13-滷代米爾貝黴素衍生物的製備方法

2023-06-09 03:08:21 2

專利名稱:13-滷代米爾貝黴素衍生物的製備方法
本發明涉及稱為「米爾貝黴素」(milbemycin)的化合物的一系列新衍生物，尤其是米爾貝黴素A3，米爾貝黴素A4和米爾貝黴素D的衍生物和在25位上有仲丁基的相應化合物的衍生物。
米爾貝黴素是一系列已知具有抗蠕蟲活性，殺蟎活性和殺蟲活性的大環內酯化合物。米爾貝黴素D已公開於美國專利No43，46，171，在該專利中它被稱為「化合物B-41D」，而米爾貝黴素A3和A4被公開於美國專利No.3，950，360。這些化合物可以用結構式(A)代表
其中R1代表甲基，乙基或異丙基，這些化合物分別是米爾貝黴素A3，米爾貝黴素A4米爾貝黴素D。為避免疑惑，結構式(A)也在用於與本發明化合物最相關的位置上標出編號。
1438。這些化合物已被發現具有有價值的抗蠕蟲活性和殺蟎活性。
隨後又發現了主要通過在5位和/或13位上取代產生的其它米爾貝黴素衍生物這些衍生物中有些已表明有潛在有價值的抗蠕蟲活性和/或殺蟎活性和/或殺蟲活性。例如，美國專利No.4，093，629公開了某些13-溴衍生物，而更一般性的13-滷代衍生物則公開於美國專利No.4，173，571。接近於本發明的是公開於美國專利No4，423，209的5-酮米爾貝黴素衍生物〔即類似於結構式(A)，但5-位上的羥基和氫原子被一個氧原子＝0置換〕，及其5-肟衍生物〔即，結構式(A)但其5-位上的羥基和氫原子被一個式為＝N-OH的基團置換〕這公開於美國專利No.4，547，520;然而，不同於本發明的化合物而像它們的母體米爾貝黴素一樣，這些化合物中大多數是在13位上未被取代的;只有美國專利No.4423，209的化合物有一個13-羥基取代基。
13-滷代米爾貝黴素衍生物公開於Tetrahedron，Letters，24(48)，5333-5336，但沒有公開該化合物的生物活性。
我們現在已發現一系列5-酮米爾貝黴素及其肟的13-滷代衍生物，已在某些試驗系統中證明其活性，尤其殺蟎活性，遠優於其母體化合物的相應活性。
本發明的化合物是5-酮米爾貝黴素及其肟的13-滷代衍生物，且可用結構式(Ⅰ)代表(結構式請見下頁)其中R1代表甲基、乙基、異丙基或仲丁基;
X代表滷原子;且
Y代表氧原子或式為＝N-OR2的基團，其中R2代表氫原子，C1-C6烷基，C7-C9芳烷基，至少有從C1-C6烷基，滷素和硝基這組取代基中選擇的一個取代基的C7-C9芳烷基，或化學式為-CH2COOR3的基團，其中R3代表氫原子或C1-C6烷基;
且，在R2代表氫原子的情況下，它們的鹽和酯。
本發明也提供抗蠕蟲的，殺蟎的和殺蟲的組合物，包含抗蠕蟲的、殺蟎的和殺蟲的化合物與藥學上、農業上或園藝上可接受的載體或稀釋劑組成的摻和物，其中化合物選自結構式(Ⅰ)的化合物，其鹽，其酯和它們的混合物。
本發明還進一步提供治療蠕蟲，蟎類和昆蟲的寄生蟲寄生的動物(可以是人類或動物)的方法，包括給所說的動物施用或服用活性化合物，其中所說的活性化合物選自結構式(Ⅰ)的化合物，其鹽，其酯，和它們的混合物。
本發明還進一步提供保護動物或植物免受來自蟎類、蠕蟲和昆蟲這一組寄生蟲危害的方法，包括將活性化合物施用於所說的動物，所說的植物或所說的植物的種子或它們所在的場所，其中，活性化合物選自結構式(Ⅰ)的化合物，其鹽，其酯，和它們的混合物。
本發明的化合物的特徵是在13位上有一個滷原子X。它可以是氟、氯，溴或碘原子，最好是氯或是氟原子。
在結構式(Ⅰ)的化合物中，在R2或R3代表C1-C6烷基的情況下，這可以是直鏈基團或支鏈基團，最好是C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或仲丁基。
在R2代表一個任意取代的芳烷基的情況下，它最好是苄基，這個苄基可以是未取代的，也可以有一個或多個C1-C6烷基，滷素或硝基取代基。在芳烷基上作為取代基的C1-C6烷基的實例，在涉及R2和R3時已經提到，而且最好的烷基是甲基。在芳烷基上作為取代基的較好的滷原子是氯原子和溴原子。因此，任意取代的芳烷基的實例包括苄基，間甲基苄基，對甲基苄基，對氯苄基，對溴苄基，對氟苄基和對硝基苄基。未取代的苄基是最好的。
本發明好的一類化合物是其中R2代表如下基團的化合物氫原子，C1-C6烷基，苄基或羧甲基，最好是氫原子。
R2代表氫原子的那些化合物是肟，因此，既可以作為酸而與各種陽離子反應生成鹽，也可以作為鹼而與各種酸反應生成酯。
如同從化學結構可以得知一樣，按照本發明，這些鹽和酯的生物活性是由13-滷代-5-酮米爾貝黴素肟結構產生的，而不是由分別生成這些鹽或酯的陽離子或酸產生的。一般來說，如果這樣的鹽和酯的活性並非顯著地或不可接受地較結構式(Ⅰ)的游離化合物的活性差，那麼，對這樣的鹽或酯的性質就沒任何特別限制。
在鹽的情況下，結構式(Ⅰ)的化合物可以同各種金屬，尤其鹼金屬(如鋰、鈉或鉀)，鹼土金屬(如鈣或鋇)或其它金屬(如鎂或鋁)生成鹽，或同某些有機胺，尤其叔胺(如三乙胺或三乙醇胺)生成鹽。這些鹽當中，鹼金屬鹽，尤其鈉鹽或鉀鹽是最好的。
酯最好是與羧酸，氨基甲酸，碳酸，磺酸或磷酸生成的，最好的酯是結構式(Ⅰa)的化合物
其中R1和X的定義同上文，R2a代表式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C20烷基，C2-C20鏈烯基，C3-C8環烷基，芳烷基，至少有一個從C1-C6烷基、滷素和硝基這組取代基中選擇的取代基的芳烷基，苯基，至少有一個從C1-C6烷基、滷素、硝基、羧基和C2-C7烷氧碳醯基這一組取代基中選擇的取代基的苯基，或式為-(CH2)nCOOR5的基團，其中n是1至3的整數，R5代表氫原子或C1-C6烷基;
式為-CZ.NR6R7的基團，其中R6和R7相同或不同，且各代表氫原子，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基或芳基，Z代表氧或硫原子;
式為-COOR8的基團，其中R8代表C1-C6烷基;芳烷基;至少有一個從C1-C6烷基、滷素和硝基這組取代基中選擇的取代基的芳烷基;芳基;化學式為-CH2(-O-CO)m-B的基團，其中m是0或1，B代表含氧的五元或六元雜環基團或至少有一個C1-C4烷基取代基的這種雜環基團;或通過從糖醇或受保護的糖醇脫除一個末位羥基而衍生的基團;
式為-SO2R9的基團，其中R9代表C1-C6烷基或芳基;或式為-(Z＝)P(-OR10)2的基團，其中Z的定義同上文，且R10所代表的每個基團可以相同或不同，且是C1-C6烷基。
在式(Ⅰa)的化合物中，在R4代表烷基的情況下，這可以是具有1至20個碳原子，較好的是1至16個碳原子，更好的是1至5個碳原子的直鏈或支鏈的基團，例如甲基、乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基，異己基，庚基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基，最好是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。
在R5，R6，R7或R10代表C1-C6烷基的情況下，它可以是直鏈基團或支鏈基團，且最好是C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或仲丁基，最好是甲基，乙基，丙基或異丙基。在R8或R9代表C1-C6烷基的情況下，它可以是這些基團中的一種，但在這種情況下，較好的是甲基或乙基，更好的是甲基。
在R4代表C2-C20鏈烯基的情況下，這可以是至少有一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈基團。實例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，5-己烯基和8-十七烯基。這樣的鏈烯基可以是未取代的，或可以被一個羧基或己酯化的羧基取代，如2-羧基乙烯基(順式或反式)，2-羧基-1-丙烯基(順式或反式)和1-甲基-2-羧基乙烯基(順式或反式)。
在R4代表C3-C8環烷基的情況下，這可以是，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。
在R4或R8代表一個任意取代的芳烷基的情況下，它可以是上文對R2所列舉的任何一種基團。
在R4代表一個任意取代的苯基的情況下，取代基是C1-C6烷基，滷素，硝基，羧基或C2-C7烷氧碳醯基取代基。R4所代表的這樣的基團的實例包括苯基，鄰甲苯基，間甲苯基，對甲苯基，鄰氯苯基，間氯苯基，對氯苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對溴苯基，對硝基苯基，鄰羧基苯基，間羧基苯基，對羧基苯基，鄰甲氧碳醯基苯基，間甲氧碳醯基苯基，對甲氧碳醯基苯基，鄰乙氧碳醯基苯基，間乙氧碳醯基苯基和對乙氧碳醯基苯基。
