部分飽和的含氮雜環化合物的製作方法

2023-06-09 05:58:01

部分飽和的含氮雜環化合物的製作方法
【專利摘要】本發明化合物具有優異的PHD2抑制作用的下述通式（I』）所示的化合物或其製藥學上可接受的鹽。（上述通式（I』）中，W、Y、R2、R3、R4、Y4如說明書中所述。）
【專利說明】部分飽和的含氮雜環化合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及新型脯氨醯輕化酶（prolyl hydroxylase、以下稱為"PHD"）抑制劑、 特別涉及脯氨醯羥化酶2 (以下也稱為"PHD2"）抑制劑。

【背景技術】
[0002] 血液中的紅細胞負責向全身搬運氧，對恆定的生體內的氧濃度的維持發揮重要的 作用。由於某種疾病、事故·手術等導致的出血而導致血液中的紅細胞數、血紅蛋白量降低， 則表現出倦怠感、眩暈、呼吸困難等貧血症狀。一旦貧血則導致全身氧不足，在這樣的低氧 條件下，生體產生代償反應，主要由腎臟產生促進紅細胞的形成的造血因子促紅細胞生成 素（以下也稱為"EPO"。），血液中的紅細胞、血紅蛋白量增加而促進貧血的改善。但是，在某 種疾病中，該促紅細胞生成素帶來的紅細胞新生作用受到損害，持續慢性的貧血。例如對腎 髒受到損害的腎功能不全患者而言，已知在此低氧條件下促紅細胞生成素產生機制不能充 分發揮功能，表現出紅細胞數、血紅蛋白量有所降低的貧血（腎性貧血）（參照非專利文獻1、 2)〇
[0003] 腎性貧血和癌症的化學療法、HIV感染患者的藥劑療法所伴隨的貧血的治療通常 通過基因重組人促紅細胞生成素製劑等紅細胞造血刺激因子製劑（ESA)來進行。ESA通過 增加紅細胞數、血紅蛋白量來改善貧血所伴隨的症狀，大大有助於患者的生活品質的提高。 但是另一方面現在的ESA均為生物製劑，為高價的注射藥，期待能經口給藥的貧血治療醫 藥品。
[0004] 另外，在最近的研宄中，報告促紅細胞生成素也有保護在伴隨貧血的低氧狀態下 的心臟、腦等組織的作用。因此能經口給藥的ESA不僅適用於包括腎性貧血在內的各種原 因所引起的貧血，也有廣泛適用於各種貧血性疾病的可能性(參照非專利文獻3)。
[0005] 作為增加促紅細胞生成素的產生的因子，可列舉低氧誘導因子（Hypoxia inducible factor、以下也稱為"HIF")。HIF是由通過氧濃度的變化來調節分解的α亞 基、和恆定地表達的β亞基構成的轉錄因子。作為調節HIF的α亞基（HIF-α )的分解的 因子，已知脯氨醯羥化酶（PHD-1，2，3)。在正常的氧壓條件下，通過這些脯氨醯羥化酶， HIF-a的脯氨酸殘基被羥基化，HIF-a迅速被蛋白酶體分解。另一方面，在低氧條件下，脯 氨醯羥化酶的活性降低，因此可抑制HIF- a的分解，結果促進含促紅細胞生成素的HIF應 答性基因的轉錄。因此，通過抑制脯氨醯羥化酶，促進HIF-a的穩定化，可增加促紅細胞生 成素的產生(參照非專利文獻1、2、4)。
[0006] 本發明的化合物提供通過抑制這些脯氨醯羥化酶的活性、增加促紅細胞生成素量 來治療貧血的手段。而且不僅貧血而且各種貧血性疾病(腦卒中、心肌梗塞、貧血性腎障礙 等)、糖尿病性併發症（腎症、視網膜症、神經症）等均能通過本發明化合物的給藥而帶來治 療、預防或症狀的改善、緩解這樣的好處(參照非專利文獻5)。
[0007] 作為一般的PHD抑制劑，報告有4-羥基異喹啉衍生物(參照專利文獻1)、5_羥 基-3-氧代_2, 3-二氫-IH-吡唑衍生物(參照專利文獻2)、4_輕基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉衍生物(參照專利文獻3)、3_羥基吡啶衍生物(參照專利文獻4)、2_氧代-2, 3-二氫吲哚 衍生物(參照專利文獻5)等，但尚未公開具有本發明的結構的化合物。另外，雖然報告有 6-羥基-2,4-二氧基-1，2, 3,4-四氫嘧啶衍生物(參照專利文獻6)、4_羥基-6-氧代-1， 6-二氫嘧啶衍生物(參照專利文獻7)、5_羥基-3-氧代-2, 3-二氫噠嗪衍生物(參照專利文 獻8)、6_羥基-4-氧代-4H-1，3-二噁英衍生物(參照專利文獻9)、4_羥基-2-氧代-1，2， 5, 7-四氫氟[3,4-b]吡啶衍生物(參照專利文獻10)、4_羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶衍生 物(參照專利文獻11、12)等，但沒有公開具有本發明的結構的化合物。
[0008] 現有技術文獻 專利文獻 專利文獻I : W02004/108681號 專利文獻2 : W02006/114213號 專利文獻3 : W02007/038571號 專利文獻 4 : US2007/0299086 號 專利文獻5 : W02008/144266號 專利文獻6 : W02007/150011號 專利文獻7 : W02008/089051號 專利文獻8 : W02008/089052號 專利文獻9 : W02009/049112號 專利文獻 10 : W02009/108496 號 專利文獻 11 : W02009/158315 號 專利文獻 12 : W02010/025087 號 非專利文獻 非專利文獻 I : American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 299, Fl-13 非專利文獻 2 : American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 298, F1287-1296 非專利文獻 3 : The Journal of Physiology，2011，589,1251-1258 非專利文獻 4 : Expert Opinion on Therapeutic Patents，2010, 20,1219-1245 非專利文獻 5 : Diabetes，Obesity and Metabolism，2008,10,1-9。


【發明內容】

[0009] 發明要解決的問題 本發明的目的在於提供優異的PHD2抑制劑。
[0010] 解決問題的方法 本發明人等為了實現上述課題進行了認真研宄，結果發現下述通式（I)或（I '）所示的 化合物具有優異的PHD2抑制作用。
[0011] 即，本發明為 (1)下述通式（I'）所示的化合物或其製藥學上可接受的鹽，
[化1]

【權利要求】
1.下述通式（I'）所示的化合物或其製藥學上可接受的鹽， [化 269]
(式（I'）中， W表示式-CR15R16-、式-CRnR12CR13R14-、或式-CH2CR17R18CH2-, R15表不氣原子、Ci_4燒基、或苯基， R16表不氣原子或Ci_4燒基， 另外，R15和R16可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴， R11表不氫原子、氟原子、C卜4燒基、或苯基， R12表不氫原子、氟原子、或C卜4燒基， 另外，R11和R12可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴或含氧原子的4至8元的飽 和雜環， R13表不氣原子、氣基甲醜基、Ci_4燒基(該Ci_4燒基可以被選自輕基、Ci_3燒氧基、和_.(V3烷基氨基中的1個基團取代)、滷代Cp4烷基、苯基、吡啶基、苄基、或苯乙基， R14表不氣原子、C卜4燒基、或齒代C卜4燒基， 另外，R13和R14可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴、含氧原子的4至8元的飽和 雜環、或含氮原子的4至8元的飽和雜環（該含氮原子的4至8元的飽和雜環可以被選自甲 基、苄基、苯基羰基、及氧代中的相同或不同的1?2個基團取代)， 另外，前述R12及R13可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴， R17表不氣原子或Ci_4燒基， R18表示氫原子或CH烷基， 另外，R17和R18可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴， Y表示單鍵或CV6烷烴二基(該CH烷烴二基可以被1個羥基取代，另外，該CH烷烴二 基的碳原子之一可以被C3_6環烷烴-1，1-二基取代)， R2表不氣原子、CK燒基、C3_8環燒基{該C3_8環燒基可以被選自CK燒基（該CK燒基 可以被1個苯基取代)、苯基（該苯基可以被選自滷素原子和滷代Cp6烷基中的1個基團取 代)、Cp6燒氧基[該Ci_6燒氧基可以被選自C3_8環燒基、苯基(該苯基可以被選自齒素原子和 (V6烷基中的1個基團取代)、和吡啶基(該吡啶基可以被1個滷素原子取代）中的1個基團 取代]、C3_8環燒氧基、苯氧基(該苯氧基可以被選自齒素原子、Ci_6燒基、C3_8環燒基、和齒代 (^6燒基中的1個基團取代)、和P比陡基氧基(該P比陡基氧基可以被選自齒素原子、CK燒基、 C3_8環烷基、和滷代CH烷基中的1個基團取代）中的相同或不同的1?2個基團取代}、苯 基(該苯基可以被相同或不同的選自取代基組a3的1?3個基團取代)、萘基、二氫化茚基、 四氫萘基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基[該吡唑基、咪唑基、異噁唑基、和噁唑基可以 被選自Cp6燒基和苯基(該苯基可以被選自齒素原子和Ci_6燒基中的1個基團取代）中的相 同或不同的1?2個基團取代]、噻唑基[該噻唑基可以被選自Cp6烷基、苯基（該苯基可以 被選自滷素原子和Cp6烷基中的1個基團取代)、和嗎啉代中的相同或不同的1?2個基團 取代]、吡啶基(該吡啶基可以被相同或不同的選自取代基組a5中的1?2個基團取代)、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基[該噠嗪基、嘧啶基、和吡嗪基可以被選自Cp6烷基、滷代CH烷基、C3_8 環燒基、苯基、Cp6燒氧基(該CK燒氧基可以被1個C3_8環燒基取代)、和苯氧基(該苯氧基 可以被齒素原子、CV6燒基、和C3_8環燒基中的1個基團取代)中的1個基團取代]、苯並_吩 基、喹啉基、亞甲二氧基苯基（該亞甲二氧基苯基可以被1?2個氟原子取代)、含氮原子的 4至8元的飽和雜環基[該含氮原子的4至8元的飽和雜環基可以被選自喃啶基、苯基CV3 燒基、C3_8環燒基Ci_3燒基幾基、和苯基Ci_3燒氧基幾基中的1個基團取代]、或下述式（I"） [化 270]
[式（I"）中，R5表示氫原子或Cp3烷基，R6表示苯基(該苯基可以被選自滷素原子、Cp6 烷基、滷代Cp6烷基、和苯基中的1個基團取代)]， 取代基組a3表示由以下基團組成的組：羥基、氰基、羧基、滷素原子、CV6烷基{該CH燒基可以被選自C3_8環燒基、苯基、CK燒氧基[該CK燒氧基可以被1個C3_8環燒基(該C3_8 環烷基可以被1個Cp6烷基取代）取代]、苯氧基(該苯氧基可以被1個CH烷基取代)、和吡 啶基氧基(該啦啶基氧基可以被選自Cp6燒基和齒代Ci_6燒基中的1個基團取代）中的1個 基團取代}、滷代Cp6烷基、C3_8環烷基(該C3_8環烷基可以被1?2個滷素原子取代)、C3_8環 烯基(該C3_8環烯基可以被1?2個滷素原子取代)、苯基(該苯基可以被相同或不同的選自 取代基組a4的1?3個基團取代)、噻吩基（該噻吩基可以被1個C1 _6烷基取代)、吡唑基 (該吡唑基可以被1個Cp6烷基取代)、異噁唑基、噻唑基（該噻唑基可以被選自羥基、CH烷 基、和CV6烷氧基中的相同或不同的1?2個基團取代)、吡啶基(該吡啶基可以被選自羧基、 輕基、氣基、齒素原子、CV6燒基、齒代Ci_6燒基、C3_8環燒基、Ci_6燒氧基、齒代Ci_6燒氧基、和 (V6烷基磺醯基中的1個基團取代)、嘧啶基(該嘧啶基可以被1個氨基取代)、喹啉基、cH烷 氧基[該Cp6烷氧基可以被選自羧基、羥基、氨基甲醯基、C3_8環烷基(該C3_8環烷基可以被1 個Cp6燒基取代)、苯基(該苯基可以被選自輕基、齒素原子、Ci_6燒基、齒代Ci_6燒基、Ci_6燒 氧基、齒代Cp6燒氧基、>Ci_6燒基氣基中的1個基團取代)、P比啶基（該P比啶基可以被選自 滷素原子和Cp6烷基中的1個基團取代)、噁唑基(該噁唑基可以被1?2個CH烷基取代)、 吡唑基（該吡唑基可以被1?2個Cp6烷基取代)、噻唑基（該噻唑基可以被1個CH烷基取 代)、吲唑基(該吲唑基可以被1個Cp6烷基取代)、苯並三唑基、咪唑並噻唑基、和二CH烷基 氣基中的1個基團取代]、1?'代Cp6燒氧基、C2_6條基氧基、C3_8環燒氧基、苯氧基(該苯氧基 可以被選自齒素原子、Cp6燒基、齒代Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、和齒代Ci_6燒氧基中的相同或 不同的1?2個基團取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可以被選自滷素原子、Cp6烷基、滷代 Cp6烷基、和C3_8環烷基中的1個基團取代)、嘧啶基氧基、哌嗪基(該哌嗪基可以被1個CH 燒基取代)、單Cp6燒基氣基幾基(該單CK燒基氣基幾基的CK燒基可以被選自幾基、輕基、 二Cp6烷基氨基、吡啶基、苯基、和2-氧代吡咯烷基中的1個基團取代)、二CH烷基氨基羰 基(在此，該>Cp6燒基氣基幾基的兩個Ci_6燒基可以與相鄰的氣原子一起形成含氣原子的 4至8兀的飽和雜環)、Cp6燒基硫燒基、和Ci_6燒基橫醜基， 取代基組a4表示由以下基團組成的組：羧基、氰基、羥基、氨磺醯基、滷素原子、Cp6烷 基、齒代Cp6燒基、C3_8環燒基、苯基、CK燒氧基、1?'代CK燒氧基、CK燒基幾基、_CK燒 基氣基幾基、CV6燒基橫醜基、單CK燒基氣基橫醜基(該單CK燒基氣基橫醜基的CK燒基 可以被1個羥基取代)、和二(V6烷基氨基磺醯基， 取代基組a 5表不由以下基團組成的組：齒素原子、Cp6燒基、齒代Ci_6燒基、Ci_6燒氧 基[該CV6燒氧基可以被選自C3_8環燒基(該C3_8環燒基可以被1個CK燒基取代)、苯基(該 苯基可以被選自滷素原子和(V6烷基的1個基團取代）中的1個基團取代]、滷代cH烷氧 基、苯基(該苯基可以被選自取代基組a6中的1個基團取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可 以被選自齒素原子、氛基、CV6燒基、齒代Ci_6燒基、C3_8環燒基、Ci_6燒氧基(該Ci_6燒氧基可 以被1個苯基取代)、和滷代CV6烷氧基中的相同或不同的1?2個基團取代]、吡啶基氧基 (該啦陡基氧基可以被1個Cp6燒基取代)、和苯基硫燒基(該苯基硫燒基可以被1個[^|'素原 子取代)， 取代基組a6表示由以下基團組成的組：滷素原子、CV6烷基、滷代CH烷基、C3_8環烷 基、Cp6燒氧基、和齒代CK燒氧基， Y4表示Ci_4烷烴二基， R3表示氫原子或甲基， R4表示-COOH、-CONHOH、或四唑基）。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，在前述通式（I'）中， Y4為甲烷二基， R3為氫原子， R4 為-COOH。
3. 根據權利要求2所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，前述通式（I'）中， W為式-CR15R1S由下述通式（I' -1)表示， [化 271]
(式（I' -1)中， R15為氫原子、CH烷基、或苯基， R16為氫原子或Ci_4烷基， 另外，R15和R16可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴)。
4. 根據權利要求2所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，前述通式（I'）中， W為式-CRiiR12CR13R14-,由下述通式（I' -2)表示， [化 272]
(式（I' -2)中， Rn為氫原子、氟原子、CH烷基、或苯基， R12為氫原子、氟原子、或Ci_4烷基， 另外，R11和R12可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴或含氧原子的4至8元的飽 和雜環， R13為氣原子、氣基甲醜基、Ci_4燒基(該Ci_4燒基可以被選自輕基、Ci_3燒氧基、_Ci_3燒 基氨基中的1個基團取代)、滷代Cp4烷基、苯基、吡啶基、苄基、或苯乙基， R14為氫原子、Ci_4烷基、或滷代Ci_4烷基， 另外，R13和R14可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴、含氧原子的4至8元的飽和 雜環、或含氮原子的4至8元的飽和雜環（該含氮原子的4至8元的飽和雜環可以被甲基、 苄基、苯基羰基、和氧代中的相同或不同的1?2個基團取代)， 另外，前述R12和R13可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴)。
5. 根據權利要求4所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，前述通式（I' -2)中， Y為單鍵或C^6烷烴二基(該CH烷烴二基的碳原子之一可以被C3_6環烷烴-I，1-二基 取代)， R2為C3_8環燒基{該C3_8環燒基可以被選自Ci_6燒基(該Ci_6燒基可以被1個苯基取代)、 苯基(該苯基可以被1個齒代Cp6燒基取代)、Ci_6燒氧基[該Ci_6燒氧基可以被選自C3_8環 燒基、苯基(該苯基可以被選自齒素原子和Cp6燒基的1個基團取代)、和P比陡基(該P比陡基 可以被1個滷素原子取代）中的1個基團取代]、c3_8環烷氧基、苯氧基（該苯氧基可以被選 自齒素原子、CV6燒基、C3_8環燒基、和齒代CK燒基中的1個基團取代)、和P比陡基氧基(該P比 啶基氧基可以被選自齒素原子、CV6燒基、C3_8環燒基、和齒代Ci_6燒基中的1個基團取代） 中的相同或不同的1?2個基團取代}、苯基（該苯基可以被相同或不同的選自前述取代基 組a3中的1?3個基團取代)、萘基、二氫化茚基、四氫萘基、吡唑基[該吡唑基可以被選自 CV6烷基和苯基(該苯基可以被1個CH烷基取代）中的相同或不同的1?2個基團取代]、 咪唑基(該咪唑基可以被選自CV6烷基和苯基中的1個基團取代)、異噁唑基[該異噁唑基可 以被1個苯基(該苯基可以被1個滷素原子取代）取代]、噁唑基（該噁唑基可以被選自CV6 烷基和苯基中的相同或不同的1?2個基團取代)、噻唑基(該噻唑基可以被選自CV6烷基、 苯基、和嗎啉代中的1個基團取代)、吡啶基(該吡啶基可以被相同或不同的選自前述取代基 組a5中的1?2個基團取代)、啦嘆基[該啦嘆基可以被1個Cp6燒氧基(該CK燒氧基可 以被1個C3_8環烷基取代）取代]、嘧啶基[該嘧啶基可以被選自滷代CH烷基、C3_8環烷基、 苯基、和苯氧基(該苯氧基可以被1個Cp6烷基取代)中的1個基團取代]、吡嗪基[該吡嗪基 可以被選自（V6烷氧基(該cH烷氧基可以被1個c3_8環烷基取代）和苯氧基(該苯氧基可 以被選自齒素原子、CV6燒基、和C3_8環燒基中的1個基團取代)中的1個基團取代]、苯並_ 吩基、喹啉基、或亞甲二氧基苯基(該亞甲二氧基苯基可以被1?2個氟原子取代)。
6. 根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，前述通式（I' -2)中， Rn為氫原子， R12為氫原子， R13為氫原子， R14為氫原子， Y為甲烷二基， R2為 苯基{該苯基被選自苯基[該苯基可以被相同或不同的選自羧基、氰基、羥基、氨磺醯 基、齒素原子、Cp6燒基、齒代Ci_6燒基、C3_8環燒基、苯基、Ci_6燒氧基、齒代Ci_6燒氧基、Ci_6 燒基幾基、^Cp6燒基氣基幾基、CK燒基橫醜基、單CK燒基氣基橫醜基(該單CK燒基氣 基磺醯基的CV6烷基可以被1個羥基取代)、和二CH烷基氨基磺醯基中的1?2個基團取 代]、啦陡基(該啦陡基可以被選自幾基、輕基、氣基、齒素原子、Cp6燒基、齒代CK燒基、C3_8 環燒基、CV6燒氧基、和cK燒基橫醜基中的1個基團取代)、苯氧基(該苯氧基可以被選自齒 素原子、Cp6燒基、Ci_6燒氧基、和齒代Ci_6燒氧基中的相同或不同的1?2個基團取代)、[!比 口定基氧基(該P比陡基氧基可以被選自齒素原子、Cp6燒基、齒代CK燒基、和C3_8環燒基中的 1個基團取代）中的1個基團取代，還可以進一步被1個滷素原子取代}， P比陡基{該啦陡基被選自苯基(該苯基可以被選自齒素原子、Cp6燒基、齒代CK燒基、Cy環燒基、C1H3燒氧基、和[if代CK燒氧基中的1個基團取代)、P比陡基、苯氧基[該苯氧基 可以被選自齒素原子、氛基、CV6燒基、齒代Ci_6燒基、C3_8環燒基、Ci_6燒氧基(該Ci_6燒氧基 可以被1個苯基取代)、和滷代CV6烷氧基中的相同或不同的1?2個基團取代]、和吡啶基 氧基(該吡啶基氧基可以被1個Cp6烷基取代）中的1個基團取代，還可以進一步被選自滷 素原子、Cp6烷基中的1個基團取代}、或 被1個苯氧基（該苯氧基可以被選自齒素原子、CV6燒基、和C3_8環燒基的1個基團取 代）取代的吡嗪基。
7. 權利要求1所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其為： N- {[4-羥基-2-氧代-1- (4-苯氧基苄基）-1，2, 5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨 酸、 N- [(4-羥基-1- {[6- (4-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- ({4-羥基-2-氧代-1- [(6-苯氧基-3-吡啶基）甲基]-1，2, 5,6-四氫-3-吡啶 基}羰基）甘氨酸、 N- ({1- [4- (4-氟苯氧基）苄基]-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰 基）甘氨酸、 N- ({4-羥基-I- [4- (4-甲基苯氧基）苄基]-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基} 羰基）甘氨酸、 N- [(1- {[6- (4-氰基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- ({4-羥基-2-氧代-1- [4- (2-嘧啶基氧基）苄基]-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基} 羰基）甘氨酸、 N-[(l-{[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N-[(l-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- {[4-羥基-2-氧代-1- ({6- [4-(三氟甲基）苯氧基]-3-吡啶基}甲基）-1，2, 5， 6-四氫-3_R比啶基]幾基}甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {[6- (3-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 ^[(1-{[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- ({4-羥基-1- [4- (3-甲基苯氧基）苄基]-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基} 羰基）甘氨酸、 N- ({1- [4- (3-氟苯氧基）苄基]-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰 基）甘氨酸、 N-[(l-{[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {[5- (4-甲基苯氧基）-2-吡啶基]甲基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- ({1- [4- (4-氯苯氧基）苄基]-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰 基）甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {4- [(6-甲基-3-吡啶基）氧基]苄基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 ^[(1-{[6-(2-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {[6- (2-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- ({1- [4- (2-氟苯氧基）苄基]-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰 基）甘氨酸、 N- ({4-羥基-1- [4- (2-甲基苯氧基）苄基]-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基} 羰基）甘氨酸、 ^[(1-{[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- {[4-羥基-2-氧代-1- ({6- [3-(三氟甲基）苯氧基]-3-吡啶基}甲基）-1，2, 5， 6-四氫-3-R比啶基]幾基}甘氨酸、 N- ({4-羥基-1- [4- (3-甲氧基苯氧基)苄基]-2-氧代-1，2, 5,6-四氫-3-吡啶基} 羰基）甘氨酸、 N- {[4-羥基-2-氧代-1- ({6- [3-(三氟甲氧基）苯氧基]-3-吡啶基}甲基）-1，2， 5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸、 N- [(1- {4- [(5-氟-2-吡啶基)氧基]苄基}-4_羥基-2-氧代-1，2, 5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {4- [(5-氯-2-吡啶基)氧基]苄基}-4_羥基-2-氧代-1，2, 5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[6- (4-環丙基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {4- [(5-甲基-2-吡啶基）氧基]苄基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- {[4-羥基-2-氧代-1- (4- {[5-(三氟甲基）-2-吡啶基]氧基}苄基）-1，2,5， 6-四氫-3_R比啶基]幾基}甘氨酸、 N- {[4-羥基-1- ({5-甲基-6- [(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}甲基)-2-氧 代-1，2, 5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸、 N-[(l-{[5-(4-氯苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {[6- (3-甲氧基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-2-氧代-1，2, 5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {4- [(6-氯-3-吡啶基)氧基]苄基}-4_羥基-2-氧代-1，2, 5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- {[4-羥基-2-氧代-1- ({5- [4-(三氟甲基）苯氧基]-2-吡啶基}甲基）-1，2, 5， 6-四氫-3_R比啶基]幾基}甘氨酸、 N- {[4-羥基-2-氧代-1- (4- {[6-(三氟甲基）-3-吡啶基]氧基}苄基）-1，2,5， 6-四氫-3_R比啶基]幾基}甘氨酸、 N- [(1- {[6- (3-氯-4-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5， 6-四氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[6- (3-氟-4-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5， 6-四氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[6- (4-氟-3-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5， 6-四氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[6- (4-乙基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 ^[(4-羥基-2-氧代-1-{[6-(4-丙基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {[6- (4-異丙基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-2-氧代-1，2, 5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-I- {[5- (4-甲基苯氧基）-2-吡嗪基]甲基}-2-氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- ({1- [4- (3,4-二甲基苯氧基）苄基]-4-羥基-2-氧代-1，2, 5,6-四氫-3-吡啶 基}羰基）甘氨酸、 N- [(1- {[5-氯-6- (4-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5， 6-四氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[5-氟-6- (4-甲基苯氧基）-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5， 6-四氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {4- [(5-環丙基-2-吡啶基）氧基]苄基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(4-羥基-1- {[2- (4-甲基苯氧基）-5-嘧啶基]甲基}-2_氧代-1，2,5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[6- (4-氯苯氧基）-5-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5， 6-四氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸、 N-[(l-{[5-(4-氯苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2,5,6-四氫-3-吡 啶基）羰基]甘氨酸、 N- [(1- {[5- (4-環丙基苯氧基）-2-吡嗪基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2, 5,6-四 氫-3-吡啶基）羰基]甘氨酸。
