靶向性放射治療的製作方法

2023-06-09 07:39:11 3

專利名稱：靶向性放射治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療性標記的萘並二蒽酮(napthodianthrone)或菲並[1，10，9， 8-opqra]花—7,14—二麗(phenanthro[1,10,9,8-opqra]perylene-7,14-dione)化合物, 該化合物包含具有不穩定核的化學元素或同位素，在其衰變成穩定態期間可發射輻射，這 種輻射足以破壞臨近的細胞或組織以用於靶向性放射治療，從而提高接受壞死誘導抗腫瘤 治療的溫血動物的治癒可能性。本發明的一個特殊優點是對壞死誘導抗腫瘤治療耐受的活 邊緣或腫瘤殘留物可被進一步處理，這種處理是通過靜脈注射單次或多次劑量的治療性放 射性標記的嗜壞死(necrosis-avid)小分子，這些小分子包括萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，能夠選擇性地積聚在已經形成的瘤內壞死區域，向臨近的 活腫瘤細胞發射輻射從而達到根治治療的效應。
背景技術：
癌症依然是世界上最致命的疾病。常規的放療和化療通常被認為是緩解措施，只 能緩慢抑制腫瘤的生長和延長患者的存活期，但是也會產生系統性副作用。最可能治癒的 措施是根治性手術，但是由於腫瘤的位置、階段和範圍不合適，造成只有有限數量的患者適 於進行此類手術。另外，部分切除後有些器官只能保留有限的功能也會導致術後風險升 高。社區、醫療機構和醫學專家為了研究和開發抗癌新措施付出了巨大努力。在新近開發 出的抗癌治療方法中，血管靶向劑(VTA)可選擇性地破壞新血管系統內皮細胞的細胞骨 架，導致腫瘤血液供應停止，隨後可引起腫瘤細胞的飢餓和死亡[Thorpe ΡΕ. Clin Cancer Res. 2004 ；10 :415_27]；射頻銷蝕(RFA)是一種微創性治療方法，該方法利用RF能量轉 換成的熱能破壞生物組織，尤其適於治療實體瘤[Ni Y等，Abdominal Imaging 2005 ；30 381-400]；光動力療法(PDT)結合了藥物注射或能產生某種波長光照的光敏劑，通過其生 成的細胞毒性物質殺死癌細胞[Pass H，J NatlCancer Inst 1993 ；85 :443_56]。這些治療 措施最顯著的療效是產生腫瘤壞死。另一方面，使用能阻斷線粒體丙酮酸脫氫酶激酶(PDK) 催化的糖酵解代謝物轉移到葡萄糖氧化作用的丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑如AZD7545、二氯 乙酸鹽(DCA)、二氯乙酸鈉、三氯乙酸鹽、二氟乙酸鹽、2-氯丙酸鹽、2，2' - 二氯丙酸鹽、 氯丙酸鹽、滷代苯乙酮抑制劑、根赤殼菌素肟或根赤殼菌素，可以促進癌腫瘤的凋亡[Alia Klyuyeva 等，FEBS Lett. 20076 月 26 日；581 (16) :2988_2992 和 Biochem. J. 329 191。 Bonnet 等，(2007)*。儘管利用RFA、VTA和PDT以及誘導治療性腫瘤壞死的其他常規非手術抗癌治療措 施取得了令人鼓舞的臨床前效果和臨床療效，但是處於邊緣的或散在的腫瘤殘留物常常會 導致治療最終失敗以及腫瘤復發[Ni Y,Miao Y等，Eur Radiol 2000 ； 10 :852_4和Thoeny HC 等，Radiology 2005 ；237 :492_9]。本發明證實，治療性標記的嗜壞死小分子化合物(SRaLNACs，MW < 1_2K道爾頓) 如治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物具有很高的體 內靶位-非靶位比值，例如，10_100(與之相比，其他化合物的靶位-非靶位比例較低，例如， 接近1. 0)，這些化合物可與任何壞死誘導抗癌治療措施組合使用以阻止形成活腫瘤細胞邊
5緣或簇，因此能夠協同增強殺腫瘤效應以及提高癌症的治癒可能性。治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物可用 於阻斷腫瘤活細胞的增殖反應從而導致腫瘤被破壞、銷蝕或損壞，阻斷腫瘤細胞因不完全 抗腫瘤治療而導致的增殖，物理或化學誘導腫瘤破壞後抑制實體瘤內的腫瘤細胞再生，化 療誘導腫瘤皺縮後抑制腫瘤重新生長，或者去除原發或轉移實體瘤或這些腫瘤臨近的局部 組織內的抗腫瘤藥物耐受癌細胞。適於標記萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14- 二酮化合物以獲得這种放射_發射的治療性標記物來自如下一組153釤、156鈥、165鏑、2(13 鉛、186 錸(Rhnenium)、188 錸、211 鉍、212 鉍、213 鉍和 214 鉍、153 釤、159 釓、186 錸、166 鈥、9° 釔、91 釔、88 釔、89釔和131碘。發明概述本發明部分指向用於藥物中以提高通過化療(例如通過血管靶向劑或VTA治療) 或通過物理或化學誘導銷蝕(例如通過射頻銷蝕或RFA)或其他任何現有的有效非手術抗 癌治療措施治療原發或轉移實體瘤的殺腫瘤治療的效應和療效的放射性藥物組合物。更具 體地說，本發明涉及治療性放射性核素標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，該化合物能形成嗜壞死化合物，可用於藥物中阻斷腫瘤細胞因不完全抗腫 瘤治療而導致的增殖，物理或化學誘導腫瘤破壞後抑制實體瘤內的腫瘤細胞再生，化療誘 導腫瘤皺縮後抑制腫瘤重新生長，或者去除原發或轉移實體瘤或這些腫瘤臨近的局部組織 內的抗腫瘤藥物耐受癌細胞。在本文中，術語「小分子」是指除免疫糖蛋白或其蛋白片段之外的分子量低於5000 道爾頓的有機分子，優選低於2000道爾頓，最優選的是低於1000道爾頓。這種化合物可以 是合成的，也可以是天然的。本發明所用的這種小分子可與治療性放射性同位素和/或診 斷標記物(例如順磁元素)連接。術語「殺腫瘤化合物」是指對腫瘤細胞有破壞性的化合物。這種化合物可以是腸 毒素或被稱為超抗原的同源化合物。當它們在脂滴表面表達時(以佐劑載體形式)或者作 為腸毒素基因轉染的結果而在生物細胞表面表達時尤其具有殺腫瘤活性，可在含腫瘤宿主 體內產生殺腫瘤反應。超抗原的殺腫瘤效應已在5位晚期乳腺癌患者中的4位體內得到證 實，該治療利用了血漿灌注葡萄球菌蛋白質A的方法(Terman，D. S. ,Young, J. B. ,Shearer, W. Τ. , Ayus, C. , Lehane, D. ,Mattioli, C. , Espada, R. ,Howell, J. F. , Yamamoto, Τ. , Zaleski, H. Ε. , Miller, L. , Frommer, P. , Feldman, L. , Henry, J. F. , Tiliquist, R. , Cook, G. , Daskal, Y.