在R6，R7，R8或R9代表芳基的情況下，它最好是苯基，甲苯基，鄰氯苯基，間氯苯基，對氯苯基或三甲基苯基(最好是2，4，6-三甲基苯基)。
在R6或R7代表C2-C6鏈烯基或鏈炔基的情況下，這可以是直鏈基團或支鏈基團，實例包括乙烯基，烯丙基，1-丙炔基，2-丙炔基和異丙炔基。
在R8代表式為-CH2(-O-CO)m-B的基團的情況下，m是0或1，且B是含氧雜環基團。這種雜環基團含5或6個環原子，其中至少有一個，最好有1個或2個是氧原子。這種基團可以是未取代的或，若有取代，則至少有一個C1-C4烷基取代基。R8所代表的這樣的基團的實例包括2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲基和3，4-二氫吡喃-2-基碳醯氧甲基。
在由結構式(Ⅰa)所代表的酯當中，最好的化合物是R2a代表如下基團的那些化合物C2-C7鏈烷醯基，C2-C7烷基氨基甲醯基，(C1-C6烷氧基)碳醯甲基氨基甲醯基，C2-C7烷氧碳醯基，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲氧碳醯基，C1-C6鏈烷磺醯基，芳基磺醯基，二(C1-C6烷氧基)氧膦基或(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷硫基)氧膦基。
在R8代表從一種任意保護了的糖醇通過脫除一個末位羥基衍生的基團的情況下，糖醇可以是，例如，甘油，赤蘚醇，蘇糖醇(thre-itol)，阿糖醇(arabinitol)，腺嘌呤糖醇(adenitol)，木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇或半乳糖醇。在這樣的醇上的保護基團或基團可以從種類繁多的這類基團中選擇，且對本發明無關緊要。這類基團的實例包括脂族醯基(如甲醯基或乙醯基)，環醚基(如四氫-2-呋喃基或四氫-2-吡喃基)，1-烷氧基乙基(如1-甲氧基乙基或1-乙氧基乙基)或甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基，三乙基甲矽烷基或二甲基·叔丁基甲矽烷基)。此外，對於1位和2位上的羥基或1位和3位上的羥基，還可選用亞烷基，亞環烷基或任意帶有一個芳基取代基的亞烷基，例如亞甲基，亞乙基，亞異丙基，亞苄基或亞環己基。一個特別好的這樣的糖醇基是從五乙醯基葡萄糖衍生的基團。
本發明較好的幾類化合物是1.結構式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物，其中X代表氯原子或氟原子。
2.結構式(Ⅰ)的化合物，其中Y代表式為＝N-OH的基團。
3.結構式(Ⅰ)的化合物，其中X代表氯原子或氟原子;且Y代表式為＝N-OH的基團。
4.結構式(Ⅰa)的化合物，其中R2a代表式為-CO·N6N7的基團，其中R6和R7獨立選自氫原子和C1-C6烷基這一組基團;
式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C20烷基，苄基或苯基;或式為-COOR8的基團，其中R8代表C1-C6烷基，苄基或苯基。
5.結構式(Ⅰa)的化合物，其中R2a代表式為-CO·NR6R7的基團，其中R6和R7獨立選自C1-C4烷基這一組基團;或式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C5烷基。
6.結構式(Ⅰa)的化合物，其中R2a代表式為-CO·NR6R7的基團，其中R6和R7獨立選自C1和C2烷基這組基團;或式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C3烷基。
7.結構式(Ⅰa)的化合物，其中R2a代表二甲基氨基甲醯基或丙醯基。
8.如同上述4-7中任何一類那樣的化合物，其中X代表氯或氟原子。
結構式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物可以以對於肟基的氮原子呈順式和反式異構體的形式存在，但本發明並不限於這兩種異構體。因此，這些化合物的存在形式可以是順式異構體，反式異構體或它們的混合物。
13-位的構型可以是α或β。因此，本發明的化合物包括兩種立體異構體-13α和13β-以及它們的任何一種混合物。本發明的化合物最好採用13位的β構型。
在本發明的所有化合物中，米爾貝黴素A4和D的衍生物〔即，結構式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及它們的鹽和酯，其中R1代表乙基或異丙基〕是最好的。
本發明的化合物可以按如下反應方案所說明的那樣製備
在上述式中，R1，X和Y的定義同上文。R2b代表R2表示的任何一個基團或酯的酸基，如R2a所代表的任何基團。
步驟A在這一步，結構式(Ⅱ)的化合物(它是已知化合物，例如，公開於美國專利NO.4，423，209)與滷化劑反應，使13位上的羥基轉化成滷原子，生成結構式(Ⅰb)的化合物。
對這一步中所用的滷化劑的性質沒有任何特殊限制，只要它能使大環內酯化合物上的羥基轉化成滷原子即可。適用的滷化劑的實例包括三氟化二甲氨基硫，三氟化二乙氨基硫，三氯化磷，亞硫醯二氯，三溴化磷，亞硫醯二溴，溴代三甲基甲矽烷，氯代三甲基甲矽烷/碘化鈉，甲基碘/亞磷酸三苯酯和四氟硼酸2-氯-3-乙基苯並噁唑鎓/氯化四乙銨。
滷化劑的用量沒嚴格要求，但我們寧願使用至少與結構式(Ⅱ)的化合物等摩爾的量，以保證完全滷化。滷化劑與結構式(Ⅱ)的化合物的較好比值是1∶1至10∶1，更好的是1∶1至4∶1。
滷化反應最好在溶劑存在下進行，溶劑的性質沒有嚴格要求，只要它對該反應沒有任何有害效應即可。適用的溶劑包括，例如烴類，如己烷，石油醚或苯;滷代烴，尤其滷代脂族烴，如氯仿或二氯甲烷;醯胺，如二甲基甲醯胺;二甲基亞碸;乙腈;及這些溶劑中任何兩種或多種的混合物。
此反應能在很寬的溫度範圍內發生，選準反應溫度並不特別重要，一般來說，我們喜歡在-70℃至+80℃這個溫度範圍內進行反應。在氟化的情況下，最好是在這個範圍內的較低溫度下進行，例如-60℃至0℃。對於其它滷化，這個反應最好是在室溫或稍微加熱的條件下進行。
反應所需的時間有很大差異，這取決於很多因素，主要是試劑性質和反應溫度;然而，在所建議的條件下，15分鐘到1天的時間通常就足夠了。
在這一步製備的結構式(Ⅰb)的化合物本身就有殺蟎活性、殺蟲活性和抗蠕蟲活性。然而，它們也是製備結構式(ⅠC)和(Ⅰd)化合物的重要中間體，這兩種化合物甚至有更強的殺蟎，殺蟲和抗蠕蟲的活性。
步驟B在這一步中，結構式(Ⅲ)的化合物與氧化劑反應，使5位上的羥基轉化成酮基，從而得到結構式(Ⅰb)的化合物。在這一步中用作起始原料的結構式(Ⅲ)的化合物，可以容易地採用Tetrahedr-on Letters，24(48)，5333-5336所描述的方法製備。具體說，相應於結構式(Ⅲ)的化合物但其中滷原子×被羥基所代替的化合物，首先用適當的羥基保護基團保護，使得只保護5位上的羥基。然後將13位上的羥基用適當的滷化劑滷化(如，像對步驟A所描述的一樣)，最後，用普通方法把5位上的羥基保護基團去掉。
適於這一步使用的氧化劑的實例包括活化的二氧化錳，三氧化鉻/吡啶和二氧化硒。
溶劑和其它反應條件，包括反應溫度，都與下文對步驟E所描述的相同。
步驟C在這一步，把按步驟A或步驟B所述那樣製備的結構式(Ⅰb)的化合物，與羥胺或與其鹽反應，得到結構式(ⅠC)的肟化合物。
在使用羥胺的鹽的情況下，它的性質並不重要，儘管我們優先選用同無機酸，如鹽酸，硝酸或硫酸生成的鹽。
反應最好在溶劑存在下進行，溶劑的性質並不重要，但它對反應不能產生任何有害影響。適用的溶劑的實例包括醇類，如甲醇或乙醇;醚類，如四氫呋喃或二噁烷;脂族羧酸，如乙酸;水以及這些溶劑中任何兩種或多種的混合物。
反應將在很寬的溫度範圍內發生，選準反應溫度對本發明並不重要。我們一般喜歡在10至80℃的溫度下進行反應。反應所需的時間可能差異很大，這取決於很多因素，主要是反應溫度和試劑的性質;然而，在上述建議的條件下，從1小時至1天的時間一般就足夠了。
步驟D在這一步中，結構式(Ⅰb)的化合物與式為NH2OR2b(其中R2b的定義同上文)的肟化劑或與它們的鹽(如在步驟C中所描述的那些)反應，使5位上的酮基轉化成肟基。此反應類似於步驟C中描述的反應，且可以在同樣的反應條件下進行。
步驟E此外，在R2b代表酸R2bOH，例如羧酸、N，N-二取代的氨基甲酸，碳酸，磺酸或膦酸的殘基的情況下，結構式(Ⅰd)的化合物可以通過醯基滷R2bX′(其中X1代表滷原子，例如氯原子或溴原子)與結構式(ⅠC)的化合物(按步驟C中所描述的方法製備)反應來製備。反應最好在溶劑和酸結合劑存在下進行。
