製備一種硝苯吡啶複合製劑的方法

2023-06-08 20:39:41

專利名稱:製備一種硝苯吡啶複合製劑的方法
本發明涉及新的具有改善了生物利用率的固態硝苯吡啶複合劑，該製劑含有硝苯吡啶和β-受體阻滯劑，並涉及其製備方法和作為藥劑的使用。尤其可用作冠狀動脈和血壓的藥劑。
已經公布了硝苯吡啶對血液循環具有很強的效應(參閱英國專利1173862)。由於硝苯吡啶的溶解度很小，在醫藥產品的藥物製劑中引起許多困難，這在對這些活性化合物的專門配方的許多專利和專利申請中是明顯的。例如美國專利3784684論及含有硝苯吡啶的專門吞食的明膠膠囊，用該膠囊能更有利地使用硝苯吡啶對冠狀動脈血栓的作用。再者，英國專利1456618對同樣說到確有好的硝苯吡啶生物利用率的固體藥用製劑進行了描述，並提出了權利要求
。而且DT-OS(德國公開說明書)2822882描述了固體劑型，講到用某些加溶劑和表面活性補償了該活性化合物的微溶性。此外，在歐洲公開說明書(1247)講到用聚乙二醇和某些多孔載體改善二羥基吡啶的可吸收的能力。
同樣，在文獻中描述了各種方法以改善生物利用率，該利用率直接與改善溶介度有關。除了化學結構上的改變，例如引入改善溶解度的取代基，還描述了許多涉及改變活性化合物物理性質的方法。例如，提出了減少活性化合物的顆粒度，改變晶體結構，製成鹽的形式，加入溼潤劑，與其它物質絡合，使用生物載體，形成固體分散體(共沉澱)或製備表面被吸收物〔參閱S·H·耶爾大學考夫斯基藥物和製藥科學，(S·H·Yalkowskay，Drugs and the Phar-maceutical Science)，12，135-180(1981)，和J.波爾德門，配方和劑型的製備，埃爾西維亞/北荷蘭生物藥物出版社，1977，215-219頁，(J·PoldermannFormulation and Preparation of dosage forms·Elsever/North-Holl-end·Biomedical press，1977，215-219)〕。
迄今，用特殊措施以補償硝苯吡啶的低溶解度以及同時確保有好的生物利用率的一切嘗試都有許多缺點。使用表面活性物質，加溶劑和某些具有特殊表面的載體，例如多孔性的，往往會導致該製劑相當大量的給藥方式。為便於吞咽這種類型的片劑或膠囊往往要製成例如橢球形的特殊形式，但是在製劑重量大於400毫克時，也不是總能達到令人滿意的結果。也不是更往常地服用較小的製劑能滿意解決的。
關於藥物製劑的要點是輔助劑和賦形劑的數和量都要保持儘可能的低。當比較兩個藥物的特長時，優先的終是那些，除了活性化合物外，含有儘可能少的輔助劑和添加物的藥物製劑，主要是為了避免不必要的生物學的付反應。
本發明涉及新的具有改善生物利用率的固體複合製劑，該製劑按重量比，含有1分硝苯吡啶，0.5-10分β-受體阻滯劑和慣用的輔助劑和賦形劑。
最有興趣的是按本發明的複合製劑含有一個β-受體阻滯劑，該β-受體阻滯劑包括醋丁醯心安，氯醯心安，納多洛爾，心得安，心得樂或噻嗎心安。
特別要提及的是醋丁醯心安和氯醯心安。
尤有興趣的，是按本發明的複合製劑按重量比，含有1分硝苯吡啶和1-5分醋丁醯心安或氯醯心安。
按本發明的複合製劑量是由硝苯吡啶和β-受體阻滯劑的活性化合物與已知輔助劑和賦形劑一起，用溼潤的成粒方法或幹壓法進行粒化而製備的，製劑中至少還有適量的片劑填料，將它們壓製成片劑。
按本發明所使用的硝苯吡啶最好是先選用結構式Ⅱ
的叉化合物與通式Ⅲ
的烯胺化合物在具有1-4個碳原子的低級醇中，溫度在40-100℃時反應而製備的。
一種可取的不同方法，是用共沸蒸餾法除去反應中的水。化合物Ⅱ和Ⅲ可以用等摩爾量的，也可以用稍過量的烯胺化合物Ⅲ。