，New Eng. J. Med.，305，1195，1981)。這個精細的系統包含給予患者的血漿，這種血漿灌 注流過化學連接葡萄球菌蛋白質A的固體表面。蛋白質A通過葡萄球菌的批次發酵製備。 蛋白質A從培養基中分離並通過親和層析部分純化。US6692746描述了腸毒素、超抗原以及 相關化合物的腫瘤殺傷效應。「化療劑」是指可用於癌症治療的化合物。化療劑的例子包括烷化劑如塞替 派和環磷醯胺(CYTOXAN )；烷基磺酸鹽類如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶 類如苯並多巴(benzodopa)、卡巴醌、美妥替哌(meturedop)和脲多巴(uredopa)；乙 烯亞胺和甲基胺類(methylamelamines)，其中包括六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷醯胺 (trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷醯胺和三甲蜜胺(trimethylolomelamine)； 氮芥類如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、環磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥、異環磷醯胺、氮芥、氮芥氧化物、馬法蘭、新氮芥、苯芥膽留醇、潑尼氮芥、曲磷胺、、尿嘧啶氮 芥；亞硝脲類如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如 阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、蒽黴素(authramycin)、偶氮絲氨酸、博萊黴素、 放線菌素C、卡奇黴素、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、更生黴素、柔 紅黴素、地託比星、6-重氮-5-羰基-L-蛋氨酸、阿黴素、表阿黴素、依索比星、去甲氧柔紅黴 素、蒽環類、絲裂黴素、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素(potfiromycin)、 嘌呤、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑黴素、、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐 柔比星；抗代謝物如甲氨蝶呤和5氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物如二甲葉酸、甲氨蝶呤、 蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物如氟達拉濱、6巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物如 安西他濱、阿扎胞苷、6阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、 氟尿苷、5氟尿嘧啶；雄激素類如卡普睪酮、屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上 腺類如氨魯米特、米託坦、曲洛司坦；葉酸補充劑如葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；氨 基乙醯乙酸；安丫啶；比曲比新(bestrabucil)；比生群；依達曲沙(edatraxate)；地佛法 明(defofamine)；脫羰秋水仙鹼；地吖醌；依氟鳥氨酸(elfornithine)；依利醋銨；依託 格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；米託胍腙；米託蒽醌；莫哌達醇；硝氨丙吖啶； 噴司他丁 ；海納米特(henamet)；吡喃阿黴素；鬼臼酸；2-乙基醯胼；丙卡巴胼；PSK ；雷 佐生；西左非蘭；鍺螺胺；替奴佐酸；三亞胺醌；2，2'，2」-三氯三乙胺；烏拉坦；長春地 辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西託新(gacytosine)； 阿糖胞苷(「Ara-C")；環磷醯胺；塞替派；紫杉烷類，如紫杉醇(TAX0L, ，新澤西州普 林斯頓 BMSO 公司(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N. J))和多西紫杉醇 (TAXOTERE ，法國安東尼 RPR 公司(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France))；苯丁酸氮 芥；吉西他濱；6硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉬類似物如順鉬和卡鉬；長春鹼；鉬；依 託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C ；米託蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；異長春花鹼； 諾肖林；替尼泊甙；柔紅黴素；氨基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；CPT-Il ；拓撲異構酶抑制劑 RFS2000 ；二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylomithine) (DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素；卡培 他濱以及藥學上可接受的鹽、酸或上述物質的任何衍生物。另外，該定義包括能調節或抑制 激素對腫瘤的效應的抗激素藥物如抗雌激素，其中包括，例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶 抑制4(5)咪唑、4-羥三苯氧胺、曲沃昔芬、考昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和託 瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素類如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林、二氯乙酸 (DCA)和戈舍瑞林；以及藥學上可接受的鹽、酸或上述物質的任何衍生物。