酸結合劑最好是鹼，其性質並不重要，但它對米爾貝黴素衍生物分子的其它部分不應產生任何有害影響，且它應能與反應進程中產生的酸結合(並應能從反應系統有效地脫除)。鹼最好是有機的，有機鹼的實例包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，4-二氮雜雙環〔2.2.0〕辛烷，1，5-二氮雜雙環〔4.3.0.〕壬烯-5和1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕+-烯-7。
對溶劑的性質也沒有任何特別限制，但它應對反應無任何有害影響。適用的溶劑的實例包括烴，如己烷，苯，甲苯和二甲苯;醚，如乙醚，四氫呋喃和二噁烷;以及滷代烴，尤其滷代脂族烴，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳。
反應溫度並不特別重要，因此，我們一般發現在室溫附近進行反應比較方便。反應所需的時間可能差別很大，這取決於很多因素，主要是試劑的性質和反應溫度;然而，從30分鐘至5小時的時間一般就足夠了。
在上述任何一個反應完成之後，都可以用普通方法從反應混合物中回收所希望的產品。例如，一種適用的回收技術包括把反應混合物倒入水中;必要時用過濾法脫除不溶物;如有必要，用酸或鹼中和混合物;用不與水混溶的有機溶劑萃取混合物;然後將萃取物乾燥，並從其中蒸出溶劑，留下所希望的產物。如果需要，這種產物可用普通技術，如重結晶或各種色譜技術，尤其柱色譜法，進一步純化。
結構式(Ⅱ)的化合物或對應於化合物(Ⅲ)但其中X被羥基替代的化合物(這些化合物用作起始原料)，可以從作為發酵產物的米爾貝黴素衍生得到。米爾貝黴素通常是以幾種化合物的混合物形式產生的，不同的化合物以不同的速度產生。如果願意，可以使這些化合物的混合物發生上述反應，或在這樣的反應之前，可以分離出單種化合物。
本發明的化合物的代表性實例列於下表。
1. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A42. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A43. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A44. 13-碘-5-酮米爾貝黴素A45. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D6. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D7. 13-溴-5-酮米爾貝黴素D8. 13-碘-5-酮米爾貝黴素D9. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A310. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A311. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A312. 13-碘-5-酮米爾貝黴素A313. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟14. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟15. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A4肟16. 13-碘-5-酮米爾貝黴素A4肟17. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D肟18. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D肟19. 13-溴-5-酮米爾貝黴素D肟20. 13-碘-5-酮米爾貝黴素D肟21. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3肟22. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A3肟23. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A3肟
24. 13-碘-5-酮米爾貝黴素A3肟25. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-甲基肟26. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-甲基肟27. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-乙醯基肟28. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-乙醯基肟29. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(羧甲基)肟30. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-(羧甲基)肟31. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-苄基肟32. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-苄基肟33. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-丙醯基肟34. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-丙醯基肟35. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-乙醯基肟36. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-戊醯基肟37. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-戊醯基肟38. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-戊醯基肟39. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-戊醯基肟40. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-新戊醯基肟41. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-辛醯基肟42. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-辛醯基肟43. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-癸醯基肟44. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-十六烷醯基肟45. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-十六烷醯基肟46. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-十六烷醯基肟
47. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-十六烷醯基肟48. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(乙氧基碳醯基)肟49. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(對氯苯氧基碳醯基)肟50. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(苄氧基碳醯基)肟51. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(對氯苄氧基碳醯基)肟52. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(間硝基苄氧基碳醯基)肟53. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(對甲苯氧基碳醯基)肟54. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基硫代氨基甲醯基)肟55. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟56. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟57. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N-甲基氨基甲醯基)肟58. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N，N-二烯丙基氨基甲醯基)肟59. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-(N-苯基-N-甲基氨基甲醯基)肟
60. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(對甲苯磺醯基)肟61. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-甲磺醯基肟62. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(0，O-二乙基硫代膦醯基)肟63. 13-溴-5-酮米爾貝黴素A3的5-0-苯甲醯基肟64. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(對氯苯甲醯基)肟65. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環－4－基甲氧基碳醯基)肟66. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(3，4-二氫吡喃-2-碳醯基氧甲氧基碳醯基)肟67. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-甲基肟68. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-乙醯基肟69. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-乙醯基肟70. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-苄基肟71. 13-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-丙醯基肟72. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-丙醯基肟73. 13-溴-5-酮米爾貝黴素D的5-0-戊醯基肟74. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-戊醯基肟75. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-新戊醯基肟76. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-辛醯基肟77. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-癸醯基肟78. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(乙氧基碳醯基)肟79. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(對氯苯氧基碳醯基)肟80. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(苄氧基碳醯基)肟81. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N，N-二甲基硫代氨基甲醯基)肟82. 13-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟83. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟84. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N-甲基氨基甲醯基)肟85. 13-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(乙氧基碳醯基)肟86. 13-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(乙氧基碳醯基)肟在上列化合物中，好的化合物是如下號碼的化合物1，2，5，6，9，10，13，14，17，18，21，22，27，28，33，34，35，38，39，40，48，49，50，54，55，56，57，68，69，71，72，74，75，78，79和80;更好的化合物是如下號碼的化合物13，14，17，18，33，34，48，55，56，71，72，78，82，83，85和86;最好的化合物是如下號碼的化合物13，14，17，18，33，34，55，56，71，72，82和83，尤其是它們的13β-異構體，特別是13β-氟-5-酮米爾貝黴素D肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素D肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-0-丙醯基肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-丙醯基肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-0-丙醯基肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-丙醯基肟本發明的化合物有強的殺蟎活性，能殺滅，例如，寄生於果樹，蔬菜和花上的四爪蟎屬(Tetranychus)，全爪蟎屬(Penonychus)和鏽蟎屬的成蟎(adults)，成蟎(imagos)和卵。它們對於寄生於動物身上的硬蜱科(Ixodidae)，皮刺蟎料(Dermanyssi-dae)和疥蟎科(Sarcoptidae)也有活性。它們還能殺滅外寄生物，如寄生於動物和鳥類，尤其家畜和家禽身上的狂蠅屬(Oestrus)，綠蠅屬(Lucilia)，皮蠅屬(Hypoderma)，胃蠅屬(Gastrophilus)，蝨和蚤;家庭昆蟲，如蟑螂和家蠅;以及農業和園藝地裡的各種有害昆蟲，如蚜蟲和鱗翅目(Lepidopt-era)幼蟲。它們也能有效殺滅土壤中的蟲瘻屬(Meloidogyne)，Bursaphelenchus，和Phizoglyphus。它們也能有效殺滅以下種類的昆蟲鞘翅目(Coleoptera)，同翅目(Homoptera)異翅目(Heteroptera)，雙翅目(Diptera)，纓翅目(Thysanoptera)，直翅目(Orthoptera)，蝨目(Anoplura)，蚤目(Siphonaptera)，食毛目(Mallophaga)，纓尾目(Thysanura)，等翅目(Isoptera)，囓蟲目(Psocoptera)，膜翅目(Hymenoptera)。
本發明的化合物同樣可用以控制其它會損害植物的昆蟲，尤其通過吃植物而使之損害的昆蟲。這些化合物可用以保護觀賞植物和生產性植物，尤其棉花(如，殺滅Spodoptera littoral，is和煙芽夜蛾(Heliothis Virescens))，以及蔬菜作物(如，殺滅馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata)和桃蚜(Myzuspersicae))和水稻作物(如，殺滅二化螟(Chilo suppre-ssalis)和稻蝨(Laodelphax))。
本發明化合物的活性，無論是全身給藥還是通過接觸，都很顯著。一般來說，這類化合物能非常有效地殺滅吸食性昆蟲，尤其是同翅目類，特別是蚜科(Aphididae)(如，甜菜蚜(Aphisfabae)，豆蚜(Aphis craccivora)和桃蚜(Myzus persicae))這樣的吸食性昆蟲，難以用已知組合物控制它們。
一般來說，本發明的化合物可用以處理一切種類的植物(以及得以長出這樣的植物的種子和含有這樣的植物的環境)，保護它們免受如以上所列舉的那些昆蟲危害。這樣的植物包括禾穀類(如，玉米或水稻)蔬菜(如，馬鈴薯或大豆)，果樹和其它植物(如，棉花)。
本發明的化合物同樣可用以保護動物免受各種外寄生蟲危害，可將這類化合物施用於動物或動物所處的環境，如畜棚、畜籠，屠宰場，牧場和其它草地，以及易受傳染的任何其它地方。這類化合物也可以施用於動物體外，最好在它們受傳染之前。