叉的化合物Ⅱ是用等摩爾量的酮羧酯與0-硝基甲醛在有1-4個碳原子的低級醇作溶劑並有催化劑量的哌啶乙酸鹽存在下，在溫度為20和60℃之間時進行反應而製得的。化學式Ⅲ的烯胺化合物是由酮羧酸酯與氨在低級醇(1-4個碳原子)，最好是異丙醇中，溫度在0-40℃之間時反應而製得的。反應劑氨也能用水溶液狀態的氨。
可以提及的輔助劑例有崩解劑，諸如澱粉，改性澱粉，纖維素，纖維素衍生物，交鏈的聚乙烯基吡啶烷酮(PVPP)，藻酸鈉，和膠體二氧化矽;粘合劑，諸如明膠，黃膠，葡萄糖漿，澱粉糊，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，纖維素衍生物，分子量為1000-5000的聚乙二醇(PEG)，和藻酸鹽;潤滑劑，諸如硬酯酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，石蠟，滑石，植物油或動物脂肪，油和蠟，分子量為1000-5000的聚乙二醇和矽酮。
可以提及的填料例有二硫酸鈣，碳酸鈣，磷酸二鹼和三鹼鈣，碳酸鎂，鹼式碳酸鎂，氯化鈉，檸檬酸、酒石酸和琥珀酸的鈉鹽和鉀鹽，澱粉，改性澱粉，纖維素，粉狀纖維素，糖，諸如乳糖，蔗糖或葡萄糖;和糖醇，諸如甘露醇和山梨醇。
對輔助劑和填料最有興趣的包括澱粉，改性澱粉，諸如澱粉糊，纖維素，PVP，PVPP膠體二氧化矽，乳糖，鹼式碳酸鎂，硬脂酸鎂和硬酯酸鈣這類物質。
從現在有技術來看，十分意外的是，在將硝苯吡啶與提及的β-受體阻滯劑之一，一起粒化時，硝苯吡啶的釋放可以大大提高，這樣其生物利用率就得到有效的改善。這效果不取決於外加輔助劑的存在，按現有技術知識，該輔助劑例如配位劑，表面活性物質或水溶性聚合物增加釋放的速率。
在釋放試驗中，在下列條件下使用美國藥典的攪槽法進行(USPpaddle method)900毫升0.1N鹽酸攪拌轉動是100轉/分按本發明的複合製劑(例1的產品)在一小時後硝苯吡啶的釋放速率達到85%。常慣的硝苯吡啶片劑相應的製劑，其中所用的硝苯吡啶是相同的晶體結構，並含有相同的輔助劑，一小時後釋放率小於40%。從表1看到釋放的改進是明顯的。
表1.從含有硝苯吡啶藥片的體外釋放(美國藥典攪槽法)
對照例100克硝苯吡啶，2080克玉米澱粉，1150克粉狀纖維素和50克乳糖在行星式攪拌機中攪拌5分鐘，用聚乙烯基吡咯烷酮/吐溫80的水溶液(固體含量為200克/5克)粒化15分鐘，潮溼的組合物加通過粗銼(內嵌有φ2.0毫米的篩網)，並在流化床乾燥器中乾燥到最後水含量為5%。
乾燥的顆粒過篩(1.0毫米篩孔的篩網)使之均勻，並與15克硬脂酸鎂劇烈攪拌，然後將顆粒壓成重360毫克的片劑。
實施例例1.
100克硝基吡啶，1508克鹽酸醋丁醯心安，1372克玉米澱粉，100克乳糖和400克粉狀纖維素在行星式攪拌機中攪拌5分鐘，與聚乙烯基吡咯烷酮/吐溫80的水溶液(固體含量為200克/5克)粒化15分鐘。潮溼的組合物加壓通過粗銼(內嵌有φ2.0毫米的篩網)，並在流化體床乾燥器中乾燥到最後的水含量約為4.5%。乾燥的顆粒過篩(1.0毫米篩孔的篩網)使之均勻，並與15克硬脂酸鎂劇烈攪拌。然後將顆粒壓製成重360毫克的片劑。片劑可用保護衣包裹。
例2200克硝苯吡啶，2216克鹽酸醋丁醯心安，2494克玉米澱粉，50克乳糖和90克粉狀纖維素，在流化床成粒機(GlattWSG 5)中加熱，先用十二烷基硫酸鈉的水溶液(含量為10克)噴灑。然後粉末用羥基丙基甲基纖維素的水溶液(含有400克)粒化並乾燥到最後水含量約為4.5%，過篩，(篩孔為φ0.8毫米)與20克硬脂酸鎂在立方混合器中混合，將要壓制的顆粒加工成重314.5毫克的片劑，並用不透明的膠膜在Accela包衣器中包衣。
例3.
