用於止血調節和傷口癒合治療的無機材料的製作方法

2023-06-08 23:19:26 1

專利名稱：：用於止血調節和傷口癒合治療的無機材料的製作方法
技術領域：
：本發明的公開的內容涉及用於調節凝血級聯繫統，減少細菌感染危險和促進骨生長的組合物和方法。多孔的和無孔的高表面積小顆粒無機材料己被用來處理外傷損害的組織，其通過在傷口處的快速脫水作用，促進血塊形成，與組織介質進行離子交換產生抗菌和治療活性，並在傷害部位產生可控制的升溫而發揮作用。
背景技術：
：授權給Hursey等人的美國專利4,822,349記載了在出血的部位使用一種去水的沸石材料來減少出血。在此方法中，一種LindeType5A型的特別的富含鈣的沸石的配方獨立外用於外傷創口，通過在傷口部位的脫水作用和誘導產生血塊促使止血(Breck,DW等,/^/w.CAem.5bc.78，23(1956)5963)。這種產品的主要缺點是在傷口部位局部產生過量的熱，這是由於目前由美國康泊狄格州Wallingford的Z-medica公司供銷的商品名為QuikClot⑧的材料產生了大量的水合熱的緣故。存在修改和改善的需求，即將去水的沸石的再水化的水合熱降到最低。發明概述本發明提供一種包含止血有效量的含矽的氧化物的組合物，該含矽的氧化物能在與血液接觸後產生較少的水合熱。通常，含矽的氧化物是帶負電荷的。通過減少水合熱，所述組合物減弱傳統的止血劑的組織燒傷副作用，但不會對所述組合物的癒合傷口的性質產生不良影響。在本發明的一個組合物例子中，在與血液接觸後，使用熱成像測定得到水合熱不大於125'C或不大於175'C，或者使用差示掃描量熱法(DSC)測定得到水合熱不大於680J/g或不大於660J/g。在一個實施例中，使用熱成像測定得到水合熱不大於67。C。在另一個實施例中，含矽的氧化物產生的水合熱在IOOJ/g和650J/g之間。含矽的氧化物典型地選自玻璃珠、陶瓷、矽酸鹽、鋁矽酸鹽、鋁磷酸鹽、硅藻土、生物活性玻璃、硼矽酸鹽生物活性玻璃、二氧化鈦和礬土；和任選的，硼矽酸玻璃或石英。所述的含矽的氧化物可以是沸石，單獨或與其它含矽的氧化物組合。玻璃或陶瓷珠的直徑可以是從大約10nm到大約100(im，或從大約IOOnm到大約100pm，在某些實施例中珠的直徑為大約50-200nm。所述的含矽的氧化物可以具有一定範圍的孔隙度，包括但不限於，具有直徑為2-50nm的小孔的中孔矽酸鹽、具有直徑為50-100納米的小孔的微孔(或亞微孔)矽酸鹽、具有直徑為100-200^m的小孔的大孔矽酸鹽、或無孔的含矽的氧化物。所述組合物任選的還包含無機鹽，例如二階陽離子，比如包括但不限於鋅、銅、鎂、鈣和鎳。代表性的無機鹽包括但不限於CaO、CaCl2、AgN03、Ca(N03)2、Mg(N03)2、Zn(N03)2、NH4N〇3、AgCl、Ag20、醋酸鋅、乙酸鎂、檸檬酸鈣、檸檬酸鋅、檸檬酸鎂、乙酸鈣和磷酸鈣。在一個實施例中，通過離子交換提供AgN03，典型的裝載最少大約0.2%原子數的Ag+，如通過X射線光電子光譜法所測定的。在另一個實施例中，通過固態混合提供AgNCb，典型地的裝載最少大約0.01X重量的AgNO3。所述組合物可以包含鋁矽酸鹽，所述鋁矽酸鹽的矽元素比鋁元素的比例是1.01或更大、32比1或更大，或者在某些實施例中、IOO比I或更大、或者1000比1或更大。其它的減少水合熱的手段包括提供一種組合物，其中被水合的含矽的氧化物的重量在0.1%和25%之間、在0.1%和5%之間、或典型地在1%和5%之間。在一個實施例中，如使用BET氮氣吸附法測定的，所述含矽的氧化物每克有在1和1000之間、或高達1500平方米的內表面積。本發明進一步提供了一種生產調節止血作用的組合物的方法；以及一種調節止血作用的方法，該方法包括使本發明的組合物與血液接觸。在某些實施例中，所述的調節包括減少血液凝固時間。在某個實施例中，使用凝血彈性描記器⑧(thrombodastograph)測定的凝血開始時間(R)小於2分鐘。在另外一個實施例中，使用凝血彈性描記器⑧測定的凝固速度(a)大於50°、或大於65°。在另一個實施例中，使用凝血彈性描記器⑧測定的凝血產生的最大凝結強度(MA)大於55mm，典型地在大約65和80mm之間。或者，所述調節包括增加、而不是減少血液凝固時間。所述的止血調節能夠用於各種期望進行控制止血以增加或減少凝固時間的情況。比如，期望在傷口修復和外科手術環境避免過度失血時促進凝血。然而，在其它環境下，期望減少凝血以避免血栓症。期望控制止血的環境的一個例子是體外循環或者其他血液接觸裝置。還提供了一種包塗了本發明組合物的醫學裝置。可以通過組合物粉末形式或使用溶膠-凝膠化學、醫生的刮制和焙燒、氣溶膠噴塗、浸塗、禾口/或旋轉鑄造來製備包塗層。圖1A顯示了QuikClot⑧和一種銀離子交換配方的差示掃描量熱法(DSC)和熱解重量分析(TGA)的結果。圖1B顯示了QuikClot、一種鋇離子交換配方和一種鍶離子交換配方的差示掃描量熱(DSC)和熱解重量分析(TGA)的結果。圖2是斜置(tilt)測試試管檢測測定的氯化鈣和QuikClot⑧的混合物的凝結能力的結果圖。圖3是羊血和加入了QuikClot⑧的羊血的凝血彈性描記圖(TEG)。圖4是QuikClot、SBA-15、禾口3-10微米玻璃珠的凝血彈性描記圖圖5A是QuikClot吸收的水分含量與水合熱的關係對比。圖5B是加入了銀的QuikClot吸收的水分含量與水合熱的關係對比。圖5C是加入了鋇的QuikClot吸收的水分含量與水合熱的關係對比。圖6是QuikClot⑧的粉末X射線衍射圖。三角形標出與沸石LTA-5A相關聯的圖像。插入圖是沸石LTA結構的示意圖，其中每個頂點代表交替的矽和鋁原子，直線代表橋氧原子。a-結構的直徑是11.4A,p-結構的直徑是6.6A。ct-結構的小孔孔徑的直徑是4A。圖7A是沸石LTA-5A顆粒的掃描電子顯微照片。圖7B是磨碎的沸石LTA-5A的掃描電子顯微照片。圖7C和7D是粘附在沸石LTA-5A結晶上的人血細胞的掃描電子顯微照片。圖8是沸石LTA-5A和銀離子交換的沸石LTA-5A的熱解重量分析和差示掃描量熱的響應曲線。圖9顯示使用熱成像照相機在體外測量的沸石LTA-5A(上)和銀離子交換的沸石LTA-5A(下)的水合作用產生的最高溫度。從左至右沸石從畫面的頂端倒入有水的皮氏培養皿中。起始圖像在左側，最終圖像在右側。色彩梯度白色代表IO(TC和黑色代表22°C。視野大約是12釐米X12釐米。圖10顯示凝血彈性描記器⑧測定圖。上左沸石LTA-5A的銀交換配方。上右是沸石LTA-5A的鹼金屬交換配方。下沸石LTA-5A的鹼土金屬離子交換配方。圖11顯示作為沸石HA釋放的水合熱(J/g)的函數的體外凝固速率參數oc(°)。垂直的線條代表數據的土一個標準偏差。圖12是平均凝結誘導時間R(min)和豬存活率的關係圖。水平的線條代表數據的±—個標準偏差。圖B是HAs的表面積(m2/g)與豬存活率的關係圖。水平的線條代表數據的土一個標準偏差。圖14顯示綠膿桿菌的細菌生物膜的光學圖。上左交叉接種在LB瓊脂平板上生長，用於純度測定和單一的菌落收集。上右沸石LTA-5A顆粒，其中沸石粒子上部長滿了細菌生物膜。下左在銀離子交換的沸石LTA-5A配方的附近廓清了細菌生物膜的區域。下右在壓製成丸的銀離子交換的沸石LTA-5A配方粉末的附近清除了細菌生物膜的區域。(在上右和下左圖中的白色的劃痕是房間光的反射)。圖15顯示熱解重量分析和差示掃描量熱計圖A)沸石LTA-5A;B)銀離子交換沸石LTA-5A;C)鈉離子交換沸石LTA-5A;D)鉀離子交換沸石LTA-5A;E)鍶離子交換沸石LTA-5A;F)鋇離子交換沸石LTA-5A。圖16顯示基於沸石的止血劑(HA)的X射線光電子光譜(XPS)圖A)沸石LTA-5A;B)銀離子交換沸石LTA-5A;C)鈉離子交換沸石LTA-5A;D)鉀離子交換沸石LTA-5A;E)鍶離子交換沸石LTA-5A;F)鋇離子交換沸石LTA-5A。圖17的A-F顯示止血劑的BETN2吸附等溫線。圖18顯示氧化物凝血彈性描記器⑧的測定圖。圖19是生物活性玻璃(BG)的Si:Ca與凝結檢測時間R(實心的圖形)和凝固速度a(空心的圖形)兩者的關係圖。數據是四次試驗的平均值。園多孔的生物活性玻璃，參無孔的生物活性玻璃，T球狀的生物活性玻璃。圖20顯示Si:Ca與凝結檢測時間R(實心的圖形)和凝固速度a(空心的圖形)兩者的關係圖。數據是四次試驗的平均值。BSBA-15，參玻璃珠，▲CaO，TCaC03，0羥磷灰石；和B)球形生物活性玻璃的透射電子顯微鏡圖(TEM)。圖21是一種噴霧熱解機構的示意圖。圖22顯示多孔生物活性玻璃的X射線光電子光譜測量掃描圖。圖23顯示無孔生物活性玻璃的X射線光電子光譜測量掃描圖。圖24顯示球形生物活性玻璃的X射線光電子光譜測量掃描圖。圖25顯示不同的止血劑的鈣二價鍵(Ca2p)的結合能的高解析度的X射線光電子光譜測量掃描圖。圖26是凝血彈性描記器⑧樣品杯的示意圖。圖27是生物活性玻璃止血劑的凝血彈性描記器⑧測定圖。兩個圖中的內部凝血彈性描記圖是沒有加入止血劑的羊血。圖28顯示飽和的生物活性玻璃樣品的水解吸過程的熱解重量分析(黑)和差示掃描量熱分析(灰色)圖A)多孔的生物活性玻璃80;B)多孔的生物活性玻璃80;C)無孔的生物活性玻璃60;D)無孔的生物活性玻璃80;E)SBA-15;F)QuikClot⑧。圖29顯示作為沸石的離子交換配方中銀含量的函數的抗菌活性。圖30顯示作為沸石的固體狀態混合配方中銀含量的函數的抗菌活性。圖31顯示在細菌生長的第1、2和3天觀察到的每個銀-沸石小丸大小的廓清區域的大小。圖32是凝血彈性描記器⑧測定的硅藻土的止血活性圖。內曲線是沒有加入任何試劑的羊血(正方形)，第二條曲線是20mg的硅藻土樣品(PAW)(菱形)，最外面的曲線是20mg硅藻土樣品(512)(三角形)。
發明內容本發明是基於下述發現，可以通過改變無機材料的水合作用和/或離子含量來控制止血劑的熱量釋放。另外，能夠通過材料改變凝血和抗凝效果來適應特定的應用目的。本發明進一步提供能適用於不同環境(例如手術或外傷)製備組合物的替代方法。該無機材料包括含矽的氧化物，例如沸石、分子篩、陶瓷、納米陶瓷、中孔矽酸鹽和脫水狀態下混合在一起的無機鹽，該無機材料可以在醫學使用前密封在聚酯薄膜袋中。顆粒大小、孔結構、水合狀態、酸鹼性質、孔大小和表面積能夠綜合地影響用作止血劑的每種材料。組合特定的陶瓷和氧化物，並加工成特定的大小能夠調節各種通路的血液凝固級聯反應。在本發明中描述的止血劑能夠固定血液成分、濃縮凝血因子、控制局部的電解質濃度、和在損害部位產生可預測的熱量。在本申請中很多示範的實施例使用沸石。當然其他的含矽的氧化物也能代替或和沸石一起使用作為分子篩。某些所述的替換的具體的實施例在下面進行詳細的描述。定義除非另作說明，本申請使用的全部的科學和技術術語具備本在本領域中使用的通常含義。在本申請中，以下詞或短語具有指定的含義。在本申請中使用的，"止血有效量"表示足以在2分鐘內啟動可檢測的血液凝固(R)、禾口/或達到50°或更高的凝結速率(a)、禾口/或達到>50的凝結強度(MA)的量，如使用凝血彈性描記器⑧所測得的。測定止血有效性的檢測在本領域中是已知的，並將在下面的實施例中進一步描述。在本申請中使用的，"凝血彈性描記器"檢測指通常將大約5—30mg材料與340微升檸檬酸鹽穩定的血液混合而進行的測量。在測量之前向檸檬酸鹽穩定的血液中再補充鈣離子以替代由檸檬酸鹽螯合的鈣離子。在本發明中，"差示掃描量熱法"或"DSC"通過下述方法實現，首先在用KBr飽和水溶液來保持溼度為80X的封閉容器中使原料水合。然後測量作為溫度的函數的與飽和材料中水解除吸附相關的差示掃描量熱計響應值。總的"水合熱"通過積分計算水解吸溫度範圍上的差示掃描量熱計的響應值來得到。在本發明中，除非清楚的指出，"一種"或"一"意味著至少一個。基於沸石的實施例的綜述沸石是高表面積多孔鋁矽酸鹽。所述氧化物結構骨架是由通過共用氧原子連接在一起的Si04和A104四面體單位構成的。在氧化物骨架中每個鋁位點誘生一個負電荷，其能被存在於開放的多孔網絡中通過庫侖力結合在氧化物骨架上的相反的陽離子平衡。當沸石被儘量的乾燥後，它們能夠迅速地吸收達30重量％的水。沸石的再水化是一個發熱或放熱反應、並且能夠可預測性地使己知體積的液體變暖。另外，沸石具有進一步的性質，即沸石內的陽離子能與和沸石接觸的溶液進行離子交換。部分地由於上述性質，本發明中的LindeA型沸石型能夠促使在流出的血液中產生血塊，並暫時穩定病人以防過量失血死亡。在一個實施例中，本發明提供了一種加入了鈣的LindeA型沸石，其是與鹼金屬、鹼土金屬、和/或過渡金屬陽離子的水溶液進行離子交換得到的特異的離子配方。所述的離子交換沸石能夠與中性無機鹽，如氯化l丐、硫酸鋁、和硝酸銀混合，並乾燥脫水。乾燥的無機材料能夠密封在聚酯薄膜袋中防止再水化，直到需要醫學用藥之前。在醫學用藥的時候，打開聚酯薄膜包將無機內容物倒入外傷損害部位。下文描述了對沸石(QuikClot)進行的三種不同的改良。每種改良為特定的應用提供了優點。1.離子交換沸石QuikClot,用鈣做為主要存在的陽離子製得，與鹼金屬、鹼土金屬、和過渡金屬的水溶液進行離子交換。通過在0.1M到1M的氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鍶、硝酸鋇、氯化銨、或硝酸銀的水溶液中浸漬QuikClot三個三十分鐘間隔來獲得的。在各連續洗滌之間除去交換溶液。最後使用去離子水衝洗三次，完全去除沒有摻入沸石材料中的任何可溶解的離子。離子交換材料在真空(10—3toir)加熱到至少10(TC12小時，以去除沸石內部結合的水分。然後將材料封閉在聚酯薄膜袋中直到醫學用藥。2.沸石與無機鹽的複合材料複合材料由在乾燥狀態混合在一起的QmkClot⑧和無機鹽組成，所述無機鹽包括但不限於氯化鈣、硫酸鋁、和硝酸銀。所述無機鹽在複合材料中按重量計在0.001%和50%之間。複合材料在真空(l(T3torr)加熱到至少100。C12小時，以去除沸石內部結合的水分。然後將材料封閉在聚酯薄膜袋中直到醫學用藥。3.部分水合的沸石部分預水合的QuikClot⑧能夠顯著地減少再水化時的總熱量。QidkCiot⑧可以貯存在一個固有溼度調節為0-80X(相對於純相水)的溼度室中1天到2個星期。通過設置儲藏條件的持續時間和溼度來控制水化程度。然後將部分水合的沸石封閉在聚酯薄膜袋中直到醫學用藥。預先水合也可以通過在密封容器中混合已知量的水和沸石來實現。所述密閉容器能夠加熱到至少6(TC，並慢慢地重新冷卻使水均勻地分配到沸石粒子中間。填充了陶瓷和玻璃的效果在某些實施例中，本發明提供了一種組合物，該組合物包括止血有效量的含矽的氧化物、陶瓷、或納米陶瓷。所述的含矽的氧化物、陶瓷、或納米陶瓷選自玻璃珠、矽酸鹽、中孔的矽酸鹽、鋁矽酸鹽、鋁磷酸鹽、生物活性玻璃、二氧化鈦、礬土、硼矽酸玻璃和石英。選擇適合於用藥目的的含矽的氧化物的大小和孔隙率。顆粒大小可以從納米級到微米級，在某些實施例中優選使用從2-15納米到IO微米，在另外一些實施例中，範圍是2-50納米。孔隙率可以是從納米孔到大孔性的範圍，在某些實施例中優先使用中孔的材料。當粒度減少時，總表面積將增加。已經證明有效的表面積的量是控制血塊形成的關鍵參數。在某些實施例中，製備組合物以便調節止血。在某些實施例中，期望的調節包括增加止血作用，但是在另外一些實施例中，期望的調節包括降低止血作用或延長血液凝固的時間。這種的組合物能用於包塗醫療衛生器材，例如人工臟器、支架、泵、傳感器和導管，也可以是接觸到血液的容器和通路的內部。當裝置包塗了本發明的組合物時，其表面誘導的凝血將減少或消除。抗菌活性在某些實施例中，組合物包括與銀或其它具有抗菌作用的離子結合的含矽的氧化物。另外，可通過供給鈣離子促進止血。在某些實施例中，本發明提供了一種能夠控制成分例如抗菌素或其它治療劑的釋放的材料。所述的高表面積材料包括納米顆粒、多孔顆粒和多孔納米顆粒，顆粒如玻璃珠和A1P04(磷酸鋁)斯定特樣粒子(stint-like)、細粒、分子篩或中孔材料、具有不同的孔隙大小的雙模態或多模態孔結構材料。混合送遞平臺包括由嵌段共聚物/無機複合材料、或有機-無機骨架結構(例如有機橋接二甲矽醚壁結構和Kuroda-Shimojima多孔矽石結構)組成(Shimojima,A和Kuroda,K.J，wC7謂./"/.顯42,34,4057-4060)。所述的抗菌劑範圍包括藥物抗菌素、抗菌蛋白質或治療劑和抗菌劑的組合。本發明所述的多孔材料可以具有如下結構孔徑的大小在較寬範圍內變化，容易地足夠大以包容抗菌蛋白或其它的大分子，及小分子治療劑或離子物質，並能按程序控制的釋放送遞藥劑。這可通過將分子單元摻入孔壁並與之結合以限定所需藥劑的程序化釋放而得以實現。氧化物表面改良可以選擇和設計粒子形態以使能夠釋放或螯合電解質和水。另外，材料能夠通過附著生物活性劑，例如重組因子VII、銀離子、熱休克蛋白(HSP)進行改良。也有各種產生高表面積止血劑的方法。其中之一能夠增加內表面積，可通過BETN2吸附進行測量該內表面積。內表面積能夠通過優化孔隙率和/或使用納米顆粒進行控制。為在本發明中的組合物中使用，可以將多孔材料製成具有在I-IOOOm"g之間的表面積、或達1500mVg的表面積。包括在本發明製劑中的是納米孔、中孔、大孔和微孔(或亞微孔)。典型的孔徑大小例子包括直徑2-50nm、直徑50-100nm、100-200nm、和直徑達100-200um。具有大表面積的止血劑的納米顆粒可使用本領域已知的方法生產。還可以增加止血劑的生物學上可用的表面積和實際表面積，使其更易被大的生物學反應物、蛋白質、細胞等等接近。例如，可以使用有機矽烷、胺基酸、羧酸、和Z或磷酸基使氧化物表面功能化，以促進凝結促進反應物的附著。方法本發明提供了一種生產調節止血作用的組合物的方法,以及一種包括使用本發明的組合物與血液接觸來調節止血作用的方法。可以通過下面實施例中描述的方法製備具有調節止血作用且不產生過量熱的組合物，包括預水合、離子交換和使用溶膠-凝膠化學方法。溶膠-凝膠化學能被用於生產生物活性玻璃。通過把溶膠-凝膠噴霧到熱的(如，40(TC)熔爐中，可產生球形的生物活性玻璃顆粒。所述的生物活性玻璃顆粒可以小到直徑10-50nm，或更小，或大到大約100nm或更大。在一個實施例中，顆粒的直徑為50-200nm。在某些實施例中，調節止血的方法包括減少血液凝固時間。在某個實施例中，使用凝血彈性描記器⑧測定的可檢測的凝血開始時間(R)小於2分鐘，和可小於1.8分鐘。在另一個實施例中，使用凝血彈性描記器⑧測定的凝固速度(a)大於50°。已獲得超過55°,甚至超過65。的凝固速率。在進一步的實施例中，使用凝血彈性描記器⑧測定的代表凝血結果的最大凝結強度(MA)是55到100mm，和可小於75nm。或者，調節包括增加血液凝固時間。增加凝固時間是合乎需要的，例如，在凝結對於患者來說是一種健康威脅時。除調節止血之外，本發明的組合物可用於調節骨生長的方法中。在一個實施例中，該方法包括使用本發明的組合物接觸骨來促進骨生長。還提供了一種使用本發明組合物包塗的醫療衛生器材及包塗醫療衛生器材的方法。包塗層可以採用粉末狀的組合物或使用溶膠-凝膠化學、並使用本領域己知的常用方法製備。在一個實施例中，所述包塗層減少了與所述器材接觸的血液的凝固。實施例以下的實施例用於闡述本發明，並幫助本領域普通技術人員製造和使用本發明。這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。實施例l:用於傷口癒合治療的多孔無機材料配方本實施例描述了能減少5到40X水合熱的QuikClot⑧的離子交換配方。圖1A-1B顯示的差示掃描量熱曲線圖表明該離子交換配方減少了水合熱。配方包括離子交換LindeA型沸石和無機鹽的混合物，所述無機鹽包括但不限於氯化鈣(CaCl2)、硫酸鋁(A12(S04)3)和硝酸銀(AgN03)。沸石的水合熱與存在於沸石中的陽離子有關(Yu,BL等，J7z園oc/n7m.c""a，200(1992)299-308;Drebushchak，VAJ77謹a"加/Ca/or/mery58(1999)653-662;Mizota，T等，TTzermoc/^mZca爿cfa266(1995)331-341)。一般地，較大的和較低電荷的陽離子趨向於具有較低的水合熱。另外，已發現相對於被吸附的水的量的沸石的水合熱會隨吸水增加而減少。這意味著在乾燥沸石中的首先吸附水的位點具有最大的相關水合熱，而最後吸附水的位點具有最小的相關水合熱(associatedhydrationenthalpy)。沸石能用作硬水軟化劑是由於其優先吸附特定的陽離子而不是其它離子，從而使陰性的鋁矽酸鹽骨架結構的電荷平衡。LindeA型沸石具有己知的陽離子選擇性，可以使用各種離子的配方製備。可設計所述配方，以用於與血液交換離子，並用作對血液凝結機制起決定作用的離子的送遞劑。還可以將沸石製成用於從血液中螯合離子，因此減少所接觸血液的凝結活性。在本文列出的材料已經進行了優化，以吸收必要量的水分和進行離子交換以促進外傷損害傷口部位的血塊迅速形成。除可直接地從沸石材料本身交換的離子之外,還可以與沸石共同混合少量的中性無機鹽用於可溶性地釋放到傷口部位。尤其是，但不限於這些例子,氯化鈣、氯化鎂、硫酸鋁和硝酸銀是與QuikClot⑧的離子交換製品共同混合，用於送遞促進治療性和抗菌性傷口癒合的離子。鈣離子在凝血級聯反應中扮演了普遍存在的角色(Davie,EW等，Aoc/^m/^^30,43,(1991)10363)。己經發現額外存在的鈣離子和鎂離子可以減少血塊形成的時間(Sekiya，F等，所o/.C/7e,w.，271,No.15,8541-8544)。溶於水溶液的硫酸鋁釋放高電荷的離子物質。這些離子可以促使血液組份膠體沉澱，並進一步幫助血塊迅速形成。低濃度的銀離子已經被證明是有效的抗菌劑。將硝酸銀鹽摻入沸石A中可以產生增加的抗菌活性，這促進了積極的傷口癒合效果。向QuikClot⑧中添加乾燥的氯化鈣能夠減少血塊形成時間。其已經使用斜置測試試管分析測定(也可以通過血栓彈性描記法(TEG))。圖2是血塊形成動力學圖。我們進一步證實在凝結過程中加入鈣離子能顯著地增加血液凝結強度。實施例2:玻璃和預水合的止血效果抗菌活性。本實施例描述了一種新的材料(含矽的氧化物和陶瓷)種類，其能夠與QuikClot⑧共同配方使用或直接單獨應用產生止血效果。另外,我們證實了QuikClot對典型的革蘭氏陰性細菌的抗菌響應。將包含乾燥沸石的QuikClot⑧應用於創傷血管出血的部位。在與血液接觸的時候,在沸石吸附和螯合血液基質中的流動相組份的同時產生了大量的熱。在我們的實驗室還觀察到，除脫水作用和發熱之外、在沸石表面存在對血液組份的選擇吸收以及局部電解質濃度的破壞。我們初步了解了以下四個參數之間的相互作用止血劑水合後釋放的熱量、止血劑的脫水容量、對血液組份的選擇性表面吸收、和局部電解質濃度的控制，這讓我們能鑑別出一類以前沒有鑑別過的可用作止血劑的材料。這些材料是玻璃和相關的氧化物材料，其利用在血液和含矽的氧化物之間的固有的相互作用。無機氧化物固有地攜帶一種陽性或者陰性的表面電荷。沸石和分子篩，以及許多玻璃、矽酸鹽、和各種的氧化物顯著帶電，並在與血液接觸時與其中的帶相反電荷的組份結合。我們給出核磁共振(NMR)光譜證據和凝血彈性描記器⑧曲線圖以證實帶電荷的氧化物固定了血液組份，並參與啟動了血液凝固事件。核磁共振(NMR)光譜學是一種根據分子受到強磁場作用激發核躍遷產生的能量來鑑別分子的技術。比較羊血接觸QuikClot⑧前後的'HNMR光譜，顯示主要變化出現在通常與烷基質子有關的區域中。離心分離之後，血液將分成兩個主要的部分。離心分離之後,血漿相(上部相)將存在於包含紅血球及其他大的固體沉澱的相之上。使用這種分離方法，我們能夠鑑別大部分與存在於血漿、或離心分離後的上部相中的分子有關的光譜改變。已經觀察到感興趣的兩個主峰。當血液的上部相與QuikClot⑧.接觸時，在5=2.5ppm出現一個峰。只有當沒有被離心的全血接觸QuikClot⑧時，才會在5=1.7ppm觀察到第二個峰。在文獻中存在先例將在S=2.5ppm的峰歸因於在血漿或離心分離之後的血液上部相中發現的磷脂(即鞘磷脂和磷脂醯膽鹼)中的烷基部位(Murphy等，說oc/em^o;39No.32(2000)9763;Yang等，^wa/.AocAem&^y324,(2004)29)。在S二2.5ppm的峰上觀察到化學位移各向異性(CSA)。當樣品以較高速度旋轉時，S-2.5ppm的峰變得更加對稱，且強度增加。這表明與所述峰有關的分子相對於周圍分子是固定的。"p光譜還提示它是一種一旦暴露於沸石就變成固定的含磷的化合物。我們目前認為，此系統涉及選擇性地將血液中的至少某些磷脂吸收到具有電荷的氧化物上。凝血彈性描記器⑧是一種能夠測量作為時間的函數的的凝結過程中血液粘度改變的儀器。圖3顯示了羊血和暴露於QuikClot⑧的羊血的凝結曲線圖。各種參數，包括圖形分離的時間、圖形上升的角度和圖形全部分離，表現出不同的血液凝固現象。我們己經證明，正如在圖4中描繪的，許多氧化物,包括常見的實驗室玻璃珠、中孔的矽酸鹽如SBA-15(Huo等，胸,368,(1994)317)，多孔、和無孔的矽酸鹽以類似QuikCio惚的方式促使血液凝固。這些材料和相關的矽酸鹽、鋁矽酸鹽、鋁磷酸鹽、陶瓷、納米陶瓷、和氧化物能夠與QuikClot⑧製成共同混合物作為止血劑使用或者自身即可作為止血劑使用。這些材料的優點是它們與原來的QuikClot⑧配方相比具有相當低的水合熱。預先水合預先水合QuikClot⑧可用於淬滅首先吸收水的部位，因此在止血用藥時能大幅度地減少水合熱的總量。在本實施例中，包括了與作為所吸收的水量的函數的釋放的熱量相關的詳細信息，用於產生QuikClot⑧的不同離子配方的最佳水合配方。差示掃描量熱法已經用於測量水從水合形式的QuikClot以及QuikClot⑧的水合離子交換配方中解吸所產生的熱量。假設其是一種可逆的交互作用,就可以測定所吸附的一定量的水所放出的熱量(Drebushchak，V.A.J.rAermfl/J/^/j;5&Ca/on'me^y,58,(1999),653)。圖5顯示了吸收一定數量的水放出的熱量。很明顯吸水後水合熱穩定地減少。根據這個現象,理想的是把QuikClot⑧乾燥到低於最大脫水容量的某個點。通過保留某些殘餘水在材料中，最熱的首先吸附水的位點將被猝滅。在不顯著影響材料止血效力的情況下，可預先飽和少量的水。抗菌活性一種加入了銀的QuikClot配方被證明對綠膿桿菌(Aewc^mowwJen^/mwa)(—種典型的革蘭氏陰性菌)有抗菌活性。加入了銀的QuikClot⑧配方向磷酸鹽緩衝鹽水溶液中釋放濃度為百萬分之三的銀離子。這正好在之前報告的抗菌濃度之上，並進一步支持了觀測到的對革蘭氏陰性菌的抗菌性。加入了銀的QuikClot被添加到瓊脂平板中的瓊脂上的幾個部位。在QuikClot⑧沉積的位置上被廓清的區域相當明顯。這些結果在下一個實施例所述的進一步研究中被進一步證實。實施例3:用於促使創傷止血和治療癒合的主-客複合材料(host-guestcomposite)本實施例描述和定量表述了用於減少基於沸石的止血劑(HA)在用藥的時候所釋放的大量熱的兩個策略1)離子交換和2)預先水合。製備了原止血劑的五種離子交換衍生物，並使用兩種方法分析了止血有效性，所述方法為在體外使用血栓彈性描記器(TEG)和在體內使用臨床豬試驗。發現接觸激活凝固速率(x隨止血劑釋放的熱量增加。體外凝結誘導時間R和止血劑的表面積已經確定為是體內止血的效果的預報因子。一個建議是根據這些參數來選擇止血劑的材料，這或許可以減少測試一種新的止血劑所需的涉及動物的實驗的數量，和相關的勞動和資金成本。已經描述和證實了一種用於把抗革蘭氏陰性的綠膿桿菌的抗菌活性摻入到LTA-5A沸石的銀交換配方的方法。體外凝血彈性描記器⑧分析從動物組織的許可供應商處獲得檸檬酸鹽穩定的羊血(Hemostat,Davis,California;QuadFive,Ryegate,Montana)。本研究被力口禾ll福尼亞州聖巴巴拉市加利福尼亞聖巴巴拉大學的動物關心和使用委員會批准。臨床研究發表在另外一處的臨床研究的豬生存率將僅為討論目的而加以參考，並為本報告中的數據提供了參考。馬裡蘭州貝塞斯達的軍隊衛生服務大學(USUHS)的有關動物關心和使用的實驗動物審查委員會批准了本研究。全部的研究都遵照動物福利法案及其他的與動物和涉及動物的實驗有關的聯邦法和規章來進行。本研究遵守國家研究委員會1996版的實驗動物的關心和使用的國家指導原則。材料製備按照計劃交換的離子類型，Linde5A型沸石止血劑與NaCl、KC1、Ba(N03)2、Sr(N03)2、或AgN03的水溶液進行離子交換。300gLinde5A型沸石止血劑浸入lL0.1M的LiBr、NaCl、KC1、Ba(N03)2、Sr(N03)2、或AgN03水溶液中2個小時。Linde5A型沸石由Z-Medica,Inc.贈與。傾析上層清液，用新製備的鹽溶液重複此過程三次。使用1L的去離子水衝洗離子交換產品三次，去除未締合的離子。在真空為3X10、tm下以5t7min的速度加熱到30(TC的真空烘箱的淺床上乾燥離子交換產品。每種離子交換止血劑的經驗式通過X射線光電子光譜法(XPS)測定。每種Linde5A型沸石的離子交換配方的經驗式都通過對從KmtosAxisUltmXPS分光計上採集的測量掃描值進行積分來計算。所有的研究材料在分析之前都在60。C的真空下貯藏12小時。研碎的粉末被壓製成片附著於雙側銅帶上，並使用銅帶的另一側附著於樣品座上。圖15包含所有分析的止血劑的熱解重量分析法和差示掃描量熱法的曲線圖。通過X射線粉末衍射(XRD)鑑別結晶相。X射線粉末衍射圖是通過使用單色CuKcc輻射的ScintagX2儀器採集得到的。樣品在衍射分析之前使用研缽和研棒磨碎。圖16包含每個止血劑的X射線光電子光譜圖，用於計算經驗式。表面積通過BETN2吸附測定。每種材料的表面積分析是使用MicromeriticsTriStar3000來完成的。80-150mg的每種基於沸石的止血劑被放置於BET樣品管中，並通過流過20(TC的N2l2小時進行乾燥。使用BET模型計算表面積。圖17A-17F包含止血劑的BET表面積分析。掃描電子顯微鏡(SEM)使用FEIXL40SirionFEG顯微鏡獲得掃描電子顯微鏡圖像。樣品放置在鋁臺上，並使用Au/Pt合金進行濺射。圖像在加速電壓範圍為2-5kV時採集。沸石粒子被浸入一小攤新鮮取得的人血中，所述人血通過微針穿刺指尖獲得。在成像之前，粒子使用磷酸鹽緩衝鹽水溶液洗滌以去除未完全地粘附的材料。熱解重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)測定沸石水合熱的標準方法是測量水從水合沸石解吸產生的熱，並假定其是一個可逆的水合反應(Drebushchak,V.A.J.7T^〃wa/J加/"^C"/on'we//7,58(1999)653)。離子交換沸石止血劑在一個密閉容器中貯存了2個星期，懸吊在一個包含KBr飽和水溶液的平皿上，其保持相對溼度為80%。使用NetzchSTA409C定量測定與水從沸石解吸相關的熱量。10-15mg每種水合沸石被放置於帶有鬆弛附裝的鋁蓋的鋁坩堝中；一個空的鋁柑堝和蓋用作參比池。每一樣品以l(TC/min的速度從2(rC加熱到35(rC。通過熱解重量分析(TGA)分析水分流失而測定每種止血劑的水合容量，同時積分採集到的差示掃描量熱(DSC)曲線以獲得脫水反應的總熱量(見圖15)。熱成像使用SantaBarbaraFocalPlane液氮冷卻的ImagIRLC攝影機進行熱成像，直接測定使用止血劑時的體外溫度增加。熱成像攝影機在2CTC到IO(TC範圍內校準。上述方法也可以用於體內應用。使用28Hz的幀速率拍攝試驗。在攝像機上安裝了JanosTechnology的一種ISO25mmF/2.3MWIR聚焦透鏡。促使凝結形成的血栓彈性描記器(TEG)分析使用血栓彈性描記器Haemoscopemodel5000獲得暴露於待測試的止血材料的檸檬酸鈉(4%v/v)穩定的羊血的體外凝結參數(血液從QuadFive:Ryegate,Montana處獲得)。在加入止血劑之前，20pL的0.2MCaCl2水溶液被加入到340(aL穩定的羊血中以補充被檸檬酸鹽螯合的Ca"離子和修復血液的凝結活性。在分析之前止血劑被乾燥並保存在氬氣氛中。20mg基於沸石的止血劑直接加入含有羊血的凝血彈性描記器⑧樣品杯中，並再供給(^2+離子。樣品杯依懸浮在旋轉的樣品中間的扭絲旋轉大約±5°。當變硬的血塊拉到扭絲上時，作為時間函數的粘彈性凝結強度(切變模量(sheerelasticity))的變化就被監測到(參見圖IO)。直到凝結強度的曲線圖分裂的時間被稱為R時間，代表開始檢測到凝結形成。在上升的曲線的切線和水平線之間的角度被稱為ot參數，a參數與凝固速度有關。粘度曲線分裂的最大幅度被稱為MA參數，代表最大凝結強度。獲自待測止血劑的一系列凝血彈性描記參數列表於下(見表3)。抗菌分析來自於編檔保存(-80°(:)的原種培養的綠膿桿菌？0201(UrsOschner,科羅拉多大學)在Luria-Bertani(LB)瓊脂上30。C過夜培養。在檢査純度之後，將一個單獨的菌落分散於2mL無菌0.9。/。NaCl納濾(nanopure)的水溶液中。使用100jiL懸浮液製備塗布(LB瓊脂)平皿。待測材料的殺菌活性通過在塗布平板上沉積止血劑的顆粒和壓丸，並在3(TC培養平板24小時來評估。相對殺菌活性通過測量在小丸周圍沒有生長的區域(廓清區域)來評價(見表4)。測量5個相同樣品在lcm的小丸周圍沒有生長的區域的垂直和水平的尺寸，並對測量結果進行平均。豬體內分析模型在馬裡蘭州貝塞斯達的軍隊衛生服務大學分析了離子交換止血劑的體內效果。詳細描述將改良止血劑臨床應用於一個致命性的豬腹股溝創傷的報告將發表在Ahuja等，/rrawm,2006中。由這些試驗獲得的的豬存活率己在最近的軍隊醫學的研究會議上被討論(AlamHasanB.，沸石止血勇夂料戰場應用(ZeoliteHemostaticDressing:BattlefieldUse)Wvawcec/7fec/mo/ogy^4，//caWow/orComi^Owwfl/(yCare(ATACCC);2005年8月15-17日；St.Petersburg,FL.;2005)。這些存活率包括在本文之中，以為體外體外凝血彈性描記器⑧分析和材料特徵提供參考。在臨床豬試驗之前進行測試無機止血劑的體外凝血彈性描記方法，其包括使用可以認為是體外血液動力學的研究中最廣泛使用的羊血。通過確定與體內豬存活率相關的重要的體外凝血彈性描記器⑧的凝結參數和材料性質，應能不用每個新配方都實施大規模地動物試驗而更好地預測下一代止血劑的效果。基於沸石的止血劑的體內效果的測試方法已在現有技術中描述過(AlamHB,KheirabadiBS,J7>awma2005;59(1):34-35;AlamHB等，Jrrawma2003;54(6):1077-1082)。簡要地說，通過橫切大腿近側的軟組織(皮膚、四頭肌、閉殼肌)和完全分離在腹股溝韌帶下的股動脈和靜脈，在麻醉的約克夏(Yorkshire)豬(40-55公斤)上產生一個致命性的腹股溝創傷。失血3分鐘之後，由醫師直接將離子交換止血劑應用到出血傷口，並施加外壓。研究完全結束之前實施本試驗的醫師不知道他們測試的是哪種止血劑。基於沸石的止血劑的組成和結構QuikClot⑧的X射線衍射圖(圖6)證實主要的活性組分是通常被認為是鈣-A的Linde5A型沸石。Si:Al的比例是l，和當完全水合時經驗式通過X射線衍射、熱解重量分析和X射線光電子光譜法鑑別是Na0.5Ca5.75(SiO2)12(AlO2)1227H20(圖6,8,16)。帶陽電荷的Ca"和Na+陽離子存在於兩個內部的多孔的柵中。大的稱為a柵，直徑為11.4A。小的稱為P柵，直徑為6.6A。(x柵的可吸附的分子能夠通過進入的小孔孔徑的直徑為4A。這些孔徑的意義在於最有可能進入沸石的多孔結晶主體(bulk)的血液成分是小的物質，例如水和電解質(例如Na+、Ca2+)。沸石對水的親和力很高，因此當將沸石應用於血液時會選擇性脫水血液，從而對血漿產生濃縮的效果。所述對水的親和力的結果是在水合時放出明顯的能量。QuikClot⑧做為直徑為大約600i^n的顆粒包裝。這些顆粒由結晶組分和無定形粘合劑組成。沸石LTA-5A的接觸血液前後的掃描電子顯微照片(圖7)表明血細胞附著於止血劑並被脫水，導致細胞形態學的改變。還值得注意的是，沸石結晶的尺寸與血細胞處於同一級數，分別是l一2pm禾卩5pm。水合熱本研究的主要目的是確定在對傷口癒合的性質沒有不利影響的情況下減少止血劑用藥產生的過量熱的策略。通過TGA和DSC分析減弱止血劑的水合熱的兩個方法1)離子交換和2)預先水合。TGA用於測量作為溫度函數的飽和沸石中的水質量損失，DSC用於定量測定與此方法相關的熱量。通過積分DSC響應值來計算每種止血劑的可逆的水合熱。原始的止血劑能夠吸收按重量計接近於20%的水和每克沸石水合時釋放680焦耳的能量。在用Ag+離子交換原始止血劑中的C^+和Na+離子之後(Ag3.26Ca4.3Q(Si02)12(A102)12.xH20)，加入了銀的沸石吸收12重量％的水和釋放420J/g沸石。當原始的止血劑與Ag+離子進行了離子交換時，DSC曲線最低點位移到較低的溫度，表明與C^+離子存在於原始止血劑配方比較，吸附的水分子和銀離子改良沸石之間的吸引能量降低了(圖8)。除Ag+離子交換配方之外,製備了一系列的鹼金屬和鹼土金屬離子交換配方。每個配方的經驗式、水合容量和水合熱都列在下面(表l，見圖15的每種離子交換止血劑的TGA和DSC圖)。類似於庫侖定律(E吸引力oc(Q,*Q2)/r，其中Q是電荷的數量，r是相互作用的距離)，在極性水分子和單價離子之間的吸引能量往往比同樣大小的二價離子低，而且較大的陽離子也往往低於相同化合價的較小離子。儘管沸石LTA-5A對每種離子的不同的選擇性限制了離子負荷量，但是原始止血劑中一部分C^+離子被Na+、K+、Sr2+、Ba2+、或Ag+離子置換仍導致水合熱減少。表l:沸石LTA的一系列離子交換配方的水合容量。/。W)和水合熱(J/g)tableseeoriginaldocumentpage24第二個策略，除離子交換之外，在醫學使用之前預先水合止血劑以減少原始止血劑的水合熱。在沸石水合的時候產生的熱量大部分是在再水合開始時，當初始的吸附點飽和時，水合熱隨著吸附水的增加而不斷地減少。因此止血劑的"最熱"的吸附點是與水結合的最初的位點。通過預先水合原始的沸石LTA-5A1重量％，有可能減少大約2/5的產生的總熱量(表2)。通過預先水合銀離子交換的止血劑1%，產生的總熱量能夠減少1/2。雖然這種降低熱量的策略已經被確定和定量，但是預先水合的沸石的凝結性質還沒有在本報告中論述。預先水合的策略僅僅用於強度同樣達到減少水合熱的替換方法。表2:應用是否預先水合的止血劑產生(計算)的總熱量(J/g)樣品△H水合0%預先水合△H水合1%預先水合AH水合3%預先水合沸石LTA-5A680J/g415J/g253J/g銀交換沸石LTA-5A420J/g212J/gUlJ/g熱成像DSC對於定量脫水沸石水合釋放的熱量(即Q)是必需的，但是單單這一種測量方法還不足以預測止血劑應用於出血傷口所加熱到的實際溫度。與熱量流動相關的物質溫度改變是AT^Q/(m-Cp)，其中AT是溫度的變化，Q是熱量，m是物質的質量，Cp是物質的熱容。熱成像能夠動態地監察體外升溫，該升溫是吸水量、吸收率和傷口幾何形狀的函數。熱成像是一種不會引入可能影響熱響應的外來雜物、獲得水合止血劑的熱傳播和最終溫度的3維圖像的非侵入方法。這種方法可以精確地測量無法使用溫度計提供材料的熱容量和溫度的快速變化的小規模實驗的溫度。在將5g沸石止血劑注入含有5ml水的盤子中時記錄每個影像。從熱成像影像中選擇的當將乾燥沸石注入到含有水的容器中的幀證明了能夠達到的溫度範圍(圖9)。這個方法還可以直接地用於體內監測血栓形成和血栓溶解的熱量效果。沸石對水的親合力是非常大的以至於止血劑材料在接觸下方的含水的碟之前，向下划過空氣時就通過吸附空氣中的水而被加熱。在完全水合之後，原始的止血劑配方被加熱到95。C，而銀交換配方被加熱到38。C。銀離子交換止血劑的加熱溫度高於人體(37°C)不多,然而原始的止血劑按同樣的方式使用可能會導致嚴重的生物組織燒傷。促使血栓形成的血栓彈性描記器(TEG)分析凝血彈性描記器⑧是測量止血材料促使血栓形成效果的標準方法，能定量凝血幵始時間R(min)、凝固速度a(。)和最大凝結強度(MA)(mm)。添加0.2M的CaCl2(/JO溶液至羊血中，用於補充與擰檬酸穩定分子螯合的C^+離子之後立刻加入沸石止血劑。凝血彈性描記器⑧數據和列出的基於沸石的止血劑的凝結參數列在下面(圖10、表3)。不加入任何無機試劑，羊血開始凝結的時間平均是R-10.9min,a參數為50.2。。與單獨的羊血相比，所有的沸石止血劑都在更短的時間內開始凝血，R《2.2min和具有增加的凝固速度ot》52。。在止血劑放熱和促使凝血的速度之間有一個明確的關係(圖11)。加入了止血劑後對最終的凝結強度MA沒有顯著的影響。表3:體外凝血彈性描記器⑧測定的凝結參數。列出了平均值和標準差。也列出了離子交換沸石LTA-5A的豬的存活率。tableseeoriginaldocumentpage26通過鑑別決定性的體外參數預測體內存活率分析離子交換配方的體內存活率。在這些試驗中，完全切斷和豬的腹股溝韌帶水平的股動脈和靜脈來模擬一個普通的致命性的戰場創傷。在流血3分鐘後使用基於沸石的止血劑來控制受傷動物的出血。觀察到沸石LTA-5A的銀交換配方和鋇交換配方能產生最高的存活率，其中75%(8隻裡的6隻)動物存活。鈉交換配方的結果是外傷性創傷的豬超過半數存活，57%(7隻裡的4隻)。鍶交換和鉀交換的配方導致最低的存活率，在股動脈創傷後所有的豬均死亡了(2隻裡的0隻存活)。雖然與單獨的羊血相比，體內試驗測試的所有離子交換止血劑表現了促進體外凝結的特徵，但是僅有具有體外平均凝結誘導時間R《1.8的藥劑與75%豬存活率相互關聯(圖12)。在止血劑的表面積和豬的存活率之間也有正向的關係。具有》634mVg表面積的藥劑與75。/。豬存活率相互關聯(圖13)。抗菌活性以一個常見的條件性病原微生物革蘭氏陰性致病菌綠膿桿菌為參照，測試了沸石LTA-5A和離子交換配方的抗菌活性。僅有銀交換配方展現了明顯的抗菌活性，證據是在銀離子交換型沸石顆粒周圍出現的細菌生物膜被廓清的區域(圖14)。在24小時的培養之後觀察到沒有細菌生長的區域的平均直徑是1.45cm(表4)。相對於lcm的止血劑壓丸,沒有細菌生長的區域的幾何表面積大於小丸表面積的倍數是2.2。加入了銀材料的廓清區域隨著時間推移而仍保留，證明極少量的釋放的銀離子是真正的殺菌而不是簡單地延緩細菌繁殖。除銀交換配方外，原始的止血劑和所有其它的離子交換配方既不具有殺菌性也不抑制細菌綠膿桿菌，在小丸的上面和下面都觀察到了細菌生物膜的生長。表4:在止血劑壓丸周圍沒有綠膿桿菌生長的區域。tableseeoriginaldocumentpage27沸石止血劑促使的凝血基於沸石的止血劑是輕的高表面積的材料，它能用於各種外傷性的創傷，在獲得更加高級的護理條件之前用來控制出血和使受害者安全。由基於沸石的止血劑誘導的加速的凝血響應是由多種因素導致的，包括血漿代謝物濃縮、血液凝固級聯反應的接觸激活作用和傷害組織的熱升溫。沸石能夠吸收大量的水(按重量計20%)，這能夠濃縮出血血液中的血漿代謝物。沸石的極性鋁矽酸鹽骨架結構是一個用於激活凝血級聯反應的固有途徑的理想表面。血液學的研究人員對這個現象非常熟悉，認為是"玻璃效應"，即與低極性得塑料樣表面相比在極性玻璃樣表面的血液往往凝結得更快。目前的理解是，極性表面參與到凝結因子XII和XI以及前激肽釋放酶和輔助因子HWK-激肽原和C^+離子的自催化的激活中。基於沸石的止血劑成為用來處理外傷性的創傷的新例子，部分是由於它們能夠促進接觸激活作用的能力。因為沸石在醫學應用時具有最小的生物吸收，能傳遞和吸附生理活性離子，並能夠調節熱升溫和局部的生物組織脫水作用，因此它們是理想的設計止血劑的材料平臺。雖然原始的止血劑釋放的過量熱量往往燒傷健康組織，但在血栓形成速度和沸石止血劑的放熱之間還是有一定的關係(圖ll)。最近的研究也認為凝固速率與溫度、濃縮物和局部電解質情況有關(WolbergAS等，J7>flwma2004;56(6):1221-1228)。把傷口加熱到一定的程度應能促進凝結的形成，然而，加熱到燒傷組織的程度是不必要的。因為沸石的"主-客"特性允許精確的調節它們的化學、物理和熱力學性質(HdfferichF.，/而五xc/m"ge.紐約，McGraw-HillBook公司；1962)，可將這些材料配製用於各種傷口癒合情況。可調的熱反應基於沸石的材料的主-客特性允許在應用熱量和水合容量之間進行可調的響應。本報告集中在兩個用於減少原始沸石止血劑熱量釋放的策略，離子交換和預先水合。通過選擇合適的陽離子與原始材料進行離子交換，可以使完全乾燥沸石的水合溫度在38x:和io(rc之間(圖9)。在銀離子和水之間的相互作用不如c^+有利，證據是與原始配方相比銀交換止血劑的DSC曲線最低點位移到較低的溫度。使用其它的離子交換進一步降低水合熱是可能的，然而，包含在本報告中的配方是在體外試驗中能最快開始血液凝固的配方。未包括在本研究中的某些沸石LTA-5A的離子交換配方能夠從傷口吸附鈣離子,不管其有多小的水合熱這都不利於快速形成凝結。因為水合產生的熱量作為吸收水量的函數而減少，就可能通過小心的預先水合止血劑而進一步減少產生的總熱量。例如，我們的結果表明通過預先水合銀交換沸石1%，淬滅初始吸附位點，使得產生的總熱量減少1/2(表2)。通過預先水合樣品，可容易獲得接近於人體的溫度。體外凝結誘導時間R、止血劑的表面積和體內止血效果在人體上測試止血劑之前，必須進行嚴謹的動物試驗方案以確保病人在醫學發現研究中不會受到不必要的傷害。動物試驗非常昂貴的，更不必提及為關心動物試驗前、試驗中和試驗後的醫學專業人員花費的時間。基於其水合時具有減少的熱反應的能力以及相對於單獨的羊血具有加快的體外凝結響應而選出送去USUHS進行臨床試驗的材料。在豬試驗上分析的所有減少了水合熱的配方都符合這個標準，但是它們的體內效果不是僅僅由體外結果代表。通過確定能夠預測體內止血有效性的最關鍵的體外凝結參數，有可能更好地選出用於臨床的下一代止血劑。這將可能減少開發改進的止血劑材料而進行的動物試驗的總需求。為了穩定一個具有生命威脅的出血的病人的病情，重要的是儘快開始形成血塊。在通過凝血彈性描記器⑧測得的凝結形成開始時間和豬的存活率之間存在明顯的相關性。平均體外凝結誘導時間11=1.8min或更短與破壞股動脈的豬的75%存活有關聯(圖12)。平均R參數大於2.1分鐘與更多的豬死亡有關聯。通過TEG測量的短的開始時間將是任何新設計的止血劑在進行動物試驗之前的一個首先考慮的因素。近期的研究表明凝結反應進行的有效表面積是非常重要的(HoffmanM.JrAram677zram幻/"2003;16(1-2):17-20)。主要的蛋白質、碳水化合物、磷脂和離子複合物，包括"tenase"複合物和凝血酶，需要不同的催化表面(即血小板單元的表面)以激活血栓形成。在沸石止血劑的表面積和豬的存活率之間有正的相關性(圖13)。具有最高豬存活率的止血劑銀交換LTA-5A和鋇交換LTA-5A也具有最大的表面積，分別是723mVg和634m2/g。表面積小於457m:g的止血劑導致很多豬死亡。因為沸石的小孔孔徑較小(4A),對細胞和大生物分子僅有的可相互作用的有效表面區域是顆粒外周的表面。在內部的多孔結構的大範圍的表面積將影響水合的速度，水合容量和離子移動性。因此可合理地得出帶有大的內表面積的止血劑適合作為快速凝結劑的結論。抗菌活性濃度為十億分之幾的銀離子己知對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌都具有抗菌活性。帶有銀離子的離子交換LTA沸石的非常好的結果是減少水合熱的同時提供抗菌活性。在LB瓊脂實驗中證明了銀交換配方對綠膿桿菌的抗菌活性。在24個小時內保持了一個大約是止血劑尺寸兩倍的沒有生長的區域。由於容易摻入醫學材料中，這種抗菌技術應得到普遍的應用。儘管由於水合放熱有潛在的損傷組織的副作用，基於沸石的止血劑在現實世界中治療危及生命的出血仍表現了高存活率。兩個策略，l)離子交換和2)預先水合，己經確定用於減少所述止血劑用藥時釋放的熱。已經製備了原始止血劑的五種不同的離子配方，並描述了它們的材料、熱量和體外凝結特徵。體外血液凝固參數已經與體內止血效果建立了聯繫，以確定用於預測止血有效性的最重要的參數。本報告包括無機材料促使血塊形成的第一個TEG⑧分析。凝結誘導時間R和止血劑的表面積是影響止血有效性的重要參數。在接觸激活凝血速率和止血劑釋放的熱量之間也存在正的關係。這種趨勢將改善選擇下一代止血劑的方法，和因此減少不必要涉及試驗的動物和相應的勞動和資金。還描述和證實了一種用於在止血原料中結合入抗菌活性的方法，即抗革蘭氏陰性綠膿桿菌的沸石LTA-5A的銀交換配方。實施例4:氧化物止血活性在本實施例中，通過凝血彈性描記器⑧評價具有可調節的體外止血活性的高表面積生物活性玻璃(BG)，所述的凝血彈性描記器⑧是一個標準的用於定量血液在血栓形成和纖維蛋白溶解過程中的粘彈性變化的醫療設備。記載了與BG有關的止血趨勢、和一種新的球形BG的製備、以及類似的含有矽和鈣的氧化物，並且描述了與Si:Ca比、Ca2+可獲得性和配合環境、孔隙率、AH^和表面積。本報告提供了一個已經作為很好的傷口癒合介質的材料的新的止血用途。血液的接觸激活作用通常被稱為"玻璃效應"，極性表面通過此過程激活血液凝固級聯反應的固有途徑，這種作用也是觀察到的血液往往在玻璃表面比在塑料表面凝結得更牢固的根本原理。凝結因子XII、XI、前激肽釋放酶和高分子量激肽原的自催化激活起源於血液暴露於一個外在的極性表面，自催化激活再依次激活許多負責凝血酶和血纖蛋白聚合的結合(association)的反饋機帝U。用於固定表面依賴性凝結反應的參與物和Ca2+離子的表面區域對上述化學動力學反應是必要的，所述的表面依賴凝結反應的參與物和Ca2+離子是促進定向蛋白裝配和血纖蛋白生成酶(例如tenase複合物)的輔助因子。由Hench和其合作者在70年代後期開發的用於骨修復的BG是一種通式為Si02-CaO-P205-MO(M=Na、Mg等)的複合材料(Hench，L丄.，JJM.Ceram.Soc.1998,81,1705)。我們確定BG是一種理想的無機止血劑，因為BG在水合過程中釋放C^+離子，並且由不溶的核心組成，能夠為血栓形成提供有效的支撐。我們己製備了一種新的高表面積的多孔BG，並且證明將其浸泡於模擬體液時能促進體外磷灰石發育。我們擴展了溶膠-凝膠合成製備方法，使其包括在管式爐中400。C噴霧熱解，以製備新型的球形BG。生物活性玻璃止血劑的合成多孔的生物活性玻璃止血劑通過溶膠-凝膠蒸發促使的自動裝配方法製備，該方法使用四乙基原矽酸酯、Ca(N03)2和磷酸三乙酯做為無機前體和三嵌段共聚物聚(環氧乙垸)-聚(環氧丙垸)-聚(環氧乙垸)(PluronicP123,EO20PO70EO20)作為結構指導介質。合成無孔的生物活性玻璃包括同樣的合成方法但不摻入P123。首先製備P123的20。/。w/w的乙醇溶液。製備含15%水、5%HC1、40%無機前體和40%w/w乙醇的單獨的溶液。所有的生物活性玻璃材料的磷相對於矽和鈣的摩爾分數保持在4%。前體溶膠與共聚物溶液按l:l的比例混合在皮氏培養皿中，並在6(TC乾燥8h，使無機前體交聯。為製備無孔的生物活性玻璃,使用純乙醇替換P123的20。/。w/w乙醇溶液。產品在空氣中550。C焙燒4h用於除去嵌段共聚球形生物活性玻璃通過將如上所述的溶膠-凝膠溶液噴霧入一個加熱到40(TC的水平管式爐中而製備。所述的焙燒球形生物活性玻璃被收集在設置在水平管式爐終端的收集阱中的濾紙上。噴霧熱解裝置的概略顯示如下。X射線光電子光譜使用KratosAxisUltraX射線光電子分光計測定在氧化物止血劑的經驗式、Si:Ca的比例和Ca2p電子束結合能(electronbindingenergy)。所有的材料在分析之前都在真空6(TC下貯藏12小時。將研碎的粉末壓製成片，附著於雙側銅帶上，並附著於樣品座上。光譜參照285eV的CIs峰。血塊形成的凝血彈性描記⑧分析使用凝血彈性描記器⑧HaemoscopeModel5000分析BG止血劑的體外止血活性，方法為把20mg的乾燥止血劑(在真空下加熱到100。C並保存在氬手套箱中)加入到裝有34(^L4。/。v/v檸檬酸鹽穩定羊血(血液購自QuadFiveofRyegate，MT)禾口20(iL0.2MCaCl2(水溶液)的聚乙烯樣品杯中。將20pL0.2M的CaCl2水溶液加入到穩定的血液中以補充被檸檬酸鹽螯合的(^2+離子，所述的檸檬酸是加入到藏血中防止凝血的。血液貯存在8。C。凝血彈性描記器⑧的樣品杯沿著一條垂直的懸浮在樣品杯中的扭絲tableseeoriginaldocumentpage33表6:凝血彈性描記器⑧測定的氧化物止血劑的凝結性質。tableseeoriginaldocumentpage34熱解重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)測定多孔氧化物的水合熱的標準方法是測定水從水合氧化物的解吸產生的熱，並假定其是一個可逆的水合反應。止血劑在一個密閉容器中貯存2個星期，懸吊在一個包含KBr飽和水溶液的皮氏培養皿上，其保持相對溼度為80%。使用NetzcheSTA409C定量測量與水從止血劑解吸相關的熱量。10-15mg每種水合止血劑被放置於帶有鬆弛附著的鋁蓋的鋁坩堝中；一個空的鋁坩堝和蓋用作參比池。每一樣品以l(rC/min.的速度從2(TC加熱到35(TC。通過分析水分流失的熱解重量分析(TGA)測定每種止血劑的水合容量,同時積分採集到的差示掃描量熱(DSC)曲線以獲得脫水反應的總表7:選擇的止血劑的水合容量和AH,w(計算)tableseeoriginaldocumentpage35BET法表面積分析在MicromeriticsTristar3000上進行BET氮吸附-解吸等溫線和孔徑分布的測量。在BET分析之前樣品在流動的N2下在200。C乾燥12小時。TEM樣品製備球形的BG被粉碎並分散在異丙醇中。將一滴上述渾濁的溶液沉積到一個帶狀的碳TEM格子中。樣品在FEITechnaiG2Sphera中在200kv加速電壓下成像。表8:BG的BET法表面積分析tableseeoriginaldocumentpage35凝血彈性描記器⑧是一個通過監視凝結過程中作為時間的函數血液茅佔彈性的變化來評價血液病症的儀器(HaemoscopeCorporation,Niles，IL)。裝有血液和止血劑的聚乙烯杯圍繞一個扭絲旋轉士5。。雙模對稱(bimodally-symmetric)的粘彈性曲線圖的振幅達到2mm的時間稱為R(min),代表開始檢測到凝結形成。在曲線的切線和水平線之間的角度稱為oi(。),與凝固速度有關。曲線的最大分離稱為MA，代表最大凝結強度(dyn/cm2)。材料研究的代表性凝血彈性描記器⑧曲線圖的覆蓋圖顯示如下(圖18)。凝結檢測時間R隨BG中的Si:Ca比例升高而減少(圖19)。在研究範圍內當Si:Ca比例加倍時R減少了2倍。BG能夠起到為血栓形成提供表面區域和Ca"離子供給的雙重作用。因此將有一個Si02和C+離子的最適比率產生最快的止血響應，其中Si02和C^+離子是整個凝血級聯反應的輔助因子。BG誘發的凝固速率a隨Si:Ca比例的增加而增加，並在達到最小的R時間的Si:Ca比例處達到最大(Si:Ca(Rminamax)2.5)。雖然在最終凝結強度和BG中的Si:Ca的比例之間沒有關係，但是BG誘發的全部血液凝結比自然的凝結更強(MAbg》62和MA天然=58dyn/cm2)。複合氧化物止血劑的合理設計需要對每種氧化物成分單獨的和共同的血栓形成效果進行了解。為了這個目的，我們分析了多孔Si02(SBA-15;ZhaoD.等，丄^m.C/zew.Soc.1998,129,6024)和做為BG的模型組分的CaO，和無孔的Si02玻璃珠(Polyscience,Inc.Cat#07666)、CaC03、和作為相關的Si02禾卩Ca氧化物的羥磷灰石(Ca1(OH)2P04)6SigmaCat#289396)的體外止血活性。除羥磷灰石外,所述氧化物均在骨中含有，每種氧化物被證明隨著向血液中添加更多的材料而產生減少的R時間(圖20A)。與向血液添加羥磷灰石有關的凝血速率a和凝結強度MA下降也它具有抗血栓形成的性能的證明。雖然有幾篇基於有機材料的抗凝血劑的報導，但羥磷灰石仍代表一種獨特的延遲凝血的無機氧化物。儘管凝結開始時間減少，隨著更多SBA-15混合到血液中凝結速度和最終凝結強度均減弱。雖然SBA-15是一種接觸活化劑，但由於它的羥基化表面和通過脫水作用濃縮血液的能力，，它看起來禁止凝結形成的擴大。當濃縮的血液附近沒有足夠的C^+時這種濃縮效果可能對凝結擴大是不利的。隨著加入更多的能夠提供活化的羥基化表面而不使血液脫水的玻璃珠，除產生減少的R之外，這些玻璃珠還產生加速的OC和增加的MA。多孔BG的脫水作用和血液濃縮作用不會不利於凝結擴大，這是因為Ca"離子就存在在濃縮的血液的附近。我們發現在多孔材料中包含C^+離子源有益於快速的凝結形成，和C^+離子是一種輔助因子，通過在兩個帶負電荷的殘基(例如細胞表面和凝結因子)之間充當離子橋而在凝固酶在細胞表面的固定和定位過程中起到了重要的作用。在血栓形成和纖維蛋白溶解過程中當凝血因子XIII通過帶負電荷的糖基化殘基交聯到血纖蛋白時它們被消耗掉。因此有理由認為，由CaO和CaC03兩者引起的更快的凝固速度和更強的凝結應當部分歸功於這些製劑向血液提供鈣的能力。CaO在血液(pH=7.4)中的溶解性遠遠大於CaC03,並且更大的Ca^離子的總釋放量可以認為是在本報告中CaO誘導的凝結比任意其它氧化物引起的凝結強》30%的原因(MAcao二92，MA其它測試的戮化物止血劑《66)。CaO和CaC03之間的溶解度差異對於凝固速度似乎可以忽略。包含在止血劑顆粒中的不溶的鈣能夠與血液成分相互作用(Jalilehvand,F.等,丄Soc.2001,123，43l);高解析度X射線光電子光譜分析證明具有更大止血活性的材料有更低的Ca2p電子束結合能。羥磷灰石的Ca2p3,2(349eV)超過BG、CaO、或CaC03(347eV)2eV，與之前的研究一致(Perez-Pariente，J.等，C7zem.Ma&r2000,12,750;Koper,O.等，C/wm.1997,9,2468)。雖然Ca環境的作用是用於骨產生氧化物(Lu,H.B.等，J腦/.CAem.2000,72,2886)，但是在相關的止血趨勢中不是這樣的。我們己經觀察到結合表面激活和調控局部電解質，通過濃縮血液和局部溫熱周圍組織(與多孔氧化物相同的放熱AH^)，多孔無機止血劑對血液凝固具有多種加速作用。雖然美國軍隊使用的原始的多孔沸石止血劑是一種有效的救生醫療衛生器材,但是產生的過量熱量仍會引起人們努力去鑑定應用安全並且有效的新材料。基於沸石的止血劑水合釋放熱量通常高達700J/g，吸收20^w/w水，和具有高達700mVg的表面積。多孔和無孔的BG水合釋放熱量高達400J/g，吸收15。/^w/w水,和具有高達400mVg的表面積。與基於沸石止血劑相比，BG止血劑的較低的AH^能夠使出血血液局部脫水而不產生會燒傷病人和抑制止血劑合理應用的量過熱研究粒子形態獲得的初步結果表明，大小和形狀是關鍵的凝結參數。通過噴霧焙燒BG前體溶膠-凝膠,能製得球形的BG(直徑=300nm,孔徑大小-5nm)(圖20B)。給定類似的Si:Ca比,球形BG與不規則的BG相比證明減少的R時間和加快的凝結速度。雖然BG和沸石止血劑兩者都具有高表面積，但小孔孔徑(分別為5nm，4A)限制了較大的生物學介質只能在顆粒的最外層表面相互作用。與不規則的BG相比，球形BG為血液提供了更多的這類有效表面。研究還在繼續，進一步探索增加表面和容積之比的止血效果以及表面糙度和電荷的作用。實施例5:通過離子交換和固態混合製備的加入了銀的沸石LT5A的抗菌活性本實施例比較了不同配方的加入了銀的沸石的抗菌活性。在方法1中，QuikClot(Linde5A型沸石)與10種不同濃度的AgN03(水溶液)進行離子交換。在方法2中，AgN03:QuikClot⑧的固態混合物通過混合AgN03禾QQuikClot⑧製成，配比是10%wZwAgN03、1%w/wAgNO3、0.02%w/wAgN03,0.01%w/wAgNO3。所有的材料均通過研缽和研棒磨碎，在每釐米6噸的壓力下壓成小丸。樣品在真空條件下加熱到25(TC乾燥和殺菌。經驗式通過X射線光電子光譜(XPS)檢測。表9:製備的加入了銀的沸石A的XPS特徵tableseeoriginaldocumentpage39放置和監察在接種綠膿桿菌後馬上把小丸、小球和粉末放置在LB瓊脂上。在生長的24、48和72小時進行數字攝影。結果歸納在圖29和圖30，分別涉及離子交換和固態混合。配方檢測(按添加Ag量的成本遞減的順序)Ag6Ca3(Si02)12(Al02)l227H20分子量2655.417g/molAg二5.8原子0/。3.5盎司包裝的QuikClot⑧離子交換在不減少24小時後的抗菌效果的條件下最低的抗菌配方Ag0.41Ca5.796(Si02)12(A102)1227H20分子量2135.947g/mol;銀的分子量是107.8682g/molAg二0.37原子y。固態混合:在不減少24小時後的抗菌效果的條件下最低抗菌配方1%w/wAgN03w/QuikClot小的顆粒比大的小丸更適合於固態混合。離子交換具有更好的24小時之後的抗菌活性。還在123A珠、123J珠、123A珠粉末、123J珠粉末、QuikClot⑧粉末、123A粉末，123F珠和123J粉末之間進行了比較。粉末比大的珠能更好地和細菌接觸。這有利於銀離子的擴散和大量傳播。在接種綠膿桿菌後馬上把各種配方放置在LB瓊脂上。在生長的24、48和72小時攝製數字照片。結果歸納在圖31中。以下是被檢測的配方Ag0.303Na0.226Ga5.740(Si02)12(A102)12H20Ag0.363Na0.365Ca5.636(Si02)12(A102)12H20Ag0.2Na0.2S5Ca5.757(Si02)12(Al〇2)12H20Ag0.l59Na0.266Ca5.788(Si02)12(A102)12H20100%AgN03含10%AgN03的QuikClot含1%AgN03的QuikClot實施例6:硅藻土作為止血劑本實施例描述了使用硅藻土做為止血劑激活凝結。測定作為時間的函數的羊血的粘彈性的凝結強度(杯子轉動)，羊血分別是沒有止血劑(HA)的羊血和具有20mg兩種不同硅藻土樣品的羊血。結果顯示在圖32的凝血彈性描記器⑧曲線圖中。這些數據證實硅藻土與本文描述的其它止血劑一樣也促進了凝結。從上面的描述可以看出，雖然處於闡述的目的本發明描述了特定的實施例，但是在不偏離本發明的精神和範圍的情況下還可實施各種改良。整篇申請中參考了各種出版物。這些出版物的全文納入作為參考，以便更加完全地描述本發明所屬領域的現有技術水平。權利要求1.一種組合物，它含有止血有效量的含矽的氧化物，通過熱成像測定，所述含矽的氧化物在與血液接觸時產生的水合熱不大於75℃。2.如權利要求l所述的組合物，其中通過差示掃描量熱法(DSC)測定，含矽的氧化物在與血液接觸時產生的水合熱不大於660焦耳/克。3.如權利要求2所述的組合物，其中含矽的氧化物產生的水合熱在100焦耳/克和650焦耳/克之間。4.如權利要求l所述的組合物，其中含矽的氧化物選自玻璃珠、陶瓷、矽酸鹽、鋁矽酸鹽、矽鋁磷酸鹽、硼矽酸鹽、硅藻土、層狀粘土、生物活性玻璃、二氧化鈦和礬土。5.如權利要求l所述的組合物，其中含矽的氧化物包括直徑從約10nm到約100jLim的玻璃或陶瓷珠。6.如權利要求l所述的組合物，其中含矽的氧化物包括直徑約50-200nm的玻璃或陶瓷珠。7.如權利要求l所述的組合物，其中含矽的氧化物具有直徑2-100nm的小孔。8.如權利要求l所述的組合物，其中含矽的氧化物具有直徑100-200^im的小孔。9.如權利要求l所述的組合物，其中含矽的氧化物包括無孔的含矽材料、硅藻土、生物活性玻璃和/或多孔泡沫。10.如權利要求l所述的組合物，其中，該組合物包括沸石。11.如權利要求l所述的組合物，其中，該組合物還包括無機鹽。12.如權利要求ll所述的組合物，其中所述無機鹽包括選自鋅、銅、鎂、鈣和鎳的二價離子。13.如權利要求1所述的組合物，其中所述無機鹽選自CaO、CaCl2、AgN03、Ca(N03)2、Mg(N03)2、Zn(N03)2、NH4N03、AgCl、Ag20、醋酸鋅、乙酸鎂、擰檬酸鈣、擰檬酸鋅、檸檬酸鎂、乙酸鈣和磷酸鈣。14.如權利要求13的組合物，其中AgN03通過離子交換提供，通過X射線光電子光譜測定最少加載約0.2原子X的Ag+。15.如權利要求B的組合物，其中AgN03通過固態混合提供，按重量計最少加載約0.0P/。的AgNO3。16.如權利要求3所述的組合物，其中所述鋁矽酸鹽的矽與鋁的比例是1.01或更大。17.如權利要求3所述的組合物，其中所述鋁矽酸鹽的矽與鋁的比例是32比1或更大。18.如權利要求3所述的組合物，其中所述鋁矽酸鹽的矽與鋁的比例是100比1或更大。19.如權利要求l所述的組合物，其中0.1-25%的所述含矽的氧化物被水合。20.如權利要求19所述的組合物，其中0.1-5%的所述含矽的氧化物被水合。21.如權利要求l所述的組合物，其中使用BET氮氣吸附法測定，含矽的氧化物每克有在1到1500平方米之間的內表面積。22.—種調節止血的方法，該方法包括將權利要求l的組合物接觸血液。23.如權利要求22所述的方法，其中所述的調節包括減少血液凝固時間。24.如權利要求23所述的方法，其中使用凝血彈性描記器⑧測定的凝血開始時間(R)小於2分鐘。25.如權利要求23所述的方法，其中使用凝血彈性描記器⑧測定的凝固速率(a)大於65°。26.如權利要求23所述的方法，其中使用凝血彈性描記器⑧測定的凝血結果最大凝結強度(MA)大於65mm。27.如權利要求22所述的方法，其中所述的調節包括增加血液凝固時間。28.—種由權利要求l所述的組合物包塗的醫療衛生器材，其中所述的組合物增加血液凝固時間。全文摘要本發明提供一種組合物、方法和裝置，涉及能在與血液接觸後產生減少的水合熱的含矽的氧化物。通過減少水合熱，所述組合物可作為一種能降低傳統的止血劑的組織燒傷副作用的止血劑，並且不會對所述組合物的癒合傷口的性質產生不良影響。文檔編號A61K33/06GK101151039SQ200680010569公開日2008年3月26日申請日期2006年4月4日優先權日2005年4月4日發明者G·D·斯塔基,P·A·霍頓,P·K·斯託伊蒙諾夫,T·A·奧斯託梅,施奇惠申請人:加利福尼亞大學董事會