此外，本發明的化合物還能有效殺滅各種寄生蠕蟲。這些寄生蟲可能危害家畜，家禽和觀賞動物(例如豬，綿羊，山羊，奶牛，馬，狗、貓和家禽)並可能造成重大經濟損失。在這些蠕蟲當中，線蟲尤其經常引起嚴重傳染。在這些動物身上寄生的且能用本發明的化合物有效殺滅的典型線蟲種屬包括血矛(線蟲)屬 Haemonchus毛園線蟲屬 Trichoscronoylus胃線蟲屬 Ostertagia細頸(線蟲)屬 Nematodirus古柏(線蟲)屬 Cooperia蛔蟲屬 AscarisBunostomum結節(線蟲)屬 Oesophagostomum綿羊夏氏(線蟲)屬 Chabertia毛首(線蟲)屬 Trichuris園線蟲屬 Strongylus
毛線(線蟲)屬 Trichonema網尾(線蟲)屬 Dictyocaulus肝毛細(線蟲)屬 Capillaria異刺(線蟲)屬 Heterakis弓蛔蟲屬 Toxocara雞蛔蟲屬 Ascaridia尖尾(線蟲)屬 Oxyuris鉤口(線蟲)屬 Ancylostoma鉤蟲屬 Uncinaria弓蛔(線蟲)屬 Toxascaris副蛔蟲屬 Parascaris細頸(線蟲)屬(Nematodirus)，古柏線蟲屬(Cooperia)和結節(線蟲)屬(Oesophagostomum)的某些寄生蟲種侵襲腸道，而血矛線蟲屬(Haemonchus)和胃線蟲屬(Ostertagia)的某些種寄生在胃中，並在肺中發現屬於網尾線蟲屬(Dictyocaulus)的寄生蟲。在體內組織和器官內，例如心臟，血管，皮下組織和淋巴管內發現屬於絲蟲科(Filariidae)和腹腔絲蟲科(Setariidae)的寄生蟲。本發明的化合物對所有這些寄生蟲都有殺滅活性。
本發明的化合物也有效地殺滅傳染人體的寄生蟲。在人體消化道中最經常發現的典型寄生蟲是鉤口(線蟲)屬(Anylostoma)，板口(線蟲)屬(Necator)，蛔蟲屬(Ascaris)，類園(線蟲)屬(Strogyloides)，毛形(線蟲)屬(Trichinella)，毛細(線蟲)屬(Capillaria)，毛首(線蟲)屬(Trichuris)和蟯蟲屬(Enterobius)的寄生蟲。本化合物也能有效殺滅吳策(線蟲)屬(Wuchereria)，布氏線蟲屬(Brugia)，盤尾絲蟲屬(Onchocerca)的寄生蟲和絲蟲科(Filaridae)的羅阿絲蟲屬(Loa)(除消化道外，還發現存在於血液、組織和其它器官內，在醫學上是重要的)，龍(線蟲)屬(Dracunculus)寄生蟲、類園線蟲屬(Strongyloides)和毛形線蟲屬(Trichinella)寄生蟲(尤其能侵襲腸外管道)。
本發明組合物的形式及組合物中所用的載體或稀釋劑的性質依該組合物的預期用途而異。例如，當本發明的化合物用作驅腸蟲劑時，最好用口服、非腸道或局部給藥，選擇的組合物形式應適於想要的給藥方式。
對於口服來說，本發明的組合物最好是液體飲料的形式，包括活性化合物與懸浮劑(例如，膨潤土)，潤溼劑或其它稀釋劑摻合形式的無毒溶液或懸浮液，最好是水溶液。通常，此飲料還含有防沫劑。活性化合物在飲料中的一般含量為0.01至0.5%(重量)，最好是0.01至0.1%(重量)。
用於口服的組合物也可以是乾燥的固體，最好是單元劑量形式，例如膠囊，丸或片劑，含有所要求數量的活性化合物。這些組合物可通過將活性化合物與適當的稀釋劑，填料，粉碎劑和/或粘合物，例如澱粉，乳糖，滑石，硬脂酸鎂和植物膠，進行均勻混合而配製。製劑的重量和含量變化很大，取決於接受治療的動物的性質，傳染的程度，寄生蟲的性質和受治療動物的體重。
本化合物也可作為動物飼料添加劑進行給藥，此時，本化合物均勻分散在飼料中，用作頂肥或以丸狀使用。活性化合物在飼料中的量最好是0.0001至0.02%，以便達到所希望的驅腸蟲活性。
對於非胃腸給藥，本發明的化合物最好溶在或懸浮在一種液體介質中，最好是植物油，例如花生油或棉籽油。當本化合物是結構式(Ⅱ)的化合物的鹽時，液體介質可以是水或其它的含水介質。根據受治療動物的情況，注射可以是皮下，或注入鳥的前胃，肌肉或氣管。這類製劑通常含活性化合物的濃度為0.05至50%(重量)。
本發明的化合物也可與適量的載體，例如二甲基亞碸或一種碳氫化合物溶劑配成摻合物，進行局部給藥。這類製劑可直接用在動物體外，採用的方法是噴塗(例如手工噴塗或噴霧槍)浸漬(例如，浸入浸漬液中)，噴撒溶液，或用手工法(例如敷裹)。
活性化合物的劑量依受治療動物的性質，寄生蟲的性質和程度而改變。然而，當劑量為0.01至100毫克，最好是0.5至50毫克(每公斤體重)時，口服給藥能得到最佳效果。本化合物在相當短的期間，例如1至5天，給藥1天或分幾次給。
當本發明的組合物打算在農業上或園藝上使用時，可以使用各種形式和配方。例如，可製成粉劑，粗粒粉劑，可溶性粉劑，細粒劑，精細粒劑，可潤溼性粉，稀的乳劑，可乳化的濃縮物，水或油狀懸浮液或溶液(可直接·噴霧或用於稀釋)，氣溶膠或膠囊，例如聚合物膠囊。所用的載體可以是天然的或合成的，有機的或無機的;通常，它被用來幫助活性化合物到達受治療的基體，並使得易於貯藏、運輸或處理活性化合物。可以用固體、液體或氣態載體，從工藝上大家熟知的載體中選擇，與這類組合物一起使用。
這類劑型可用常規的方式製備，例如，把活性組分與載體或稀釋劑，例如溶劑，固體載體，或任意的表面活性劑直接混合和/或磨碎。
合適的溶劑包括芳香烴，最好是石油蒸餾的C8至C12餾分，例如二甲苯混合物或取代的萘;鄰苯二甲酸的脂類，例如，鄰苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂肪烴，例如，環己烷或石蠟(鏈烷烴);醇類和二醇類或它們的酯，例如乙醇，乙二醇，乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚;酮類，例如環己酮;強極性溶劑，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞碸或N，N-二甲基甲醯胺;任意環氧化的植物油，例如環氧化的椰子油或豆油;和水。
可以使用的固體載體，例如，粉劑和可分散的粉，包括天然的無機填料，例如方解石，滑石，高嶺土，蒙脫石或美國活性白土。為了改善組合物的物理性質，也可以添加高分散的矽酸或高分散的吸收聚合體。合適的粒狀吸附性載體可以是多孔的(例如浮石，磨碎的磚，海泡石或膨潤土)或非多孔的(例如方解石或細砂)。也可以使用許多預先造粒的材料(有機的或無機的)，例如包括白雲石和磨細的植物殘渣。
可以使用的表面活性劑，在技術上已為人們所熟知，且可以是非離子型，陽離子型或陰離子型表面活性劑，它們有良好的乳化性，分散性和潤溼性。也可用此類表面活性劑的混合物。
組合物還可含有穩定劑，防沫劑，粘度調節劑，粘合劑或膠粘劑及其混合物，以及肥料或其它活性物質，以使其具有特殊的效果。
殺蟲組合物一般含有0.01至99%，最好是0.1至95%的活性化合物(重量);1-99.99%的固體或液體添加劑;0-25%，最好是0.1-25%的表面活性劑。而一般的市售產物是濃縮的組合物，通常由最終的使用者將其稀釋至濃度為0.001-0.0001%(重量)(10-1ppm)。
用下列實例進一步說明本發明，其中實例1-25說明本發明各種化合物的製備，實例26-28證明本發明化合物的活性。所有的分離均用柱色譜法，梯度洗脫，以己烷/乙酸乙酯體積比10∶(至22∶1的混合物作洗脫劑。
實例113 β-氟-5-酮米爾貝黴素A4(步驟A)70毫克三氟化二乙氨基硫逐滴加至560毫克13-羥基-5-酮米爾貝黴素A4的25毫升二氯甲烷溶液，同時冷卻至-60℃，並將混合物攪拌15分鐘。隨後把反應混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機萃取液，減壓蒸發濃縮。用矽膠柱色譜法純化殘留物，得到320毫克(產率57%)的標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-13450，1735，1715，1680質譜(m/z)559(M+)，541，521。
核磁共振光譜(CDCl3)δppm2.6(1H，多重譜線);
3.09(1H，雙重譜線中的三重線，J＝2.6和10.1Hz);
3.88(1H，單線);
4.02(1H，單線);
4.40(1H，雙重譜線中的雙重線，J＝9.9和47.6Hz);
4.75(2H，多重譜線);
5.2-5.5(3H，多重譜線);
5.75-5.9(2H，多重譜線);
6.54(1H，多重譜線)。
實例213β-氯-5-酮米爾貝黴素A4(步驟A)
47微升亞硫醯(二)氯滴加至235毫克13-羥基-5-酮米爾貝黴素A4的40毫升乾燥的苯溶液，然後用冰冷卻，並將混合物於室溫攪拌2小時。然後，反應混合物注入水中，並按實例1所述的同樣方法進行處理，得到100毫克(產率41%)的標題化合物。