在本發明中，術語「溫血動物」也包含人。在本文中，術語「抗腫瘤因子」是指能夠破壞或縮小腫瘤或者抑制腫瘤生長的 因子、化合物(例如，通過細胞毒性化合物化療)或物理因子(例如，射頻銷蝕)。例如， US6506739B1描述了包括二 _(N，N' -二-(2-滷乙基)氨基)胺基酸磷酸酯的抗腫瘤化合 物，而US6514251B 「冷溼電極」描述了通過轉移射頻(RF)能量誘導腫瘤銷蝕的抗腫瘤物理 治療方法。抗腫瘤化療對高生長分數的腫瘤是有效的，如急性髓性白血病和侵襲性淋巴瘤， 其中包括對化療最敏感的何杰金氏病，因為大部分靶細胞始終處於細胞分裂狀態。但是，生 長分數較低的惡性腫瘤如緩慢進展淋巴瘤通常對化療反應較溫和。藥物可以更有效地影響「年輕的」腫瘤，因為調節細胞生長的機制通常還能夠維持。對於能夠成功繁殖的腫瘤細胞 來說，通常失去分化能力，因而其生長不受調節，而腫瘤對大多數化療劑無反應。在某些實 體瘤的中心附近，細胞分裂實際上已經停止，因而它們對化療也不敏感。與實體瘤有關的其 他問題包括化療劑常常無法到達腫瘤的核心部分。因此本領域急需找到一種能夠破壞腫瘤 中心位置對化療不敏感的腫瘤細胞的有效方法。隨著時間的推移，癌細胞對化療變得越來越耐受。一種可能的解決方法是組合各 種治療措施，例如，常規細胞毒治療與其他化療措施如血管損傷藥物或抗血管生成藥物的 組合。儘管在組合使用時有效，但是化療必須在開始VTA治療或給予抗血管生成藥物後每 日重複給藥以達到延長腫瘤抑制作用的目的。大多數化療劑是高細胞毒性的，並且大多數 患者都會經歷因長期用藥而導致的長期副作用(嘔吐、脫髮、骨髓抑制等)。因此本領域急 需找到一種減少重複化療的有效方法。術語「血管靶向劑」(VTA)也被稱為血管損傷或破壞藥物(VDA)，是一類新型的抗 腫瘤藥物，能夠通過特異性地靶向和破壞已有的新生血管系統或由血管發生而新形成的脈 管系統來攻擊實體瘤。VTA作用的細胞毒性機制與抗血管形成藥物完全不同。單次劑量 的VTA就能夠導致腫瘤新生血管系統在數分鐘到數小時內快速而選擇性地關閉，最終通 過誘導缺氧和營養耗竭而使腫瘤壞死。描述最多的VTA是CA4DP，它是CA-4磷酸鹽前藥 的二鈉鹽。但是本發明並不局限於這個方面，CA-4的其他磷酸鹽前藥如WO 02/22626和 W099/35150所描述的那些可能同樣有效，或者比CA4DP更好。但是其他考布他汀也已經 分離出來，同時也闡釋了其結構並且已經合成出來。美國專利號5，409，953,5, 569，786和 4，490，726描述了考布他汀的分離和合成，分別命名為A-I、A_2、A_3、B_1、B_2、B3、B-4、 D-I和D-2。這些化合物中的某些化合物已被修飾成磷酸鹽前藥，如WO 01/81355所述，或 者合成的考布他汀類似物，如 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001) 871-874，30733076，J. Med. Chem. (2002)，45 :1697-1711， WO 01/12579, WO 00/35865, WO 00/48590, WO 01/12579， 美國專利號5，430，062，美國專利號5，525，632，美國專利號5，674，906和美國專利號 5，731，353所述，其完整說明書已納入本文作為參考。用作VTA的其他微管蛋白結合藥物 包括如下藥物或其前藥2，3-二取代苯並[b]噻吩(美國專利號5，886，025 ；6, 162，930和 6，350，777)，2，3-二取代苯並[b]呋喃(W0 98/39323)，2_3_ 二取代吲哚(W0 01/19794)， 取代二氫化萘(W001/68654)，秋水仙鹼類似物(W0 99/02166, WO 00/40529, WO 02/04434, WO 02/08213)，查耳酮類似物(W0 02/47604)，其說明書本文已納入作為參考。最後，WO 00/48606公開了微管蛋白結合藥物的其他非細胞毒性前藥，這些前藥可通過內皮細胞酶的 作用轉化成具有實質細胞毒性的藥物，本文已納入作為參考。抗腫瘤效應可能是由於初始 血流的關閉以及隨後產生的壞死。研究表明，其他藥物也可以破壞腫瘤血管系統，但是其差 別在於在最大耐受劑量時它們對正常組織也有明顯的毒性。與此相反，真正的VTA如考布 他汀在給予最大耐受劑量的一部分時依然有血管關閉活性。考布他汀A-4磷酸二鈉前藥 (「CA4DP」)是VTA組的先導藥，目前正在作為VTA進行臨床試驗。這個化合物最初是作為 考布他汀A-4(「CA-4」)從非洲的一種樹木風車子(Combretum caffrum)(風車子科)的樹 幹中提取出來的。如美國專利號4，996，237所述，其完整說明書已納入本文作為參考，CA-4 是合成的，研究表明其具有微管蛋白結合活性。另外，研究發現CA4DP是腫瘤內皮細胞內微 管裝配的有效抑制劑。但是，由於CA-4不溶於人血漿，因此開發出了 CA4DP，研究表明它具有VTA的超級活性(美國專利號No. 5，561，122，其完整說明書本文已納入作為參考)。當 進入到患者的血流內，CA4DP可被內源性的非特異性磷酸酶裂解成有活性的能結合微管蛋 白的CA-4。人們認為CA-4能夠特異性地造成腫瘤內皮細胞微管骨架的不穩定，導致細胞的 形狀發生明顯改變，最終造成腫瘤血管的閉塞和腫瘤血流供應的關閉(Kanthou和Tozer， Blood, 2002,99 (6) :2060_2069)。ZD6126 或 N-乙醯秋水仙醇(N-acetylcolchinol)微管蛋 白結合藥物的水溶性磷酸鹽前藥，具有類似的抗腫瘤活性(Davis PD等，Cancer Research 2002 ；62 7247-53)。雖然體內研究已經證實VTA對腫瘤組織的血管損傷效應遠遠大於對正 常組織的效應，但是這些藥物作為單一療法單獨使用時只有少數幾個病例產生了腫瘤抑制 作用或者完全的腫瘤反應。這種不完全腫瘤反應產生的原因是因為逃避了血管靶向劑的效 應而存活下來的氧供應充足的腫瘤細胞的活邊緣會快速地在原位重新形成克隆(Chaplin 等，Anticancer Research,1999,19(ΙΑ) 189—195)。壞死誘導治療的例子包括，例如，通過經皮乙醇或乙酸注射以化學方法或者通過 冷凍療法、微波、聚焦超聲、間質雷射治療和射頻銷蝕(RFA)以物理方法進行的微創性腫瘤 銷蝕；利用細胞毒藥物或血管靶向劑(VTA)的化療；以及通過外部或內部輻射腫瘤組織的 放療。在本發明中，術語「嗜壞死的」被用於描述選擇性地積聚在非活組織尤其是壞死組 織內的化合物。嗜壞死性表現在生物體內包含內源性和外源性化學物質極大差異性的天然 過程。