8.下述通式（I)所示的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其為前述通式（I'）中， W為式-CRiiR12CR13R14-的化合物， [化 273]
(式（I)中， Rn為氫原子、CH烷基、或苯基， R12為氫原子或Ci_4烷基， 另外，R11和R12可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴或含氧原子的4至8元的飽 和雜環， R13為氫原子、CH烷基、滷代CH烷基、苯基、苄基、或苯乙基， R14為氫原子或Ci_4烷基， 另外，R13和R14可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴或含氧原子的4至8元的飽 和雜環， 另外，前述R12和R13可以與相鄰的碳原子一起形成C3_8環烷烴， Y為單鍵或CV6烷烴二基(該CH烷烴二基的碳原子之一可以被C3_6環烷烴-I，1-二基 取代)， R2為C3_8環燒基(該C3_8環燒基可以被選自苯基和節基中的1個基團取代)、苯基(該苯 基可以被相同或不同的選自取代基組a1中的1?3個基團取代)、萘基、二氫化茚基、四氫 萘基、吡唑基[該吡唑基被1個苯基(該苯基可以被1個CV6烷基取代）取代，還可以進一步 被1個CV6烷基取代]、咪唑基(該咪唑基被1個苯基取代)、異噁唑基[該異噁唑基被1個苯 基(該苯基可以被1個滷素原子取代)取代]、噁唑基(該噁唑基被1個苯基取代，還可以進一 步被1個Cp6烷基取代)、噻唑基(該噻唑基被1個苯基取代)、吡啶基[該吡啶基被選自苯基、 苯氧基(該苯氧基可以被選自齒素原子、氛基、Cp6燒基、齒代Ci_6燒基、C3_8環燒基、Ci_6燒氧 基、和齒代CV6燒氧基中的1個基團取代)、和苯基硫燒基(該苯基硫燒基可以被1個[^|'素原 子取代)中的1個基團取代]、嘧啶基(該嘧啶基被選自環己基和苯基中的1個基團取代)、苯 並噻吩基、喹啉基、或亞甲二氧基苯基(該亞甲二氧基苯基可以被1?2個氟原子取代)， 取代基組a 1表不由以下基團組成的組：齒素原子、Cp6燒基{該Ci_6燒基可以被選自Cy環燒基、苯基、和C1H3燒氧基[該CK燒氧基可以被1個C3_8環燒基（該C3_8環燒基可以 被1個Cp6烷基取代)取代]中的1個基團取代}、滷代CH烷基、c3_8環烷基、苯基(該苯基可 以被相同或不同的選自取代基組a2中的1?3個基團取代)、噻吩基、吡唑基(該吡唑基可 以被1個CV6烷基取代)、異噁唑基、噻唑基（該噻唑基可以被1?2個CH烷基取代)、吡啶 基(該啦啶基可以被選自Cp6燒基、齒代Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、和齒代Ci_6燒氧基中的1個 基團取代)、卩奎琳基、Cp6燒氧基[該CK燒氧基可以被選自C3_8環燒基和苯基(該苯基可以被 選自滷素原子和Cp6烷基中的1個基團取代）中的1個基團取代]、滷代CK烷氧基、C2_6烯 基氧基、C3_8環燒氧基、苯氧基(該苯氧基可以被選自齒素原子、Ci_6燒基、齒代Ci_6燒基、Ci_6 燒氧基、和齒代CV6燒氧基中的1個基團取代)、P比啶基氧基(該P比啶基氧基可以被選自齒素 原子、Cp6烷基、和滷代CH烷基中的1個基團取代)、和CH烷基硫烷基， 取代基組a2表示由以下基團組成的組：滷素原子、氰基、羥基、CV6烷基、滷代CH烷 基、苯基、Cp6燒氧基、1?'代CK燒氧基、CK燒基幾基、和_CK燒基氣基橫醜基)。
9. 藥物，其含有權利要求1?8中任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽作為 有效成分。 10. PHD2抑制劑，其含有權利要求1?8中任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的 鹽作為有效成分。 11. EPO產生促進劑，其含有權利要求1?8中任一項所述的化合物或其製藥學上可接 受的鹽作為有效成分。
12. 貧血的預防藥或治療藥，其含有權利要求1?8中任一項所述的化合物或其製藥學 上可接受的鹽作為有效成分。
【文檔編號】A61P7/06GK104507910SQ201380040835
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年7月29日 優先權日:2012年7月30日
【發明者】高山哲男, 柴田剛, 鹽澤史康, 川部憲一, 清水由紀, 濱田誠, 平舘彰, 高橋正人, 牛山文仁, 大井隆宏, 白崎仁久, 松田大輔, 小泉千枝, 加藤壯太 申請人:大正製藥株式會社