質譜(m/z)574(M+)，556，538。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.12(1H，雙重譜線，J＝11.0Hz);
4.75(2H，多重譜線);
4.95(1H，多重譜線);
5.2-5.5(2H，多重譜線);
5.7-5.9(2H，多重譜線);
6.54(1H，多重譜線)。
實例313β-溴-5-酮米爾貝黴素A4(步驟A)用280毫克13-羥基-5-酮米爾貝黴素A4和80毫克三溴磷，重複實例2的步驟，得到90毫克(產率29%)的標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxem-13450，1715，1680。
核磁共振光譜(CDCl3)δppm4.30(1H，雙重譜線，J＝11.0Hz);
5.2-5.5(3H，多重譜線);
5.75-5.90(2H，多重譜線);
6.54(1H，多重譜線)。
實例413β-碘-5-酮米爾貝黴素A4(步驟A)45毫克三甲基矽氯在氮氣流中加至194毫克13-羥基-5-酮米爾貝黴素A4和66毫克碘化鈉的15毫升乙腈溶液，混合物於室溫攪拌8小時，反應混合物注入水中，然後按實例1同樣的方法進行處理，得到96毫克(產率41%)的標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-13460，1735，1715，1685。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.06(1H，雙重譜線中的三重譜線，J＝2.6和9.5Hz);
4.58(1H，雙重譜線，J＝11.0Hz)。
實例513β-氟-5-酮米爾貝黴素D(步驟B)0.60克活性二氧化錳於室溫下加至170毫克13-氟米爾貝黴素D的3毫升二氯甲烷溶液中，混合物激烈攪拌10分鐘。然後，過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌不溶解物。濾液與洗液合併，減壓蒸發濃縮。用矽膠柱色譜法純化殘留物，得到151毫克(產率89%)的標題化合物。
質譜(m/z)573(M+)，555。
實例613β-氟-5-酮米爾貝黴素D肟(步驟C)150毫克13β-氟-5-酮米爾貝黴素D(製備法同實例5)和36毫克鹽酸羥胺加至3毫升乙醇，混合物於70℃攪拌90分鐘。然後，冷卻反應混合物，減壓蒸發濃縮。加苯至殘留物，就地用共沸脫除形成的水。用矽膠柱色譜法純化殘留物，得到90毫克(產率58%)的標題化合物。
質譜(m/z)587(M+)，321，274。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.07(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝1.9和9.5Hz);
4.40(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝10.0和47.6Hz);
4.67(1H，單譜線)。
實例713β-氯-5-酮米爾貝黴素D肟(步驟B和C)119毫克13-氯米爾貝黴素D和0.80克活性二氧化錳，按實例5所述的同樣方法使其反應，得到13β-氯-5-酮米爾貝黴素D。47毫克鹽酸羥胺加至反應混合物，按實例6所述的同樣方法處理全部混合物，得到97毫克(產率80%)的標題化合物。
質譜(m/z)603(M+)。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.07(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝2.0和9.5Hz);
4.09(1H，雙重譜線，J＝10.6Hz);
4.67(1H，單譜線)。
實例813β-氯-5-酮米爾貝黴素A3肟(步驟B和C)
39毫克13-氯米爾貝黴素A3，0.10克活性二氧化錳和10毫克鹽酸羥胺，按實例7所述的同樣方法進行反應，得到15毫克(產率38%)的標題化合物。
質譜(m/z)575(M+)，557。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.26(1H，多重譜線);
4.09(1H，雙重譜線，J＝10.6Hz);
4.67(1H，單譜線)。
實例913β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟(步驟C)268毫克13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4(按實例1所述方法製備)的4毫升甲醇和4毫升二噁烷溶液滴加至166毫克鹽酸羥胺的3毫升水溶液，混合物於室溫攪拌8小時。在上述操作結束時，反應混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取液，然後減壓蒸發濃縮。殘留物用矽膠柱色譜法純化，得到182毫克(產率66.4%)的標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-13450，1740，1720，1710質譜(m/z)573(M+)，555，540核磁共振光譜(CDCl3)δppm3.95(1H，單譜線);
4.41(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝10.3和47.6Hz);
4.67(1H，單譜線);
7.73(1H，單譜線)。
實例1013β-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟(步驟C)103.8毫克13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4(按實例2所述方法製備)和75毫克鹽酸羥胺，按實例9所述的同樣方法進行處理，得到63.4毫克(產率59.5%)的標題化合物。
質譜(m/z)589(M+)，571核磁共振譜(CDCl3)δppm3.94(1H，單譜線);
4.09(1H，雙重譜線，J＝10.3Hz);
4.67(1H，單譜線);
7.91(1H，單譜線)。
實例1113β-碘-5-酮米爾貝黴素A4肟(步驟C)68毫克13β-碘-5-酮米爾貝黴素A4和35毫克鹽酸羥胺，按實例9所述的方法處理，得到48毫克(產率69%)的標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-13400，1735，1720，1710核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，單譜線);
4.58(1H，雙重譜線，J＝11.0Hz);
4.67(1H，單譜線);
7.86(1H，單譜線)。
實例1213β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3的5-0-甲肟(步驟D)129毫克重量比為2.3∶1的13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4和A3的混合物以及115毫克鹽酸0-甲基羥胺，按實例9所述的同樣方法反應，得到108毫克(產率80%)的標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-13470，1715核磁共振譜(CDCl3)δppm3.91(1H，單譜線);
4.00(3H，單譜線);
4.40(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝9.9和48.0Hz);
4.56(1H，單譜線)。
實例1313β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3的5-0-羧甲肟(步驟D)用0-羧甲基羥胺的鹽酸鹽，按實例12所述的方法製備，得到標題化合物2.8∶1的混合物。
質譜(m/z，A4)557(M+-74)，551，539，525。
核磁共振光譜(CDCl3)δppm4.42(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝9.7和47.5Hz);
6.4(1H，寬單譜線)。
實例1413β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3的5-0-苄肟(步驟D)重複實例12所述的步驟，但用0-苄基羥胺鹽酸鹽，得到標題化合物的7.3∶1混合物。