對於本發明來說，這種嗜壞死的小分子不是免疫起源的，可用治療性部分如放射性核 素標記，因此被稱為「治療性標記的嗜壞死小分子」，例如，用治療性放射性同位素或放射性 元素標記的具有嗜壞死性的小分子。菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮或金絲桃素 或其衍生物被發現具有嗜壞死性。金絲桃素是從藥草金絲桃中分離出的物質，通常被稱為 聖約翰草。金絲桃素屬於一組化合物，被稱為萘並二蒽酮(Southwell IA和Campbell ΜΗ 「澳大利亞金絲桃內金絲桃素的含量變化」 (Hypericin content variation in Hypericum perforatum in Australia)Phytochemistry 1991 ；30 :475_478 禾口 Kitanov, G. Μ., 2001. 「某些金絲桃屬物種內的金絲桃素和偽金絲桃素」(Hypericin and pseudohypericine in some Hypericum species). Biochemical Systematics and Ecology 29,171-178頁)。「局部的」是指局限於局部區域，在本發明中，「局部的」是指治療性標記的嗜壞死 小分子形成的治療效應局限在這種治療性標記的嗜壞死小分子的部位或其附近，或者其直 接環境中，例如，其放射性標記物的輻射帶。治療性標記的嗜壞死小分子的放射性元素或放 射性同位素以精確的方式輻射這種帶，在臨近治療性標記的嗜壞死小分子處形成細胞破壞
市ο腫瘤復發是一種常見的治療後腫瘤再生或者甚至以更快的速度再生的現象。原 發腫瘤可能是原發腫瘤復發的種子。腫瘤復發可能是對腫瘤損壞、腫瘤銷蝕或腫瘤破壞作 出反應而發生的活腫瘤細胞的增殖反應，或者是對不完全抗腫瘤治療作出反應而發生的活 腫瘤細胞的增殖反應。研究顯示某些機制參與了腫瘤復發，比如幹擾素Y，該因子被描述 為參與腫瘤復發的信號蛋白(Kmieciak，M 等，EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 37 (3) 675-685 MAR2007)。核治療性標記物可以是能提供足以破壞其直接環境中的細胞的輻射的放射性標 記物或放射性核素。
本發明所用的優選放射性核素複合物是能發射> 0. 5MeV的β能量，更優選的是
>IMeV,並且放射性核的半衰期為數天到數周，最優選的是3-8天，的複合物。本發明所用的優選放射性核素複合物是能發射> 0. 5MeV的β能量，更優選的是
>IMeV,並且放射性核的半衰期少於10天，最優選的是3-8天，的複合物。菲並[1,10,9,8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物，例如，金絲桃素或其衍生物，萘 並二蒽酮-型分子(圖1A)也可用於本發明作為嗜壞死小分子化合物(NACC)。可用於本 發明的特別有用的化合物是治療性標記的化合物。菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二 酮衍生物，其中包括金絲桃素(圖1B)、偽金絲桃素(圖1C)、喇叭蟲素(圖1D)、羥蒽醌 (fringelite)(圖1E)、裸色素(gymnochrome)(裸色素B(圖1F)、裸色素D(圖1G)、異裸色 素(Isogymnochrome)D)和赭蟲紫(P. S. Song，1995，J Photoscience 2,21-35) 優選的治 療性標記的菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物是具有如圖IH所示的結構的化 合物。由於金絲桃素是一種多酚多環苯醌，因此它能有效而十分簡單地用放射性碘通過 酚正位上的親電子取代來標記。放射性碘標記的衍生物的結構分析表明，在這種方式中，一 個碘-131放射性核素可以重複性地引入到2位碳原子上，該碳原子位於酚基團的正位，具 有最大的酸性。得到的單-[131I]碘金絲桃素0OH)可通過反相HPLC從起始材料中分離出 來，可以得到純度超過99%的無載體形式的化合物。HPLC純化的MIH注射到部分再灌注肝梗死的大鼠體內。碘_131 (131I)，也被稱為 放射性碘，是碘的放射性同位素，可用作放射性藥物的放射性標記物。mI的衰變半衰期為 8. 0197天，伴隨著β和γ射線的發射。碘原子的這種核素具有78個中子的原子核，穩態 核素127I包含74個中子。在衰變時，131I轉化成131Xe 治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物可包 含選自下組的與治療性標記的嗜壞死小分子靶向性複合配體形成複合物的放射性核素 153Sm、90Y、159Gd、186Re和166Ho(半衰期為26. 8小時)。優選的放射性同位素是9°釔 (90Y)。天然的釔只有一個同位素(Y-89)。最穩定的放射性同位素是Y-88，其半衰期為 106.65天3-91的半衰期為58.51天。其他所有同位素的半衰期都少於一天，但是Y_87除 外，其半衰期為79. 8小時。穩定的Υ-89以下的主要衰變模式是電子俘獲，之後的主要模式 是β發射。已經鑑定出了 26種不穩定同位素。另外，這種治療性標記的嗜壞死小分子可以加載上放射性同位素(例如，釔-90) 或輻射致敏金屬如釓，或者用放射性核素部分取代輻射致敏的釓。治療性標記的嗜壞死小 分子上的螯合劑或其他結合部分可以結合放射性標記物，例如，釔-90和/或輻射致敏金屬 離子如釓，以分享相同的治療性標記的嗜壞死小分子。如果治療性標記的嗜壞死小分子包 含輻射致敏的釓，合適的放射性核素將用於治療性輻射和簡易定位。治療性標記的嗜壞死 小分子將靶向到腫瘤的壞死區，從而在腫瘤上彼此接近，這樣就有可能既產生有效的治療 性輻射，又產生輻射致敏作用。除了釓以外，可以連接到這種治療性標記的嗜壞死小分子上 的輻射致敏部分還包括碘原子或含碘部分，例如，三碘苯衍生物，或者硼原子或含硼部分， 如硼烷或碳硼烷。但是，本領域熟知的其他任何輻射致敏部分都可以使用，例如，含鉬部分、 咪唑等。除了將輻射致敏部分直接偶聯到放射性標記藥物上以外，放射性標記藥物的類似 物還可以合成，這樣包含放射性標記物的部分可以交換包含輻射致敏劑的部分，即輻射致
10敏劑替代了放射性標記物的放射性標記藥物的類似物。如果這種治療性標記的嗜壞死小分子用輻射不透性材料標記，那麼它可以作為造 影劑在X射線照射時同時被定位。合適的輻射不透性材料是熟知的，其中包括碘化合物、鋇 化合物、鎵化合物、鉈化合物等。輻射不透性材料的特殊例子包括泛影酸鋇、乙碘油、檸檬酸 鎵、碘卡酸、碘西他酸、碘達胺、碘肥胺、碘沙酸、碘磺拉胺(iogulamide)、碘海醇、碘帕醇、碘 番酸、碘普西酸、碘西法酸、碘絲酸、碘碸葡胺、碘琥酸、碘酞硫、碘替酸、碘拉酸、碘曲西酸、 碘克沙酸、羥泛影酸、碘泊酸鹽、葡甲胺、甲泛葡胺、甲泛影酸鹽、丙碘酮和氯化亞鉈。根據本發明，除了放射性治療以外，如果治療性標記的嗜壞死小分子的金屬複合 物也要用於NMR診斷，那麼金屬必須是可通過磁共振(MRI)檢測的或者可增強磁共振效應 的順磁或超順磁金屬。這種金屬可以是選自過度金屬或鑭系金屬系列的元素。合適的離子 包括元素銅、鉻、鐵、錳、釓和鏑的那些離子。優選的是，這些金屬原子被製備成常規的有機 金屬螯合劑的形式，然後結合到NACC上。如果本發明的金屬複合物用於放射診斷和/或放 射治療，那麼金屬可以是放射性的。這種金屬可以是選自系列元素Tc、In、Rh、Ga、Sc、Bi、 Y、Fe、Sm、Ho、Co、Cu、Gd和Eu的同位素。作為合適的螯合劑，將以舉例的方式列舉如下 2- (4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧甲基)-3，6，9-三氮雜i^一烷_1，11- 二羧酸(Eovist 的配體)，EP 405704 ；2-(4-苄氧基苄基)-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮雜i^一烷-1， 11-二羧酸，EP 405704 ；2-(4-丁基苄基)-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮雜i^一烷-1， 11-二羧酸，WO 95/28179 ；2，5，8，11_ 四(羧甲基)_2，5，8，11-氮雜雙環[10，4，0]_ 十六 烷，美國專利號5，358，704 ；2,5,12,15-四(羧甲基)-2，5，12，15-四氮雜三環[10,4,0,0 6』11]- 二十碳烷，美國專利號5，358，704 ；10-[1-甲基-2-氧-3-氮雜-5-氧_5-{4_全氟 代辛基磺醯基-哌嗪-1-基} _戊基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷， WO 97/26017 ；10_[2_ 羥 _4_ 氮雜 _5_ 氧-7-氧雜-10，10，11，11，12，12，13，13，14，14，15， 15，16，16，17，17，17-十七氟十七基]_1，4，7-三(羧甲基)_1，4，7，10-四氮雜環十二烷， WO 97/26017 ；2_[1，4，7，10-四氮雜_4，7，10_三(羧甲基)環十二烷基]_3_苄基乳 酸，WO 89/05802 ；2-苄氧基甲基-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮雜i^一烷_1，11_ 二 羧酸，EP 230893 ；DTPA-Lys-Asp-Asp-4-戊基二環[2，2，2]-辛烷-1-羧酸，Mallinckrodt MP-2269, Vancouver SMRM，1997 年 4 月；4-[羥甲基-(4，4-二苯基)環己氧基-磷酸二 酯]-3，6，9-羧甲基-3，6，9-三氮雜4^一烷-1，11-二羧酸(MS-325)，WO 96/23526 ；4-[羥 甲基-(10-苯基)-癸氧基-磷酸二酯]-3，6，9-羧甲基-3，6，9-三氮雜i^一烷-1，11- 二 羧酸(MS-323，WO 96/23526) ；N-(4-癸基苯基氨甲醯甲基)-二亞乙基三胺-N，N'，N"， N"-四乙酸，EP 603403 ;4，5_ 二乙基-10，23-二甲基-9，24-二(3-羥丙基)-16，17_ 二 [2-[2-(2_ 甲氧基乙氧基]乙氧基]-13，20，25，26，27-五氮雜五環[20. 2. 1·]3，6· 18,11.0 14,19]廿七-3，5，8，10，12，14，16，18，20，22，24-^烷，美國專利號 5,583,220。可螯合 到放射性同位素上的金屬螯合配體選自下組153釤、156鈥、165鏑、203鉛、186錸、188錸、 88釔、90釔、211鉍、212鉍、213鉍和214鉍。儘管利用RFA、PDT和VTA誘導治療性腫瘤壞死取得了令人鼓舞的臨床前和臨床 結果，但是活的腫瘤殘留物最終常常會導致治療不完全和腫瘤復發[Pass H, JNatl Cancer Inst 1993 ；85 443-56 ；Thorpe ΡΕ. Clin Cancer Res. 2004 ； 10 415-27 ；Skliarenko JV 等，Cancer Res. 2006 ；66 :2074_80]。
11
例如，對於VTA來說，對治療的局部不反應性主要是因為外周腫瘤組織是由周圍 正常血管來源的血液來供應養份的，這些血管不是VTA的靶位，這代表了許多製藥公司在 商品化其自身VTA產品時遇到的主要障礙。腫瘤邊緣逃脫被攻擊的典型例子在圖11中有 說明。由於放射自顯影定量檢測的結果顯示靶_非靶比高達60-80，因此治療性放射性核 素標記NACC，它是非免疫來源的，分子量小於5kDa，其中包括萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，已被製成製劑，可作為治療藥物來提高壞死誘導癌治療措 施如RFA、PDT和VTA的療效。其結果是腫瘤控制得以改善，導致腫瘤大量壞死的原始攻擊 和通過給予治療性放射性核素標記的小分子NACC以根除任何殘存的活腫瘤細胞的次級靶 向性放射性核素輻射的組合會產生更高的治癒可能性(圖12)。優選的治療方案是單劑量的VTA(例如，5-10mg/kg的CA-4P)或用RFA與單獨的 或一系列的，例如，雙和/或三劑量的單-[131I]碘金絲桃素或131I-MIH的組合進行單次治 療，間隔時間為1周，用131I-MIH標記的金絲桃素，或者其他放射性核素如釔-90、錸-186和 錸-188標記的恩波環氯胍。通過肝內植入輻射誘導的纖維肉瘤(RIF-I)模擬肝轉移開發 出了肝腫瘤的小鼠模型，可用作試驗治療的對象。該模型已被用於驗證VTA的好處，RFA對 誘導的腫瘤大量壞死的殺腫瘤活性以及用131I-MIH治療誘導的腫瘤壞死產生的成功的抗腫 瘤治療。這種組合治療方法特別適用於防止腫瘤復發和阻止作為腫瘤組織損傷或銷蝕的反 應而誘導出的殘留活腫瘤細胞的增殖。本發明的優點在於利用了治療性標記的NACC小分子對誘導出的治療性腫瘤壞死 極高的親嗜性，殘留的腫瘤組織在靠近治療性標記的NACC小分子產生的治療劑量的輻射 時可以被根除。NACC如金絲桃素是合成的，可用放射治療性核素如碘-131標記從而形成 放射治療性標記的NACC小分子，如圖IH所示的1311-單碘金絲桃素(131I-MIH)。研究證 明，腫瘤壞死是靜脈注射的碘-131標記的菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮衍生物的 靶位，例如，輻射劑量為3. 5MBq/鼠或更高的131I-MIH或90Y-恩波環氯胍。對於人類患者 來說，優選的治療方案是5 000MBq-60 OOOMBq的輻射劑量，優選5 000MBq-60 OOOMBqJU 量根據體重和治療效果而定。也可以根據以前用診斷標記的NACC小分子如123I-MIH和 99mTc-恩波環氯胍(另一種NACC)進行的診斷測量結果來估計需要的輻射劑量。優選的是， 這種診斷性NACC對壞死有同樣高的親嗜性和/或具有相似的化學結構，以便於正確計算所 需要的治療劑量。例如，首先用123I-MIH進行診斷性檢測以估計131-1單碘金絲桃素治療 所需的治療性輻射劑量，或者首先用99mTc-恩波環氯胍進行診斷性檢測以估計90Y-恩波 環氯胍治療所需的治療性輻射劑量。其他NACC分子如光卟啉II和ECIV-7以及除碘-131 和釔-90之外的放射性核素如錸-186和錸-188也可用於和殺腫瘤壞死誘導治療一起進行 組合治療，或者和治療性標記的NACC小分子進行順序治療。這種光卟啉II和ECIV-7也可 用診斷性放射性核素標記，首選用於計算所需的治療性輻射劑量，然後利用治療性標記的 光卟啉(Photophrin) II或ECIV-7與殺腫瘤化合物形成組合治療(一起或先後)以防止 腫瘤復發以及抑制作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤破壞的反應而導致的活腫瘤細胞增殖反 應。例如，可以利用Y照相機或μ-SPECT先後測量碘-123標記的NACC小分子以比較腫 瘤與正常器官和組織的輻射吸收，計為cGy，這樣就可以計算出腫瘤組織如肝腫瘤和其他正 常器官所需的輻射劑量。一種誘導腫瘤壞死的可能的治療方案是單獨給予單劑量的VTA(5-10mg/kg的CA-4P)，該治療可與單劑量的131I-MIH組合，間隔時間為24小時，以阻止腫瘤再生，或者在 隨後的一周內重複給予一次或兩次131I-MIH，然後比較每一種條件下的腫瘤生長情況、動 物存活率或潛在的腫瘤治癒率。另一種可能的治療方案是補充RFA，間隔24小時後給予單 劑量或多劑量的131I-MIH以防止腫瘤復發。131I-MIH可用其他治療性標記的NACC替代。


圖1顯示的是菲並[1，10，9，8-叩9儀]茈-7，14-二酮衍生物的結構，例如，金絲桃 素或其衍生物，萘並二蒽酮_型分子也可用作本發明的NACC小分子。尤其適用於本發明的 化合物是治療性標記的。菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物，其中包括金絲桃 素(圖1B)、偽金絲桃素(圖1C)、喇叭蟲素(圖1D)、羥蒽醌(圖1E)、裸色素(裸色素B (圖 1F)、裸色素 D (圖 1G)、異裸色素 D)和赭蟲紫(P. S. Song, 1995，J Photoscience 2，21-35)。 優選的治療性標記的菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物是具有如圖IH所示的 結構的化合物。圖2靜脈注射劑量為5mg/kg的VTA考布他汀或CA-4P治療大鼠肝橫紋肌肉瘤 (R1)。在VTA治療前，增強MRI成像顯示肝臟內血管過多和超增強的Rl腫瘤(箭頭所示) (A)。治療後數小時在增強MRI成像上顯示出的底密度和非增強團塊(箭頭所示)是指Rl腫 瘤的血管明顯關閉，這說明了 VTA的殺腫瘤效應(B)。VTA治療後兩天，被治療的Rl腫瘤依 然是低密度和非增強的，說明有大塊的中心壞死。但是在周邊還有很強的邊緣增強(C)。肉 眼觀察可以看到這種大塊壞死腫瘤(箭頭所示)，只是邊緣呈現出魚片狀活腫瘤組織(D)。 C和D內過渡帶上的矩形框顯示的是顯微鏡的焦點所在。顯微照片(E)證實了因不完全治 療而產生的中心大塊壞死(N)、周邊腫瘤再生(T)以及綠色硫酸鋇顆粒標記的正常肝臟的 新生血管(L)。因此，靠近壞死區的活腫瘤亞毫米帶為本發明通過組合使用治療性標記的 NACC小分子進行輔助抗癌治療提供了理想的條件。圖3證明了在靜脈注射NACC，5mg/kg的金絲桃素(天然螢光)，前24小時以及處 死前4天利用射頻銷蝕(RFA)治療小鼠肝輻射誘導纖維肉瘤(RIF-I)的效果。A 鎢燈肉眼 觀察顯示有包含壞死RIF-I腫瘤(NT)和壞死肝臟(NL)的蒼白色RFA損傷(箭頭所示)、 魚片樣活腫瘤(VT)是故意從RFA中留下的，並靠近未治療活肝臟(VL)。B:相應的紫外燈 螢光肉眼觀察證明，注射後3天金絲桃素幾乎完全從活肝臟(VL)和活腫瘤(VT)清除，但是 只保留在壞死腫瘤(NT)和壞死肝臟(NL)內，這說明了這種化合物的嗜壞死特性(箭頭所 示)。A和B內的矩形框顯示的是顯微照片(C和D)的近似聚焦處。C:注射後3天，螢光金 絲桃素還可在RFA誘導的壞死腫瘤區(NT)內檢測到，特別是靠近活腫瘤(VT)的區域，這可 在共局域化H&E染色的組織病理學視野中看到(D)。因此，金絲桃素在壞死區內的滯留時間 延長與碘-131 (8天)或釔-90 (64小時)的半衰期正好相匹配，這為本發明的輔助抗癌輻 射治療與治療性標記的NACC小分子的組合使用提供了理想的條件，後者具有多毫米輻射 滲透的特性(對於碘-131來說，在組織中β粒子的最大範圍為2. 4mm，對於釔-90來說，最 大範圍為12mm)。圖4證明了先給予血管靶向劑(A-C)，24小時後利用碘_131金絲桃素進行靶向性 輻射，治療小鼠H22腫瘤肩植入模型，與對照小鼠(A』 -C』 )比較的結果。治療組小鼠(靜脈注射ZD2661 50mg/kg加靜脈注射碘_131金絲桃素1. OmCi) =A 治療前，腫瘤大小為19X 11 X7mm3 ；B 組合治療後12天，腫瘤大小為17X 10X5mm3 ；C 切除 的腫瘤標本。對照組小鼠(靜脈注射生理鹽水加靜脈注射碘-131金絲桃素l.OmCi) :A，治 療前，腫瘤大小為16X9X5mm3 ；B』 用碘-131-金絲桃素單獨治療後12天，腫瘤大小為 20X 10X8mm3 ；C'切除的腫瘤標本。值得注意的是，與各自的對照小鼠相比，雙重治療組的小鼠在治療前的腫瘤更大， 但是在治療後的腫瘤更小。
權利要求
一種用於壞死靶向性治療以增強經過壞死誘導抗腫瘤治療的溫血動物治癒可能性的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9，8 opqra]苝 7，14 二酮化合物。
2.如權利要求1所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，其特徵在於，所述萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化 合物是選自下組的化合物金絲桃素、偽金絲桃素、喇叭蟲素、羥蒽醌、裸色素B、裸色素D、 異裸色素D和赭蟲紫。
3.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是選自下組的輻射發射 體153 釤、156 鈥、165 鏑、2(13 鉛、186 錸、188 錸、211 秘、212 秘、213 秘和 214 秘、153 釤、159 軋、186 錸、166 鈥、 88釔、9°釔、91釔、89釔和131碘。
4.如上述權利要求中的任一項，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲並 [1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是碘-131-金絲桃素。
5.如權利要求1所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是具有不穩定核的放射性核素，在其衰變 成穩定態期間可發射輻射，這種輻射足以局域性破壞臨近的細胞或組織。
6.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其用於預防腫瘤復發。
7.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其用於阻斷作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤損壞的反應而 產生的對壞死誘導抗腫瘤治療耐受的殘留活腫瘤細胞的增殖。
8.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物的量足以獲得25_350MBq/ kg的輻射劑量。
9.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其用於和血管靶向劑的組合(一起或先後)治療。
10.如權利要求7和8所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra] 茈-7，14-二酮化合物，其特徵在於，該化合物用於防止腫瘤復發，治療性標記物的量足以 獲得25_350MBq/kg的輻射劑量，血管靶向劑的量足以獲得5-100mg/kg的劑量。
11.如權利要求1-7中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其用於和丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑的組合(一起或先後) 治療，所述丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑為例如AZD7545、二氯乙酸鹽/酯(DCA)、二氯乙酸鈉、 滷代苯乙酮抑制劑、根赤殼菌素肟或根赤殼菌素。
12.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特徵在於，所述輻射發射體選自放射性同位素或放射性 元素，放射性同位素或放射性元素選自放射性鑭系元素。
13.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是放射性釔或放射性錸。
14.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是放射性滷素。
15.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是選自α發射體、β發射 體或Y發射體的輻射發射體。
16.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是β發射體，β發射體的 β能> 0. IMeV, β發射體的放射性核素半衰期大於1天。
17.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記物是β發射體，β發射體的 β能> 0. IMeV, β發射體的放射性核素半衰期大於1周。
18.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10， 9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物還包含輻射致敏劑。
19.如權利要求14所述的治療性標記的嗜壞死小分子化合物，其特徵在於，所述輻射 致敏劑是三碘苯部分、硼烷部分或碳硼烷部分。
20.如上述權利要求中的任一項所述的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10， 9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物包含一個或多個二氯乙酸鹽/酯部分。
21.一種包含治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9，8-叩(1儀]茈-7，14-二酮化合 物和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其用於上述權利要求中任一項所述的治療。
22.—種試劑盒，該試劑盒包含(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗腫 瘤藥物和血管靶向劑，以及(b)包含化學元素或同位素的第二治療性標記的萘並二蒽酮或 菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其中所述化學元素或同位素具有不穩定核， 可在其衰變成穩定態期間發射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其臨近的細胞或組織，所 述試劑盒用於誘導腫瘤壞死以及隨後阻斷作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤損壞的反應而產 生的對壞死誘導抗腫瘤治療耐受的殘留活腫瘤細胞增殖的治療。
23.如權利要求22所述的試劑盒，其特徵在於，所述第一藥物是血管靶向劑、考布他汀 或其類似物，或者其藥學上可接受的鹽。
24.如權利要求22所述的試劑盒，其特徵在於，所述第一藥物是ZD6126(N-乙醯秋水仙 醇)，微管蛋白結合藥物的水溶性磷酸鹽前藥。
25.如權利要求22所述的試劑盒，其特徵在於，所述第一藥物是考布他汀A-4的磷酸鹽 前藥鹽。
26.如權利要求22所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲並 [1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是選自下組的化合物金絲桃素、偽金絲桃素、喇 叭蟲素、羥蒽醌、裸色素B、裸色素D、異裸色素D和赭蟲紫。
27.如權利要求22-26所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或 菲並[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性標記物從而可在治療中提供 25-350MBq/kgo
28.如權利要求22-27所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或 菲並[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性標記物從而可在治療中提供35-250MBq/kgo
29.如權利要求22-28所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或 菲並[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性標記物從而可在治療中提供 50_200MBq/kg。
30.如權利要求22-29所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲 並[1，10,9,8-opqra]茈 _7，14- 二酮化合物具有 5000MBq-60000MBq 的輻射劑量。
31.如權利要求22-30所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲 並[1，10,9,8-opqra]茈 _7，14- 二酮化合物具有 5000MBq-20000MBq 的輻射劑量。
32.如權利要求22-31所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲 並[1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是含量足以獲得25_350MBq/kg的治療輻射劑 量的放射標記的金絲桃素，所述血管靶向劑的量足以獲得5-200mg/kg，優選5-50mg/kg的 治療劑量。
33.如權利要求22-32所述的試劑盒，其特徵在於，所述治療性標記的萘並二蒽酮或菲 並[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物和血管靶向劑用於組合治療(一起或先後)以 誘導腫瘤壞死和防止腫瘤復發。
34.一種在需要治療的患者中誘導腫瘤壞死和防止腫瘤復發的治療方法，所述方法包 括給予所述患者(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗腫瘤藥物和血管靶向 劑，以及(b)作為第二藥物的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，該化合物包含化學元素或同位素，其中所述化學元素或同位素具有不穩定 核，可在其衰變成穩定態期間發射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其臨近的細胞或組織， 第一和第二化合物同時給藥或者在給予其中之一的1到3天內給予另一藥物，其共同的給 藥量足以治療所述疾病。
35.一種在需要治療的患者中誘導腫瘤壞死和防止腫瘤局部再生或遠端轉移再生的治 療方法，所述方法包括給予所述患者(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗 腫瘤藥物和血管靶向劑，以及(b)作為第二藥物的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10， 9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，該化合物包含化學元素或同位素，其中所述化學元素或 同位素具有不穩定核，可在其衰變成穩定態期間發射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其 臨近的細胞或組織，第一和第二化合物同時給藥或者在給予其中之一的1到3天內給予另 一藥物，其共同的給藥量足以治療所述疾病。
36.一種在需要治療的患者中誘導腫瘤壞死和抑制作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤損 壞的反應而產生的對壞死誘導抗腫瘤治療耐受的活腫瘤細胞增殖反應的治療方法，所述方 法包括給予所述患者(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗腫瘤藥物和血 管靶向劑，以及(b)作為第二藥物的治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[l，10，9，8-opqra] 茈-7，14-二酮化合物，該化合物包含化學元素或同位素，其中所述化學元素或同位素具有 不穩定核，可在其衰變成穩定態期間發射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其臨近的細胞 或組織，第一和第二化合物同時給藥或者在給予其中之一的1到3天內給予另一藥物，其共 同的給藥量足以治療所述疾病。
37.如任一權利要求所述的方法，隨後用第二藥物進行至少一次的再次治療步驟。
全文摘要
本發明涉及一種治療性標記的萘並二蒽酮或菲並[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物，該化合物包含具有不穩定核的化學元素或同位素，在其衰變成穩定態期間可發射輻射，這種輻射足以破壞臨近的細胞或組織以用於靶向性放射治療，從而提高接受壞死誘導抗腫瘤治療的溫血動物的治癒可能性。本發明的一個特殊優點是對壞死誘導抗腫瘤治療如血管靶向劑(VTA)耐受的活邊緣可通過單次或多次劑量的治療性放射性標記的嗜壞死小分子的治療進行補充從而提高治癒可能性。壞死誘導治療的例子包括，例如，通過經皮乙醇或乙酸注射以化學方法或者通過冷凍療法、微波、聚焦超聲、間質雷射治療和射頻銷蝕(RFA)以物理方法進行的微創性腫瘤銷蝕；利用細胞毒藥物或血管靶向劑(VTA)的化療；以及通過外部或內部放射治療。
文檔編號A61P35/00GK101925367SQ200880125605
公開日2010年12月22日 申請日期2008年11月26日 優先權日2007年11月26日
發明者A·韋布呂根, G·馬沙爾, M·范德普特, P·德威特, 倪以成, 孫自平 申請人:魯汶天主教大學