無影響。含用醋酸鈉或VB、VC可減輕胃腸反應。可引起部分患者過敏反應，面部等部位出現紅色皮疹伴瘙癢。
具體實施例方式實施例1
處方葫蘆素 0.1g微晶纖維素(102)30g乳糖 33g交聯聚維酮XL 3.75g交聯聚維酮XL-107.5g硬脂酸鎂 0.25g1％羥丙基甲基纖維素0.4g製成1000片操作葫蘆素的提取將甜瓜蒂粉成絲狀，加10倍量水煎煮2次，每次1小時，棄去水液，藥渣於60℃以下烘乾，用8倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小時，合併提取液，用1％活性炭回流脫色30分鐘，濾過，濾液濃縮至原體積5％，放置過夜，過濾，取沉澱物，將沉澱物用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現混濁，放置，析出結晶，結晶過濾，用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現混濁，放置，析出結晶，過濾，用少量80％乙醇洗滌結晶，70℃以下烘乾，即得。
壓法將處方量的葫蘆素加乙醇配成10％的溶液，備用。另取微晶纖維素(102)，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入，混勻後，加乳糖及交聯聚維酮XL-10，混勻，以1％羥丙基甲基纖維素溶液為黏合劑，製成顆粒，過20目篩，50℃以下乾燥，加入交聯聚維酮XL及硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實施例2處方葫蘆素 0.1g微晶纖維素(MCC) 37.5g乳糖 25.5g交聯聚維酮XL 3.75g交聯聚維酮XL-10 7.5g硬脂酸鎂 0.25g1％羥丙基甲基纖維素 0.4g製成1000片操作同實施例1實施例3處方葫蘆素0.1g低取代羥丙基纖維素 22.5g澱粉40.5g交聯聚維酮XL3.75g交聯聚維酮XL-10 7.5g硬脂酸鎂0.25g1％羥丙基甲基纖維素 0.4g製成1000片葫蘆素的提取將甜瓜蒂粉成絲狀，加10倍量水煎煮2次，每次1小時，棄去水液，藥渣於60℃以下烘乾，用8倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小時，合併提取液，用1％活性炭回流脫色30分鐘，濾過，濾液濃縮至原體積5％，放置過夜，過濾，取沉澱物，將沉澱物用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現混濁，放置，析出結晶，結晶過濾，用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現混濁，放置，析出結晶，過濾，用少量80％乙醇洗滌結晶，70℃以下烘乾，即得。
壓法將處方量的葫蘆素加乙醇配成10％的溶液，備用。另取低取代羥丙基纖維素，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入，混勻後，加澱粉及交聯聚維酮XL-10，混勻，以1％羥丙基甲基纖維素溶液為黏合劑，製成顆粒，過20目篩，50℃以下乾燥，加入交聯聚維酮XL及硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
權利要求
1.一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特徵在於依照下列步驟製成①從甜瓜蒂中提取出合格的葫蘆素混合物；②取輔料，葫蘆素與其的配製比例為1∶500～1∶900；③將合格的葫蘆素加乙醇配成5～15％的葫蘆素乙醇溶液，另取輔料中的1至數種混勻，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入混勻後，再加輔料1至數種混勻，然後加入輔料中的黏合劑，制粒、過篩、40～60℃乾燥，最後加入1至數種輔料，混勻、壓片，即得。
2.根據權利要求1所述的一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特徵在於所述葫蘆素的提取工藝依下列步驟完成①將甜瓜蒂用錘式粉碎機碎成絲狀物，然後用8～15倍水煎煮2～4次，每次0.5～4小時，將水液棄去，藥渣在70℃以下烘乾；②再用5～12倍醇水混合液提取1～4次，醇水混合液為50～95％的乙醇，每次提取0.5～3小時，合併提取液；③用0.5％～3％的活性炭回流脫色10～60分鐘，過濾，濾液濃縮至原體積5％～10％，放置8～24小時，過濾，取沉澱物；沉澱物用70～95％的乙醇加熱溶解，再用0.5％～3％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現渾濁，放置，析出結晶，過濾；結晶用80～95％乙醇加熱溶解，用0.5～2％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現渾濁，放置，析出結晶，過濾；結晶用60～90％乙醇洗滌，50～80℃烘乾，即得。
3.根據權利要求1所述的一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特徵在於所述合格的葫蘆素混合物要求葫蘆素B的含量為60％以上。
4.根據權利要求1所述的一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特徵在於所述輔料為低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯聚維酮XL、交聯聚維酮XL-10、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、乳糖、糊精、澱粉中的一種或數種。
全文摘要
一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，依照下列步驟製成①從甜瓜蒂中提取出合格的葫蘆素混合物；②取輔料，葫蘆素與其的配製比例為1∶500～1∶900；③將合格的葫蘆素加乙醇配成5～15％的葫蘆素乙醇溶液，另取輔料中的1至數種混勻，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入混勻後，再加輔料1至數種混勻，然後加入輔料中的黏合劑，制粒、過篩、40～60℃乾燥，最後加入1至數種輔料，混勻、壓片，即得。本發明的優點是加快了藥物的崩解，崩解時限在2分鐘以內，較普通片劑崩解時限縮短了三十倍，起效快，藥物吸收快且充分，對胃腸道的刺激反應持續時間比普通片劑短得多，從而起到了增效減毒的作用。
文檔編號A61P1/00GK1969931SQ20051001634
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優先權日2005年11月23日
發明者孔伶俐, 魏吉城 申請人:天津丹溪國藥研究所