質譜(m/Z，A4)663(M+)，649，605，556。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.88(1H，單譜線);
4.40(1H，雙譜線中的雙重譜線，J＝9.5和47.5Hz);
4.60(1H，單譜線)。
實例1513β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-乙醯肟(步驟E)7.7毫克1，4-二氮雜雙環〔2.2.2.〕辛烷和3.4微升乙醯氯加至40.5毫克13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例10所述方法製備)的1.5毫升乙腈溶液，混合物於室溫攪拌6小時)。隨後，反應混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取液，減壓蒸發濃縮。用矽膠柱色譜法純化殘留物，得到33.5毫克(產率77.2%)的標題化合物。
質譜(m/z)631(M+)，588。
核磁共振譜(CDCl3)δppm
2.24(3H，單譜線);
3.93(1H，單譜線);
4.10(1H，雙重譜線，J＝10.6Hz);
4.60(1H，單譜線)。
實例1613β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟(步驟E)100毫克13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例10所述方法製備)和19微升N，N-二甲基氨基甲醯氯，按實例15所述的同樣方法製備，得到80.6毫克(產率72%)的標題化合物。
質譜(m/z)536(M+-124)，519，501。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.99(4H，單譜線);
3.94(1H，單譜線);
4.10(1H，雙重譜線，J＝10.6Hz);
4.57(1H，單譜線);
4.71(2H，單譜線)。
實例1713β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N-甲基-氨基甲醯基)肟(步驟E)0.30毫升異氰酸甲酯加至100毫克13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例10的方法製備)的2毫升四氫呋喃溶液，混合物放置8小時，並保持密封。然後，減壓蒸餾溶劑，得到95.7毫克(產率87%)標題化合物。
質譜(m/z)589(M+-57)，571。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.93(3H，雙重譜線，J＝4.7Hz);
3.87(1H，單譜線);
4.09(1H，雙重譜線，J＝10.6Hz);
4.67(1H，單譜線)。
實例1813β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟(步驟E)57毫克13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例9製備)和12微升N，N-二甲基氨基甲醯氯，按實例15所述的同樣方法處理，得到49毫克(產率76%)標題化合物。
質譜(m/z)644(M+)，626，600，582。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.99(6H，單譜線);
3.96(1H，單譜線);
4.41(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝9.9和47.6Hz);
4.57(1H，單譜線);
4.72(2H，單譜線)。
實例1913β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-新戊醯肟(步驟E)
15微升三乙胺和14微升新戊醯氯加至57毫克13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例9製備)的10毫升苯溶液，然後將混合物於室溫攪拌3小時。隨後，按實例15所述的同樣方法處理反應混合物，得到32毫克(產率79%)標題化合物。
質譜(m/z)657(M+)，639，574。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.29(9H，單譜線);
3.99(1H，單譜線);
4.41(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝9.9和47.6Hz);
4.57(1H，單譜線);
4.72(2H，單譜線)。
實例2013β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3的5-0-辛醯肟(步驟E)重複實例15所述的步驟，但用辛醯氯和13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3肟混合物(基本上按實例9的步驟製備)，得到標題化合物的2.0∶1的混合物。
質譜(m/Z，A4)699(M+)，685。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.41(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝10.1和48.4Hz);
4.58(1H，單譜線);
4.8(1H，寬單譜線)。
實例2113β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3的5-0-十六烷醯肟(步驟E)重複實例15所述的步驟，但用十六烷醯氯和13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3肟的混合物(基本上按實例9的步驟製備)，得到標題化合物的1.0∶1的混合物。
質譜(m/Z，A4)811(M+)。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，單譜線);
4.43(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝9.9和48.0Hz);
4.58(1H，單譜線)。
實例2213β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3的5-0-乙醯肟(步驟E)重複實例15所述的步驟，但用13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4+3肟的混合物(基本上按實例9的步驟製備)，得到標題化合物的1.5∶1的混合物。
質譜(m/Z，A4);615(M+)核磁共振譜(CDCl3)δppm3.96(1H，單譜線);
4.43(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝8.7和48.0Hz);
4.60(1H，單譜線)。
實例2313β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-丙醯肟重複實例15所述的步驟，但用丙醯氯，得到標題化合物。
質譜(m/z)645(M+)，589。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.11(1H，雙重譜線，J＝10.4Hz);
4.61(1H，單譜線);
4.96(1H，單譜線)。
實例2413β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-對甲苯磺醯肟(步驟E)重複實例15所述的步驟，但用13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例9所述方法製備)和對甲苯磺醯氯，得到標題化合物。
質譜(m/z)517(M+-710)，509，455。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.44(3H，單譜線);
3.84(1H，單譜線);
4.42(1H，雙重譜線中的雙重譜線，J＝10.0和47.2Hz);
4.54(1H，單譜線)。
實例2513β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-0-五乙醯基葡糖醯肟(步驟E)重複實例15所述的步驟，但用13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟(按實例9所述方法製備)和五乙醯基葡糖醯氯，得到標題化合物。
質譜(m/z)615(M+-346)，573。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.90(1H，單譜線);
4.1-4.4(5H，多重譜線);
4.52(1H，單譜線)。
實例26對犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis)的抗蠕蟲活性用原來就有犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis)的體重8-17公斤的狗作為試驗動物。每隻狗口服或皮下注射按下法配製的足量組合物每公斤體重需0.05毫克表1所列的試驗化合物。每種試驗化合物1.0克與0.1克2，6-二叔丁基-對甲苯酚，10毫升二甲基乙醯胺和足量的聚乙二醇(PEG-400)(使總體積為100毫升)混合，配成試驗組合物。每隻狗在組合物臨給藥前和給藥後7天和14天抽取血樣。
用吉姆薩溶液染0.02毫升血液，並在顯微鏡下計數微絲蚴的數目，測定四個玻璃載片的平均數。所得結果列於表1。
表1微絲 減少的百分數實例中的 口服 皮下注射化合物 7天 14天 7天 14天8 93.8 54.9 - -9 69.0 31.4 - -10 64.8 79.9 99.8 10019 93.7 92.9 76.2 55.2
實例27對微小牛蜱的殺蟎效應把微小牛蜱種的貪吃的雌蜱，用雙面粘合紙帶把其背面成行固定在聚氯乙烯板上，每行含有10個蜱。用實例7，9和19的每種化合物分別按下法進行試驗。
處理一個系列的每個蜱，蜱注入劑量0.0005微克至5微克的試驗化合物(溶於2微升或1微升溶劑)。通過測定IR90值來評價本化合物的藥效，即，阻止90%雌蜱繁殖的劑量(處理後30天)。根據IR90值，所有試驗過的化合物對每個蜱系列，劑量為0.005至0.05微克均是有效的。
實例28對二點葉蟎(Tetranychus urticae)的殺蟎活性用對有機磷酸鹽敏感的蟎(Tetranychus urticae)使豆(Vigna sinensis)種植物的原葉傳染。傳染一天後，用Mizuho旋轉噴霧器，噴霧7毫升含有正在試驗的化合物的試驗溶液，濃度範圍為0.3-30ppm，每1平方釐米葉片噴3.5毫克試驗溶液。3天後，用雙目顯微鏡檢查成年蟎，分別計數活的和死亡的個體，評價植物。每種化合物和每種濃度用二個植物。試驗期間，植物保持在25℃的玻璃暖房的分隔間中，表2給出所得結果。
(表見下頁)
表2實例中的 死亡百分率化合物 30ppm 10ppm 3ppm 1ppm1 98 - 35 -9 - 100 89 3610 - 95 80 5512 - 100 100 6315 - 100 100 5616 - 100 100 3318 - 100 100 8319 - 100 100 8720 ＝ 100 100 8921 - 100 80 4522 - 100 98 5523 - 100 97 51對照1 61 - 2 -對照2 77 - 3 -對照3 70 - 12 -對照4 - 45 15 -對照15-酮米爾貝黴素A4對照25-酮米爾貝黴素A4肟對照35-酮米爾貝黴素A4的5-0-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟對照45-酮米爾貝黴素A4的5-0-新戊醯肟勘誤表
權利要求
1.結構式(I)的化合物
[其中R1代表甲基，乙基，異丙基或仲丁基；X代表滷原子；和Y代表氧原子或式=N-OR2的基團，其中R2代表氫原子，C1-C6烷基，C7-C9芳烷基，至少有一個取代基的C7-C9芳烷基(取代基選自C1-C6烷基，滷素和硝基這一組取代基)或式-CH2COOR3的基團，其中R3代表氫原子或C1-C6烷基；]或者它的鹽或酯的製備方法，包括(a)結構式(Ⅱa)的化合物的滷化
(其中R1的規定同上，Z代表氧原子或羥基和氫原子)，用滷化劑的滷原子取代13-位上的羥基；(b)當在步驟(a)前後Z代表羥基和氫原子時，則用氧化劑氧化本化合物，使所說的羧基和氫原子轉變成氧原子。(c)Z代表氧原子的化合物與式R2O-NH2的化合物或它的鹽，或R2代表氫原子，與其酯任意反應，生成結構式(I)的化合物，式中Y代表式為=NOR2的基團；和(d)當R2代表氫原子時，任意使產物成鹽或成酯。
2.根據權利要求
1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備結構式(Ⅰa)的化合物
其中R1和X的規定同權利要求
1，而R2a代表式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C20烷基，C2-C20鏈烯基，C3-C8環烷基，芳烷基，至少有一個取代基的芳烷基(該取代基選自C1-C6烷基，滷和硝基這一組取代基)，苯基，至少有一個取代基的苯基(該取代基選自C1-C6烷基，滷素，硝基，羥基和C2-C7烷氧基碳醯這一組取代基)，或式為-(CH2)nCOOR5的基團，其中n為1-3的整數而R5代表氫原子或C1-C8烷基;式為-CZ.NR6R7的基團，其中R6和R7相同或不同，各代表氫原子，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基或芳基，並且Z代表氧或硫原子。式為-COOR8的基團，其中R8代表C1-C6烷基;芳烷基;至少有一個取代基的芳烷基(該取代基選自C1-C6烷基，滷素和硝基這一組取代基);芳基;式為-CH2(-C-CO)m-B的基團，其中m是0或1，B代表有5-6個環原子的含氧雜環基團或所述雜環至少有一個C1-C4烷基取代基的基團;或，從糖醇或受保護的糖醇脫除一個末位羥基所衍生的基團;式為-SO2R9的基團，其中R9代表C1-C6烷基或芳基;或式為-(Z＝)P(-OR10)2的基團，其中Z的規定同上，用R10表示的每個基團可以相同或不同，是C1-C6烷基。
3.根據權利要求
2的方法，當R2a代表式為-CO.NR6R7的基團，其中R6和R7獨立選自氫原子和C1-6烷基組成的這組基團;式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C20烷基，苄基或苯基;或式為-COOR8的基團，其中R8代表C1-C6烷基，苄基和苯基。
4.根據權利要求
2的方法，其中R2a代表式為-CO.NR6R7的基團，其中R6和R7獨立地選自C1-C4烷基;或式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C5烷基。
5.根據權利要求
2的方法，其中R2a代表式為-CO.NR6R7的基團，其中R6和R7獨立地選自C1-C2烷基;或式為-COR4的基團，其中R4代表C1-C3烷基。
6.根據權利要求
2的方法，其中R2a代表二甲基氨基甲醯基或丙醯基。
7.根據權利要求
1的方法，其中Y代表式為＝N-OH的基團。
8.根據前述任何一項權利要求
的方法，其中X代表氯或氟原子。
9.根據前述任何一項權利要求
的方法，其中R1代表乙基或異丙基。
10.根據權利要求
1的方法，其中，選擇適當的試劑和反應條件以製備13β-氟-5-酮米爾貝黴素D肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素D肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-O-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-O-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-O-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-O-(N，N-二甲基氨基甲醯基)肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素D的5-O-丙醯肟13β-氟-5-酮米爾貝黴素A4的5-O-丙醯肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素D的5-O-丙醯肟13β-氯-5-酮米爾貝黴素A4的5-O-丙醯肟
專利摘要
米爾貝黴素D，A
文檔編號C07D309/00GK86104380SQ86104380
公開日1987年2月11日 申請日期1986年5月31日
發明者佐藤一雄, 矢內利明, 北野訓敏, 西田, 布魯諾·弗賴, 安東尼·奧沙利文 申請人:三共株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan