一種苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的製備方法

2023-06-08 21:04:26 2

專利名稱：一種苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽(製備亞胺培南的一種中間體 化合物)的製備方法。
背景技術：
亞胺培南是由MERCK公司合成的一種碳青黴烯類抗生素，苄基亞胺甲 基醚鹽酸鹽(具有如式I所示結構)是亞胺培南工業化合成路線中應用較 廣的一種中間體化合物。
美國專利US4374772提出了以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料，以乙 醚為反應溶劑製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，但是，乙醚(閃點-45°C，危 險特性屬第3.1類低閃點液體)極易揮發，極易燃燒，不適合工業應用。 具體反應式為美國專利US5319122提出了以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料，以四氫呋喃為反應溶劑製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，使產品收率和質量得到了提高，但是，四氫呋喃(閃點-17.2°C，危險特性屬第3. l類低閃點液體)同乙醚一樣，在空氣中能生成爆炸性過氧化物，極易爆炸，不適合工業應
用。具體反應式為:
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發明內容
本發明的目的在於提供一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，在提高產品收率和質量的同時，提高工業生產中的安全性，有利於工業應用。
本發明的目的是通過如下技術方案實現的
一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料合成苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，以乙腈為反應溶劑。
反應式為:具體包括以下步驟在氮氣保護下，
控溫在0 2(TC，混合乙腈，苯甲醇，甲醯胺；
控溫在0 2(TC，向以上混合液中加入苯甲醯氯，攪拌反應約2小時；過濾，乙腈洗滌；
最後，室溫下真空乾燥3-4小時，得白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽。
在過濾洗滌之前，還包括如下步驟控溫在0 2(TC，向以上混合液中加入乙酸酐，攪拌反應約0.5小時。
苯甲醇、甲醯胺和苯甲醯氯的摩爾比為1: 1: h苯甲醇與乙腈的重量體積比l: 3-5;苯甲醇與乙酸酐的摩爾比為1: 0.5-0.7。
本發明通過以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料合成苄基亞胺甲基醚鹽
酸鹽，以乙腈(閃點5.6°C,危險特性屬第3.2類中閃點液體)為反應溶
劑製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，在提高產品收率和質量的同時，提高工業生產中的安全性，有利於工業應用。
具體實施方式
實施例一
在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21 g，甲醯胺8. 7g加入到反應瓶中，攪拌並降溫至15 20°C;滴加苯甲醯氯28g,控溫15 2(TC，約1. 5小時加畢(漸有白色固體析出)，加畢後，攪拌反應l小時；過濾，用乙腈洗滌三次，每次50 ml洗滌。室溫下真空乾燥3-4小時，得到白色節基亞胺甲基醚鹽酸鹽26-28克(78%-84%)。
1H-麗R: (DMS0)5. 70(s， 2H， 0CH2)， 7. 55(s, 5H， C6H5)， 9. OO(s， 1H， HC二N)。
本實施例中，苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯以及乙腈的量也可以是其他 的；原則為苯甲醇、甲醯胺和苯甲醯氯的摩爾比為1: 1: 1，苯甲醇與乙腈 的重量體積比1: 3-5，這樣有利於整個反應過程的攪拌和結晶。當然，苯
甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯的量發生改變後，得到白色苄基亞胺甲基醚鹽酸 鹽的量也會隨之變化。
實施例二
在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21 g，甲醯胺8. 7g加入到反應 瓶中，攪拌並降溫至15 20°C;滴加苯甲醯氯28g，控溫15 20°C，約1. 5 小時加畢(漸有白色固體析出)，加畢後，攪拌反應1小時；然後，控溫15 20°C，滴加乙酸酐11.7g，約0.5小時加畢(生成白色苄基亞胺甲基醚鹽酸 鹽固體)，攪拌反應0.5小時，過濾，用乙腈洗滌三次，每次50ml，室溫下 真空乾燥3-4小時，得到白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽30-31克(90%-93%)。 1H-麗R: (DMSO) 5.73 (s，2H，0CH2) ， 7. 54(s， 5H， C6H5) ， 9. 02 (s， 1H， HC=N)。
同樣，本實施例中，苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯以及乙腈的量也可以 是其他的；原則為苯甲醇、甲醯胺和苯甲醯氯的摩爾比為1: 1: 1;苯甲醇 與乙腈的重量體積比l: 3-5;苯甲醇與乙酸酐的摩爾比為1: 0.5-0.7;這樣 有利於整個反應過程的攪拌和結晶。當然，苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯的 量發生改變後，得到白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的量也會隨之變化。實施例三
在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21 g，甲醯胺8. 7g加入到反應 瓶中，攪拌並降溫至0 5'C，滴加苯甲醯氯28g，控溫0 5'C，約1.5小 時加畢(漸有白色固體析出)，加畢後，攪拌反應2小時；過濾，用乙腈洗 滌三次，每次50ml，室溫下真空千燥3-4小時，得到白色苄基亞胺甲基醚 鹽酸鹽27-29克(81%-87%)。
1H-麗R: (DMS0)5. 70(s， 2H， 0CH2)， 7. 52(s， 5H， C6H5)， 9. 05(s， 1H， HC=N)。 實施例四
在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21 g，甲醯胺8. 7g加入到反應 瓶中，攪拌並降溫至0 5'C，滴加苯甲醯氯28g，控溫0 5-C，約1.5小 時加畢(漸有白色固體析出)，加畢後，攪拌反應2小時。然後，控溫0 5 °C，滴加乙酸酐11.7g，約0.5小時加畢(生成白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽 固體)，攪拌反應0.5小時，過濾，用乙腈洗滌三次，每次50ml，室溫下真 空乾燥3-4小時，得到白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽31-32克(93%-96%)。
1H-麗R: (DMS0)5. 78(s， 2H， OCH2)， 7. 54(s， 5H， C6H5) ， 9. 06 (s， 1H， HC=N)。 實施例五
在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21 g，甲醯胺8.7g加入到反應 瓶中，攪拌並降溫至8 13-C，滴加苯甲醯氯28g，控溫8 13。C，約1. 5 小時加畢(漸有白色固體析出)，加畢後，攪拌反應2小時。然後，控溫0 5°C，滴加乙酸酐11.7g，約0.5小時加畢(生成白色節基亞胺甲基醚鹽酸鹽固體)，攪拌反應0.5小時，過濾，用乙腈洗滌三次，每次50ml，室溫下 真空乾燥3-4小時，得到白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽30.6-31.3克 (92%-94%)。
1H-麗R: (DMS0)5. 76(s， 2H， 0CH2), 7. 58(s， 5H， C6H5)， 9. 08(s， 1H， HC=N)。
權利要求
1、一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料合成苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，其特徵在於，以乙腈為反應溶劑；反應式為式I。
2、 根據權利要求l所述的一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，其特徵 在於，具體包括以下步驟在氮氣保護下，(1) 控溫在0 2(TC，按比例混合乙腈，苯甲醇，甲醯胺；(2) 控溫在0 20。C，向以上混合液中加入苯甲醯氯，攪拌反應約2小時；(3) 過濾，乙腈洗滌；最後，室溫下真空乾燥3-4小時，得白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽。
3、 根據權利要求2所述的一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，其特徵在於，在步驟(2)和(3)之間，還包括以下步驟(2，)控溫在0 20。C，向以上混合液中加入乙酸酐，攪拌反應約0.5小 時。
4、 根據權利要求3所述的一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，其特 徵在於，在步驟(2，)實施時，滴加乙酸酐的過程持續約0.5小時。
5、 根據權利要求4所述的一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，其特 徵在於，苯甲醇與乙酸酐的摩爾比為1: 0.5-0.7。
6、 根據權利要求1或2或3或4或5所述的一種製備苄基亞胺甲基醚鹽 酸鹽的方法，其特徵在於，苯甲醇、甲醯胺和苯甲醯氯的摩爾比為1: 1: 1; 苯甲醇與乙腈的重量體積比l: 3-5。
7、 根據權利要求2或3或4所述的一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方 法，其特徵在於，在步驟(2)實施時，滴加苯甲醯氯的過程持續約1.5小時。
全文摘要
本發明涉及一種製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料合成苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，以乙腈為反應溶劑。具體包括以下步驟在氮氣保護下，控溫在0～20℃，混合乙腈，苯甲醇，甲醯胺；控溫在0～20℃，向以上混合液中加入苯甲醯氯，攪拌反應約2小時；過濾，乙腈洗滌；最後，室溫下真空乾燥3-4小時，得白色苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽。本發明通過以苯甲醇、甲醯胺、苯甲醯氯為原料合成苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，以乙腈(閃點5.6℃，危險特性屬第3.2類中閃點液體)為反應溶劑製備苄基亞胺甲基醚鹽酸鹽，在提高產品收率和質量的同時，提高工業生產中的安全性，有利於工業應用。
文檔編號C07C251/02GK101591265SQ20081002838
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月29日 優先權日2008年5月29日
發明者喬明福, 唐彬喜, 左斌海, 汪志富 申請人:珠海聯邦製藥股份有限公司