1000克氯醯心安，400克硝基吡啶，600克粉狀纖維素，1200克重碳酸鎂和40克十二烷基硫酸鈉在攪拌成粒機(例如LOEdige MGT 30)中攪拌1分鐘，用澱粉糊(澱粉含量為200克)在成粒機中粒化5分鐘，轉子的速度為200轉/分。用Ⅱ型切碎機裝置(chopper setting Ⅱ)得到約為200-300微米的平均粒度。顆粒通過粗銼(內嵌有篩網φ2.0毫米)並在流化床乾燥器中(例如Glatt WST 5)乾燥到最後水含量約為4.0%。乾燥的顆粒與100克硬脂酸鎂在混合器中混合10分鐘，然後壓成具有平均直徑9毫米，重約237毫克的片劑。
生產的片劑可以再用不透明的膠膜層包衣，該膜層含有，例如紅色氧化鐵作光保護層。
例4.
500克氯醯心安，200克硝苯吡啶，450克粉狀纖維素，400克玉米澱粉，650克碳酸鈣，25克吐溫80和50克硬脂酸鎂在立方混合器中混合。然後幹壓(Alexander WP 50磨;壓榨壓力為35巴)，片狀物先壓碎，再用1.25毫米的篩網使顆粒均勻，並與25克硬脂酸鎂和200克玉米澱粉混合均勻。製成的顆粒壓成重250毫克並具有直徑9毫米的片劑。
得到的片劑能直接使用，也可以外包一層保護衣，該保護衣由羥基甲基丙基纖維素，聚乙二醇和氧化鐵或其他生理上允許的色素或有色膠膜組成。
例5.
750克氯醯心安，300克硝苯吡啶，855克玉米澱粉，975克鹼式碳酸鎂，150克預先轉化成糊狀的玉米澱粉和600克粉狀纖維素在行星式攪拌機(Collette MP 20)中攪拌8分鐘，在繼續加入250毫升2.0%濃度的十二烷基硫酸鈉水溶液後，隨著攪拌速度的增大粒化15分鐘。溼潤的組合物進行磨銼，在流化床乾燥到最後水含量約3.8%，並過篩(篩孔為1.0毫米)使之均勻。在75克硬脂酸鎂中混合得到最後的混合物，壓製成重247毫克的片劑。
所得片劑可以包上不透日光的包衣，當然這種顆粒也能裝入硬的明膠膠囊中。
權利要求
1.製備一種具有改良了生物利用率的固體複合產品的方法，其特徵在於，按重量比1份硝苯吡啶和0.5-10份β-受體阻滯劑與適量的輔助劑和賦形劑一起粒化，這些顆粒進一步加工成慣用的型式。
2.按權利要求
1的複合製劑製備方法，其中含有如醋丁醯心安，氯醯心安，納多洛爾，心得安，心得樂和噻嗎心安中一個β-受體阻滯劑。
3.按權利要求
1-2的複合製劑，其中含有醋丁醯心安作為β體阻滯劑。
4.按權利要求
1-2的複合製劑製備方法，其中含有氯醯心安作為β-受體阻滯劑。
5.按權利要求
1-4的複合製劑製備方法，其中按重量比含有1份硝酸吡啶和1-5份β-受體阻滯劑。
6.按權利要求
1-5的複合製劑製備方法，其中製成顆粒劑，片劑，包衣片或薄膜片的型式。
7.按權利要求
6的方法，其特徵在於，按重量比，1份硝苯吡啶和1-5份β-受體阻滯劑與澱粉，纖維素和適量的其它慣用輔助劑在成粒機中進行水相粒化，生產的顆粒也加工成慣用的型式。
8.按權利要求
1的複合製劑的製備方法，其特徵在於，結構式Ⅱ
的叉化合物與結構式Ⅲ
的烯胺化合物在有低級醇(1-4個碳原子)，最好是在異丙醇作溶劑，和在0-40℃溫度時，進行反應，製得的硝苯吡啶按權利要求
7加工成合適的服用型式。
9.按權利要求
1所製備的複合製劑，可作為防治血液循環失調的用途。
專利摘要
本發明涉及新的具有改善了生物利用率的固體複合製劑，按重量比該製劑含有1份硝苯吡啶和0.5-10份β-受體阻滯和慣用的輔助劑和賦形劑。
文檔編號A61K31/535GK85101820SQ85101820
公開日1987年1月10日 申請日期1985年4月1日
發明者波賽斯基, 勒瓊, 波傑斯, 蘭姆齊, 赫加西 申請人:拜爾股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan