含環丙沙星和地塞米松的局部懸浮製劑的製作方法
2023-06-08 15:50:41
專利名稱：含環丙沙星和地塞米松的局部懸浮製劑的製作方法
背景技術：
本發明涉及環丙沙星和地塞米松的可局部給藥的眼用和耳用製劑。本發明的製劑是具有優異的物理穩定性且其特徵在於其容易和快速再懸浮性的懸浮液。具體而言，本發明涉及環丙沙星和地塞米松的穩定懸浮製劑，其不含非離子補強劑如甘油或甘露糖醇。
西班牙專利申請2,065,846A1(1995年2月16日)公開了可局部給藥的眼用和耳用抗生素/甾類組合產品。實施例1-3描述了含有某些與包括非離子聚合物和非離子表面活性劑在內的賦形劑組合的藥物的眼用懸浮製劑。實施例1是氯氟美松銅和洛美沙星的製劑，其含有非離子補強劑(tonicity agent)(甘油)。實施例2是氟氫縮松和諾氟沙星的製劑，其含有離子性補強劑(氯化鈉)。實施例3是環丙沙星和地塞米松的製劑，其含有非離子補強劑(甘露糖醇)。
美國專利5,540,930和5,747,061公開了可局部給藥的甾類懸浮製劑，其含有非離子聚合物、非離子表面活性劑和非離子補強劑。這些專利涉及「粒度小於等於15微米的水不溶性甾類藥物的穩定懸浮液，其保持該狀態以使得在需要時即使在長期沉降之後仍能直接懸浮」(參見』061專利的摘要)。這些專利基於「出人意料的是，即使在低至1mM的濃度下，常規補強劑如含有0.9％NaCl、0.1％EDTA的水溶液或磷酸鹽緩衝液不能用於提供皮質甾類如[loteprednoletabonate(LE)]的穩定含水懸浮液」(』061專利，第2欄第52-56行)這一發現。
』061專利的目的在於提供解決「可以無附聚地配製的皮質甾類如LE的含水懸浮液」(第2欄第57-59行)這一需要的製劑。』061專利的製劑含有(A)以優選具有低於約15微米的平均直徑的顆粒存在的軟甾類如LE，(B)作為懸浮劑的非離子聚合物，(C)非離子表面活性劑和(D)非離子補強劑。』061專利將「軟」藥物定義為生物活性化學組分，其特徵在於在提供其治療效果後其在體內可預計代謝為無毒衍生物。』061專利教導了「這些組分(A)-(D)必須儘可能是非離子的，因為現已發現離子的存在是結塊的主要原因」(第3欄第51-53行)。非離子二醇如甘油或甘露糖醇「而不是常用的氯化鈉」被確定為優選的補強劑(見第3欄第53-56行)。非離子補強劑優選的存在量為約0.5-10重量％。
本發明的組合物是皮質甾類(地塞米松)的含水懸浮製劑，其沒有附聚。除了皮質甾類外，這些製劑包含抗生素(環丙沙星)作為第二活性試劑。本發明的製劑含有離子性補強劑，但足夠穩定以在需要時可以立即和容易地再懸浮。發明詳述本發明的製劑包含皮質甾類和抗生素。皮質甾類是地塞米松，抗生素是環丙沙星。地塞米松可以任何具有不良水溶性的可眼用或可耳用形式存在，以使所得製劑是懸浮製劑。地塞米松的合適形式包括地塞米松醇(dexamethasone alcohol)和乙酸地塞米松。地塞米松醇是地塞米松的優選形式。環丙沙星可以任何可眼用或可耳用形式存在，以使環丙沙星成分在最終製劑中呈溶液形式。環丙沙星的優選形式為一水合鹽酸環丙沙星。
地塞米松成分在本發明製劑中佔約0.01-0.5％，而環丙沙星成分佔約0.1-0.4％。地塞米松和環丙沙星在本發明製劑中的優選量分別為0.1％和0.3％。
除了活性試劑外，本發明的製劑含有氯化鈉作為離子性補強劑。NaCl的量取決於最終製劑所需的強度，但通常為0.1-0.9％。對於眼和耳的應用，本發明的懸浮製劑優選含有的NaCl量應足以使製劑具有約250-350mOsm的重量摩爾滲透壓濃度。
本發明懸浮製劑還含有非離子聚合物。許多可眼用和可耳用非離子聚合物是已知的。這些聚合物包括羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；甲基纖維素；羧甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。優選的非離子聚合物是羥乙基纖維素。非離子聚合物在本發明製劑中的存在量為約0.1-0.5％。在羥乙基纖維素的情況下，非離子聚合物的優選濃度是0.2％。
本發明的製劑還含有非離子表面活性劑，其量為約0.01-0.2％。許多可眼用和可耳用非離子表面活性劑是已知的。合適的非離子表面活性劑包括四丁酚醛；聚氧乙烯脫水山梨醇酯，如聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80；聚乙氧基化蓖麻油，如Cremaphor EL；聚乙氧基化氫化蓖麻油，如HCO-40；以及聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)。優選的表面活性劑是四丁酚醛。
若需要，製劑可以含有季銨鹽滷化物作為防腐劑。合適的季銨鹽滷化物包括聚季銨-1(polyquaternium-1)和滷苄烷銨(benzalkoniumhalide)。優選的滷苄烷銨是氯苄烷銨(「BAC」)和溴苄烷銨。通常而言，防腐劑成分的量為約0.005-0.3％。在其中防腐劑是BAC的優選情況下，優選的存在濃度是0.01％。
若需要，本發明的懸浮製劑中還可以存在螯合劑。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸二鈉(「EDTA」)；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；以及五乙酸二亞乙基胺(diethyleneamine pentaacetate)。最優選的是EDTA。若存在，螯合劑通常以約0.001-0.1％的量存在。在EDTA情況下，螯合劑優選以0.01％的濃度存在。
在防腐的或多劑量製劑情況下，本發明的懸浮製劑可以含有0.1-1.5％的硼酸。
本發明的製劑具有的pH為3-5，優選4.5。pH可以用NaOH/HCl調節。用於本發明製劑的優選緩衝體系是乙酸鈉和乙酸的組合。乙酸鈉的濃度通常為0.015-0.06％，優選為約0.03％。乙酸的濃度通常為0.02-0.08％，優選為約0.04％。
地塞米松成分的平均粒度(平均體積基)應低於10微米以避免刺激或不適。平均粒度優選低於6微米且最優選低於3微米。地塞米松顆粒可以使用已知的技術如球磨、微流化和聲處理分級。
本發明的懸浮製劑意欲用於對眼、耳或鼻進行局部給藥。
下列實施例用於說明而不限制本發明。
實施例1配方
*等於0.3％環丙沙星基準製劑A-E使用下列方法製備(1) 對於500ml的製劑料量，通過在30ml聚丙烯研磨瓶中混合75g3mm的鋯珠、12g四丁酚醛的1.0％儲液和0.5g地塞米松醇形成漿料(使用的四丁酚醛佔最終批料要求量的約48％)；(2) 對包括珠粒的漿料進行蒸汽滅菌(高壓釜)；(3) 在50-55rpm下對滅菌的漿料進行無菌球磨；(4) 製備含有剩餘量的四丁酚醛和要求量的所有剩餘成分(例如在製劑D情況下，剩餘成分為一水合鹽酸環丙沙星、氯苄烷銨、乙酸鈉、乙酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純水)的水溶液；(5) 對在步驟(4)中製備的水溶液進行蒸汽滅菌(高壓釜)；(6) 通過將在步驟3中得到的無菌漿料通過無菌篩(以除去珠粒)而無菌傾入在步驟5中得到的無菌溶液中，使該漿料與該溶液混合；(7) 使用無菌過濾的純水將製劑重量調節為批料重量的80-90％；(8) 檢測最終的pH並若需要，通過無菌過濾的氫氧化鈉或鹽酸將其調節為pH4.5±0.2；以及(9) 使用無菌過濾的純水使製劑為批料重量的100％。
尤其是在地塞米松原料以滿足所需粒度要求提供或得到時，另一製備製劑A-E的方法如下(1) 對地塞米松原料進行乾熱滅菌(推薦條件130-140℃(內部粉末溫度)下7-11小時)；(2) 製備含有批料要求量的四丁酚醛在純水中的四丁酚醛溶液；(3) 通過使其通過0.2微米的過濾器而對四丁酚醛溶液進行滅菌；(4) 將滅菌的地塞米松與滅菌的四丁酚醛溶液無菌混合以形成無菌漿料並攪拌直至均勻；(5) 製備含有要求量的剩餘成分(例如在製劑D情況下，剩餘成分為一水合鹽酸環丙沙星、氯苄烷銨、乙酸鈉、乙酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純水)的水溶液；(6) 對在步驟(5)中製備的水溶液進行蒸汽滅菌(高壓釜)；(7) 將在步驟(4)中得到的無菌漿料與在步驟(6)中製備的滅菌溶液無菌混合；(8) 使用無菌過濾的純水將製劑重量調節為批料重量的80-90％；(9) 檢測最終的pH並若需要，通過無菌過濾的氫氧化鈉或鹽酸將其調節為pH4.5±0.2；以及(10)使用無菌過濾的純水使製劑為批料重量的100％。
實施例2測試製劑A-E在「加速」和「真實時間」沉降研究中的再懸浮時間。
加速沉降研究通過使用IEC CENTRA-7離心機將5g各製劑在單獨的16×125mm圓底玻璃管中以3100rmp離心分離30分鐘而進行。沉降材料的再懸浮性通過測量完全再懸浮該沉降物所需要的手腕振搖(wrist shaking)秒數而測定。
真實時間沉降研究通過使5g各製劑在16×125mm圓底玻璃管中進行自然沉降(在重力下)7天(製劑B例外，其在4天後測試)而進行。沉降材料的再懸浮性通過測量完全再懸浮該沉降物所需要的反轉次數而測定。
表2
*製劑B在放置4天後測試；所有其他製劑在7天後測試。
實施例3防腐效力試驗根據美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph.Eur.)中所述的方法使用有機體侵染試驗測定本發明聚合季銨化合物/硼酸組合的抗菌防腐效力。用已知水平的革蘭氏陽性(金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC6538)和革蘭氏陰性(Pseudomonas aeruginosaATCC9027和大腸桿菌(Escherichia coli) ATCC8739)營養(vegetative)細菌、酵母(白假絲酵母(Candida albicans)ATCC10231)和黴菌(黑麴黴(Aspergillun niger)ATCC16404)接種樣品並以特定間隔取樣以確定抗菌防腐體系是否能夠殺滅或抑制有意引入配方中的有機體的增殖。按USP和/或Ph.Eur.防腐劑效力標準測定眼用製劑的抗菌活性水平。
眼用製劑的簡要防腐標準的要求如下對於細菌(金黃色葡萄球菌，Pseudomonas aeruginosa和大腸桿菌)有機體增殖的對數(Log)降低培養時間USP Ph.Eur.A(靶)Ph.Eur.B(最小)6小時 -2 -24小時 -3 17天 -- 314天3- -28天*NI**NR NI對於真菌(白假絲酵母，黑麴黴)培養時間USPPh.Eur.A(靶)Ph.Eur.B(最小)7天 - 2 -14天NI - 128天NI NI NI*NI＝在該培養時或該培養後無增加**NR＝未回收到有機體-＝在該培養時未要求對實施例1-4的製劑所進行的防腐侵染研究結果示於表3中。這些結果說明若需要，可以保存本發明的懸浮製劑以使其同時滿足美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph.Eur.)對眼用和耳用製劑的最小防腐要求。
表3
表3所列的各製劑通過了對細菌和白假絲酵母的Ph.Eur.A防腐標準，但不含硼酸的製劑通過對黑麴黴的Ph.Eur.B防腐標準存在困難。硼酸與氯苄烷銨的組合改進了對黑麴黴的防腐活性且製劑易於滿足Ph.Eur.B防腐效力標準。製劑B(不含硼酸)僅滿足USP標準且不能滿足Ph.Eur.的最小防腐要求。製劑C(不含硼酸)滿足USP和Ph.Eur.B(最小)要求。製劑A最初滿足Ph.Eur.B要求，但當在52周再試驗時對黑麴黴的活性降低。製劑A的初始和52周結果示於表4中。
表4
本發明已參照某些優選實施方案進行了描述，但應理解本發明可以在不背離其要旨或基本特徵的情況下以其他特定形式或其變化實施。因此，在所有方面將上述實施方案看作說明性而非限制性的，本發明的範圍由所附權利要求書而不是前述說明所顯示。
權利要求
1.一種意欲施用於眼睛、耳朵或鼻子的可局部給藥的懸浮組合物，包含a)0.01-0.5重量％的地塞米松；b)0.1-0.4重量％的環丙沙星；c)基本由NaCl組成的補強劑，其量足以使得該組合物具有約250-350mOsm的重量摩爾滲透壓濃度；d)0.1-0.5重量％非離子聚合物；e)0.01-0.2重量％非離子表面活性劑；和f)緩衝劑；其中該組合物具有的pH約為3-5。
2.權利要求1的組合物，其中地塞米松選自地塞米松醇和乙酸地塞米松；且環丙沙星為一水合鹽酸環丙沙星。
3.權利要求1的組合物，其中地塞米松的存在濃度為0.1重量％且環丙沙星的存在濃度為0.3％。
4.權利要求1的組合物，其中非離子聚合物選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。
5.權利要求1的組合物，其中非離子表面活性劑選自四丁酚醛、聚氧乙烯脫水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.權利要求4的組合物，其中非離子聚合物為羥乙基纖維素，該羥乙基纖維素的存在濃度為0.2重量％，非離子表面活性劑為四丁酚醛且四丁酚醛的存在濃度為0.05重量％。
7.權利要求1的組合物，還包含0.005-0.3重量％的季銨鹽滷化物；0.001-0.1重量％的螯合劑和0.1-1.5重量％的硼酸。
8.權利要求7的組合物，其中季銨鹽滷化物選自聚季銨-1和滷苄烷銨；且螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉和五乙酸二亞乙基胺。
9.權利要求8的組合物，其中季銨鹽滷化物為氯苄烷銨且螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉。
10.一種意欲施用於眼睛、耳朵或鼻子的可局部給藥的懸浮組合物，基本由如下成分組成a)0.1重量％的地塞米松醇；b)0.35重量％的一水合鹽酸環丙沙星；c)NaCl，其量足以使得該組合物具有約250-350mOsm的重量摩爾滲透壓濃度；d)0.2重量％羥乙基纖維素；e)0.05重量％四丁酚醛；f)包含乙酸鈉和乙酸的緩衝劑；g)0.01重量％氯苄烷銨；h)0.01重量％乙二胺四乙酸二鈉；和i)0.6重量％硼酸；其中該組合物具有的pH約為4.5。
全文摘要
公開了包含地塞米松和環丙沙星的懸浮製劑。該製劑包含非離子聚合物、非離子表面活性劑和離子性補強劑,但是物理穩定的且易於再分散。該製劑意欲局部施用於眼睛、耳朵或鼻子。
文檔編號A61K31/57GK1376054SQ00813262
公開日2002年10月23日 申請日期2000年8月10日 優先權日1999年9月24日
發明者O·N·辛格, H·G·柏翟特 申請人:愛爾康公司