具有改進特性的生物－水泥的製作方法

2023-06-08 14:35:01 2

專利名稱：具有改進特性的生物－水泥的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有改進特性的生物可降解磷酸鈣水泥，特別涉及不同化學計量組成的含磷酸鈣的粉末混合物。根據本發明的混合物都含有磷酸三鈣(TCP)和一種或多種具有不同組成的其它含磷酸鹽的無機化合物，TCP的內含物以粒度分明的範圍存在。
天然存在的骨質材料都由具有羥基磷灰石結構的磷酸鈣組成。可是，骨質礦物的組成與結晶的羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)的理想的化學計量組成不符合，而通常具有非化學計量的組成，這種非化學計量的組成是由於其它的陰離子的引入，例如碳酸根或磷酸氫根的引入，而不是正磷酸根的引入，但也有其它的陽離子的引入，例如鈉離子、鉀離子或鎂離子的引入，而不是鈣離子的引入。
由於自體骨的有限可用性和他生骨的生物配入問題，可生物降解磷酸鈣水泥(CaP)在創傷學和整形學方面正日益引起了注意。許多根據鈣和磷可得到的合成骨的代用品的缺點主要是這些代用品不可降解。
近幾年來，製備合成骨材料已成為可能，合成骨材料是依據於類羥基磷灰石的磷酸鈣化合物，由於質地和結構的相似性，合成骨材料與天然骨非常類似。因此能夠避免通過天然的自身骨或異源骨的獲取而引起的已知缺點。此外，這些材料都具有這種優點，即實際上能如天然骨那樣，承受機械負荷，這就意味著，這些材料在更多的主骨缺損或骨折的場合下得到了使用。
這些材料的主要組分是，例如磷酸三鈣(TCP)、磷酸二鈣(DCP)和磷酸四鈣(TTCP)，在水存在時，這些組分都會與水反應而生成羥基磷灰石，羥磷灰石是水泥形成反應的最終產物。由於這種方式形成的羥基磷灰石是在含水環境中形成的，因此，與高溫產生的羥基磷灰石相比，它更類似於生物磷灰石。因此這樣的水泥是骨轉導性的，適合於骨的修補和重組。這樣的水泥可以迅速地整合入骨結構中，然後利用成骨細胞的細胞活性轉化為新的骨組織。
根據條件，基本上下列的固體可能出現在Ca(OH)2-H3PO4-H2O的體系中Ca(H2PO4)2·H2O (MCPM)CaHPO4(DCP)CaHPO4·2H2O(DCPD)Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O (OCP)Ca9(HPO4)(PO4)5OH(CDA)Ca10(PO4)6(OH)2(PHA)Ca3(PO4)2·H2O (ACP)Ca3(PO4)2(α,β-TCP)例如US4，518，430、US4，612，053、US4，678，355、US4，880，610、US5，053，212、US5，152，836、US5，605，713、EP0，416，761、EP0，543，765、EP0，664，133或WO 96/36562公開了這樣的水泥。
此外，在先技術已公開了一種由α-TCP、β-TCP和少量的用作結晶核的沉澱的羥基磷灰石(PHA)組成的水泥，並已研究的水泥的凝固行為(Jansen等人，材料科學雜誌材料醫學6(1995)653-657)。下列的反應式是α-TCP與水反應的一般反應式下列的反應式是α-TCP與磷酸二鈣(DCP)反應的一般反應式。
在凝固過程期間，沉澱的缺鈣的羥基磷灰石晶體的相互嚙合使動始的糊狀的混合物發生了硬化。
已知的羥基磷灰石式磷酸鈣水泥的特性，特別是它們的生理可接受性獲得了生物吸收能力和被新生的天然骨組織所替代的能力或天然骨組織成長的刺激作用，它們的某些物理特性，例如抗壓強度和硬化時間將取決於或多或少明顯的結晶度，取決於粒度和取決於在製備期間可能得到的孔隙率。
因此，例如將CaHPO4或CaCO3或CaHPO4連同CaCO3一道加入α-TCP和β-TCP的混合物中，可獲得不同的生物水泥(Khairoun等人，生物材料，10(1997)1535-1539)。硬化後得到的某些組合物的抗壓強度在30MPa範圍內，因此在人體小梁骨的抗壓強度範圍內(Driessens等人，生物陶瓷10(1997)279-282)，但是，儘管使用了通常的硬化加速訓，這些高抗壓強度值的獲得仍需要15到30小時的時間，這對早期穩定和承載來說，這樣的時間對於創傷學和整形外科學的使用是太長了。在這些場合下，α，β-TCP的混合物已進行磨細，其粉末的約60％-70％是有小於8微米的粒度，餘下的顆粒具有小於35微米的粒度。
因此，為了滿足不同的要求，對於具有不同特性的骨質水泥仍有興趣。本發明提供了具有特定特性的水泥。本發明所依據的問題更確切地說在於改變TCP混合物連同其它的無機磷酸鹽化合物的摻合物的粒度的磨細能否獲得具有改進特性的新水泥。
因此，本發明涉及一種粉末的混合物，這種粉末適合於製備可吸收的磷酸鈣水泥，除了磷酸三鈣(TCP)之外，粉末至少還進一步含有其它的含磷酸鹽的無機化合物，其特徵在於，TCP的顆粒具有下列的粒度分布30-90％0.1-40微米，10-70％40-300微米。
除了有一定的比例的粗顆粒外，還必須存在一定比例的細顆粒(約1-40微米)和很細的顆粒(約0.1-1微米)，這一點對於本發明來說是必不可少的。
根據本發明的混合物必定總是含有TCP。TCP主要是以兩種不同的結晶形體存在，即α和β。根據本發明，混合物含有α-TCP，摻入達60％的β-TCP是可能的。因此，本發明涉及一種混合物，在此種混合物中，40-100％的TCP是以α-形(α-TCP)存在，0-60％是以β形(β-TCP)存在。在上面或下面使用TCP的術語時，根據定義，總是指的是這種α-和β-TCP的混合物。
本發明特別涉及那些混合物，30-70％的TCP的顆粒為0.1-7微米。此外，本發明涉及那些混合物，其中10-60％的TCP顆粒為40-100微米。具有下列TCP顆粒粒度分布的相應混合物是特別優選的30-50％1-7微米20-40％7-40微米10-50％40-100微米曾發現，不僅TCP顆粒的粒度或它們的粒度分布具有有利的影響，而且混合物中餘下的含磷酸鹽的化合物的粒度和特性也起作用。根據本發明，至少50％的這些非TCP顆粒應具有在10-100微米之間的粒度。一般說來，這些顆粒既不可磨得太細，也不可磨得太粗。根據本發明，混合物中的這些非TCP化合物的比例是1-85％，優選是5-60％。
能夠與TCP混合的合適的化合物一般都是含鈣和磷酸鹽的無機化合物。EP 543 765已公開了特別合適的化合物。選自下列的化合物是優選的。Ca(H2PO4)2·H2O、CaHPO4、CaHPO4·2H2O、Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca9(HPO4)(PO4)5OH、Ca10(PO4)6(OH)2、含碳酸鹽的磷灰石、CaCO3、Ca(OH)2、MgHPO4·3H2O、Mg3(PO4)2、CaNaPO4、Ca11Na(PO4)2、CaKPO4、Ca2PO4Cl、Ca2NaK(PO4)2、Ca10(PO4)6Cl2、ZnHPO4·4H2O和Zn3(PO4)2，特別是選自組Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca10(PO4)6(OH)2、CaHPO4和CaCO3·總之，具有下列組成的混合物是特別合適的(ⅰ)TCP90-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％；(ⅱ)TCP90-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％；(ⅲ)TCP70-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaCO310-20％；(ⅳ)TCP70-99％Ca8(HPO4)2(pO4)4·5H2O1-10％，CaCO310-20％；(ⅴ)TCP40-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP40-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP20-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％；(ⅶ)TCP20-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％。
如果需要的話，根據本發明的混合物也可含有已知的硬化加速劑。這裡磷酸氫二鈉是優選的。
此外，已發現，如果在原料中的鎂含量不交於約0.13％、鈉含量不多於約0.2％，則本發明的含TCP的生物水泥是特別有利的。
生物材料在人體或動物體中的移植總是存在這些無生命的材料受微生物種群的危險，因為這些材料一開始就沒有維管聯結，因此，不能得到免疫系統的保護。因此，希望將例如由氨基糖苷類的抗生素如慶大黴素、或頭孢唑啉、克林黴素棕櫚酸鹽，特別是克林黴素磷酸鹽、或消毒劑加到生物材料中以使生物材料暫時不受微生物的種群以避免移值期間受微生物的種群。這導致了下一個目的，即論證抗生素和/或消毒劑不僅被混入水泥中，而且也要從水泥中洗提出來。此外，根據預定的使用，抗生素和/或消毒劑的混合，不會使水泥的機械特性或加工特性例如硬化時間產生有害的影響。合適的消毒劑是吖啶類，特別是雙胍類，例如洗必太，又特別是聚己雙胍(Lavaset_)。此外，藉助抗生素和消毒劑混入和從可吸收的磷酸鈣水泥中逐漸的逸出，在外科清創術後，這種生物材料可以在有感染危險的區域進行移值。此外，由於利用一次手術可以醫治骨髓炎，這就使得骨髓炎的治療變得容易了，骨髓炎的特徵是慢性感染和骨壞死。
此外，希望將另外的具有很廣泛效能的藥物活性成分與可吸收的生物水泥相混合，例如可增加水泥周圍骨的細胞活性，在化學治療學的意義上來講，以達增加水泥的吸收作用和水泥被內生骨替代或形成內生骨和未吸收水泥部分，或活性成分的複合物，化學治療可在腫瘤切除後防止穩定的水泥填充物被留在附近的腫瘤細胞疏鬆。
這種合適的藥物活性成分的實例是各種的生長因子，例如FGF(纖維細胞生長因子)、BMP(骨形發生蛋白質)或TGF-β(組織生長因子)，或其它的活性成分，例如前列腺素或其它影響前列腺素的新陳代謝的物質、能與甲狀腺或骨髓腺的新陳代謝相互作用的活性成分，或還有化學治療劑，例如甲氨蝶呤。現已發現，摻入這樣的物質會產生相應的硬化生物水泥，這種硬化的生物水泥由於其結構，在移值後的幾天內，能夠將這些活性成分逸出到環境中。
因此，本發明也涉及還含有一種或多種藥物活性成分或一種或多種消毒劑的混合物。
為了移植或注入，根據本發明的混合物必須要與含水液體混合，以使根據先前所述的反應式發生磷灰石結構物或類磷灰石物質的凝固或形成。結果，當粉末混合物與含水液體混合之後，得到了有利的特性。這些特性的特徵在於，在固相和液相混合後所得到的糊狀物，在一定的時間間隔內，以對溫度的依賴方式，允許有某些處理的可能性，例如，塑型和可注入性。合適的含水液體例如是生理鹽水溶液、體液如血液或血漿、或緩衝水溶液。原則上，添加劑如藥物學活性成分或硬化加速劑不僅能夠與TCP粉末混合，而且也能夠以水溶液的形式加到待攪拌的生物水泥中。然後它是以奶油狀的懸浮物或糊狀物的形式存在，該懸浮物或糊狀物可以很容易地引入到預定的部位或缺損的骨結構中。
因此，本發明也涉及相應的呈水溶液、糊狀物或懸浮液形式的混合物和混合物在製備生物可降解合成骨材料方面的應用。
根據本發明的攪拌的和凝固的混合物的特徵是具有30MPa或更高的所需抗壓強度，根據本混合物的組成，在僅僅非常短的硬化時間，即在2-10小時，優選地在3-6小時就可達到這樣的抗壓強度值，而在現有技術中，在組成稍微改變的混合物的場合下，硬化時間通常為15-30小時，其抗壓強度僅稍微高於30MPa。在根據本發明的混合物情況下，在這樣長的硬化時間內抗壓強度可以高達40-50MPa。
下面對圖進行簡要的說明。


圖1抗生素從生物水泥D的洗提批料Ⅰ.1克水泥+0.7毫升的雷夫巴星(Refobacin)120；0.7克上述的混合物/20毫升的緩衝液(=20毫克)Ⅱ.1毫升醫藥5-瓊脂+0.7毫升雷夫巴星120/20毫升緩衝液。
Ⅲ.1克水泥+0.7毫升的60毫克/毫升的頭孢唑啉；1.04克上述的混合物/20毫升的緩衝液(=25.7毫克)Ⅳ.1克水泥+0.7毫升的60毫克/毫升的奈替米星，1.15克/20毫升緩衝液(=28.4毫克)Ⅴ.1克水泥+0.7毫升的60毫克/毫升的克林黴素磷酸鹽，0.99克/20毫升的緩衝液(=25.4毫克)以1/15M，pH7.4的磷酸鹽緩衝液在37℃進行洗提段落Ⅰ-Ⅴ相應於圖中同樣標號的曲線。
圖2慶大黴素從H-、B-、F-和D-水泥中的釋出(以μg表示)
混合物的編號相應於同樣編號的曲線。
對α-TCP進行磨碎、過篩、混合，以使約50％的粒度在0.1-7微米之間，約25％的粒度在7-25微米之間，另外的25％粒度在25-80微米之間。利用LeGeros的方法(Calzif.Tiss.Int.37(1985)194-197)製備OCP。
利用實施例來說明下列水泥混合物的特性下面的含如下生物水泥Hα-TCP和PHA的混合物生物水泥Fα-TCP、DCP和PHA的混合物生物水泥Dα-TCP、DCP、CaCO3和PHA的混合物生物水泥H-OCPα-TCP和OCP的混合物生物水泥F-OCPα-TCP、DCP和OCP的混合物生物水泥D-OCPα-TCP、DCP、CaCO3和OCP的混合物生物水泥α-TCPDCPCaCO3PHAOCPα-TCP20 - - - -H 20 - - 0．40 -H-OCP 20 - - -1．00F 14 6．0 - 0．40 -F-OCP 14 6．0 - -1．00D 14 6．02．00．40 -D-OCP 14 6．02．0 -1．00混合比的數據以克計。用於混合粉末的液體是4％的Na2HPO4的水溶液。液體/粉末的比是0.30毫升/克粉末。
根據ASTM標準以Gilmoore針測定室溫(20±1℃)下和(37±1℃)下的起始硬化時間(ti)和達到最終硬度的時間(tf)。
使用lloyd型LR50K材料試驗機，測定在浸入Ringer溶液後1小時、2小時、4小時、18小時和65小時的抗壓強度。藉助X-射線衍射法測定反應產物。
對於製備生物水泥F、F-OCP、在和D-OCP，特別優選的DCP是Ca/P的比大於1.45的DCP，這些生物水泥的共同特點是都摻有DCP。
根據ASTM的標準測定含抗生素/消毒劑的水泥混合物的硬化特性。
X-射線衍射法表明，水泥F-OCP和D-OCP中的CaHPO4不發生反應，儘管附加的OCP起晶核的作用，並且形成了缺鈣的羥基磷灰石。
在20℃和37℃時作為ti和tf的凝固時間(分)(標準偏差)生物水泥ti(20℃)ti(37℃) tf(20℃)tf(37℃)α-TCP 31(1) 4．5(0．25) 51(1) 7(0．5)H19(1) 3．25(0．25)40(1) 6(0．5)H-OCP17．5(1) 3．25(0．25)35(1) 6(0．5)F5．75(0．25) 3．25(0．25)16(1) 9(0．5)F-OCP10(0．5) 3．5(0．25) 16．5(1) 4．5(0．25)D9．75(0．5)3．5(0．25) 19(1) 8．25(0．5)D-OCP11．5(0．5)3(0．25)22(1) 6．5(0．5)在1、2、4、18和65小時後的抗壓強度生物水泥 1h 2h4h 18h 65hα-TCP10(1)18(1)31(2) -32(3)H 11(1)20(1)38(2)40(4) 41(5)H-OCP 13(1)18(2)37(3)40(5) -F 11(1)18(3)28(3)31(4) 39(2)F-OCP 11(1)29(1)32(2)42(3) 41(2)D 10(2)16(1)26(2)45(5) 47(2)D-OCP 10(1)16(2)23(1)45(3) 47(6)結果表明，已經實現了本發明的目的。與加有OCP和PHA的α-TCP(具有10％β-TCP的含量)相比較，起始和最終的硬化時間縮短了。硬化動力學向較短的的時間移動在低溫T特別明顯，而在體溫下，這種效應只是很微小。這對於所得到的水泥的處理特性是特別有利的，因為在室溫下要保證充分長的處理時間，而在體溫下的硬化不會太短，因此引入的水泥仍然是可塑型的。這裡通過實施例證實的生物水泥的抗壓強度數據表明，通常在6小時後達到最終的強度，並且生物水泥D和D-OCP達到50MPa的強度。
圖1和圖2表示了由實例選擇的並含有各種抗生素的生物水泥D的釋出動力學，也表示了含慶大黴素的各種生物水泥釋出的動力學。混入抗生素/消毒劑對於抗生素釋出的所需效應來說，硬化動力學或強度不會受到有害的影響。如實施例表明使用帶慶大黴素磷酸鹽粉末的生物水泥H、F和D的結果，其液體/粉末比為0.30，使用Na2HPO4或慶大黴素磷酸鹽溶液，溫度為37℃。所述強度值是在20個小時後測定的。ti和tf值以分為單位進行測量，是使用Gilmoore針測量的。在室溫下測量粘聚時間(CT)，並以分表示。
使用慶大黴素磷酸鹽粉末測定的測量值120毫克/5克水泥生物水泥titfCTF(MPa) titfCT F(MPa)無慶大黴素有慶大黴素H 3.56 6 40±48141.537±3F 3.55 3.5 31±47.5 9.5 1.539±3D 4 5.5 1.5 45±558 1.541±1使用慶大黴素磷酸鹽作為溶液(Refobacin 120)，並不含Na2HPO4和只含Na2HPO4時測定的測量值生物水泥titfCTF(MPa) titfCT F(MPa)Refobacin 120_ Na2HPO4H 7 12＜248±4 3.5 6 6 40±4F 3.5 5 3.531±4 7.5 9.5 1.5 39±3D 4 5.5 1.545±5 5 8 1.5 41±權利要求
1．一種用於製備可吸收磷酸鈣水泥的粉末混合物，該混合物含有磷酸三鈣(TCP)和至少一種其他的含磷酸鹽的無機化合物，混合物的特徵在於TCP的顆粒具有下列的粒度分布30-90％0.1-40微米10-70％40-300微米。
2．根據權利要求1的混合物，其特徵在於30-70％的TCP顆粒的粒度在0.1和7微米之間。
3．根據權利要求1的混合物，其特徵在於至少10-60％的TCP顆粒的粒度在40和100微米之間。
4．根據權利要求1的混合物，其特徵在於TCP顆粒具有下列的粒度分布30-50％1-7微米20-40％7-40微米10-50％40-100微米。
5．根據權利要求1-4中任一項的混合物，其特徵在於至少50％的餘下的顆粒的粒度在10-100微米之間。
6．根據權利要求1-5中任一項的混合物，其特徵在於40-100％的TCP是以α-形態(α-TCP)存在，0-60％是以β形態(β-TCP)存在。
7．根據權利要求1-6中任一項的混合物，其特徵在於所述的其它的含磷酸鹽的化合物佔總混合物的1-85％。
8．根據權利要求1-7中任一項的混合物，其特徵在於至少一種其它的含磷酸鹽的化合物是選自Ca(H2PO4)2·H2O、CaHPO4、CaHPO4·2H2O、Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca9(HPO4)(PO4)5OH、Ca10(PO4)6(OH)2、含碳酸鹽的磷灰石、CaCO3，Ca(OH)2，MgHPO4·3H2O，Mg3(PO4)2，CaNaPO4，Ca11Na(PO4)2，CaKPO4，Ca2PO4Cl，Ca2NaK(PO4)2，Ca10(PO4)6Cl2，ZnHPO4·4H2O和Zn3(PO4)2。
9．根據權利要求8的混合物，其特徵在於至少有一種其它的含磷酸鹽的化合物是選自Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca10(PO4)6(OH)2、CaHPO4和CaCO3·
10．根據權利要求9的混合物，其總組成選自(ⅰ)TCP90-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％；(ⅱ)TCP90-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％；(ⅲ)TCP70-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaCO310-20％；(ⅳ)TCP70-99％Ca8(HPO4)2(pO4)4·5H2O1-10％，CaCO310-20％；(ⅴ)TCP40-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP40-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP20-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％；(ⅶ)TCP20-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％。
11．根據權利要求1-10中任一項的混合物，其特徵在於原始組分中鎂和鈉的百分含量分別不超過0.13(Mg)和0.2(Na)。
12．根據權利要求1-11中任一項的混合物，其特徵在於該混合物還含有凝固加速劑。
13．根據權利要求1-12中任一項的混合物，其特徵在於該混合物還含有藥物活性成分。
14．根據權利要求13的混合物，其特徵在於該混合物含有抗生素或消素劑。
15．根據權利要求1-14中任一項的混合物，其特徵在於該混合物是以水溶液、懸浮液或糊狀物的形態存在。
16．一種由權利要求15的硬化混合物產生的可生物降解的植入物。
17．根據權利要求15的混合物在製備生物可降解的可植入的合成骨質材料中的應用。
全文摘要
本發明涉及顯示改進特性的生物可降解磷酸鈣水泥,特別涉及含有磷酸鈣並且有不同化學計量組成的粉末的混合物。本發明的混合物都含有磷酸三鈣(TCP)和一種或多種其它的含磷酸鹽並且有不同組成的化合物,其中,TCP部分是在粒度在分明的範圍內取用。
文檔編號A61L24/00GK1295485SQ99804569
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月17日 優先權日1998年3月27日
發明者R·溫茲, F·C·M·德裡森斯 申請人:默克專利股份公司